帕瑞昔布鈉的作用機(jī)制及最新進(jìn)展

帕瑞昔布鈉的作用機(jī)制及最新進(jìn)展王波;曠昕;田紹文【摘要】Parecoxibsodium,anovelCOX-2specificinhibitor,isnowwidelyusedinclinicalpreventionandtreatmentofmoderatetoseverepain.Recentstudieshavesuggestedthatparecoxibsodiumexertsnotonlyananalge-siceffectbutalsosomenon-analgesiceffects.Parecoxibsodiumreducescerebralischemicneuronaldamage,protectsordeterioratesischemicorgans,producesanti-tumoreffects,aswellasagainstangiogenesiseffect.Thestudyonthenon-analgesiceffectsofparecoxibsodiumprovidestheoreticalbasisforexpandingitsclinicalapplications.Inthispa-per,wereviewedtheprogressinthefunctionalrolesofparecoxibsodiumanditsunderlyingmechanisms.%帕瑞昔布鈉是一種新型的COX-2特異性的抑制劑，現(xiàn)已廣泛用于臨床上預(yù)防和治療中重度疼痛。但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉除了具有鎮(zhèn)痛作用外還存在其他的一些非鎮(zhèn)痛效應(yīng)。帕瑞昔布鈉具有減少腦缺血時(shí)神經(jīng)元的損傷、保護(hù)/惡化缺血器官、抗腫瘤以及抗新生血管的形成作用等。這些非鎮(zhèn)痛效應(yīng)為臨床上擴(kuò)大帕瑞昔布鈉的應(yīng)用范圍，提供了理論依據(jù)。本文對(duì)帕瑞昔布鈉近年來(lái)的作用機(jī)制以及最新進(jìn)展進(jìn)行綜述?！酒诳Q】《海南醫(yī)學(xué)》【年(卷)，期】2014(000)023【總頁(yè)數(shù)】4頁(yè)(P3496-3499)【關(guān)鍵詞】帕瑞昔布鈉;鎮(zhèn)痛作用;神經(jīng)保護(hù);抗腫瘤作用【作者】王波曠昕;田紹文【作者單位】南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，湖南衡陽(yáng)421001;南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，湖南衡陽(yáng)421001;南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理教研室，湖南衡陽(yáng)421001【正文語(yǔ)種】中文【中圖分類】R971+.1在過(guò)去的幾十年，非甾體抗炎藥作為一種鎮(zhèn)痛藥通常被用來(lái)治療急慢性疼痛。非甾體抗炎藥能夠抑制環(huán)氧合酶，從而抑制前列腺素類的合成。已經(jīng)證實(shí)，環(huán)氧合酶有兩種亞型，即環(huán)氧合酶-1(COX-1)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)。COX-1是一種組成酶，在健康組織中表達(dá)，是維持人體生理需要的要素酶。COX-2是一種誘導(dǎo)酶，正常情況下在機(jī)體大多數(shù)組織中無(wú)表達(dá)或者表達(dá)甚微，但當(dāng)受到刺激后能迅速產(chǎn)生［1］。但是，由于非甾體類抗炎藥抑制COX-1的副作用以及它的天花板效應(yīng)限制了它的應(yīng)用［2-3］。COX-2的發(fā)現(xiàn)使得一種特異性的COX-2抑制劑出現(xiàn)在我們的研究中。由于對(duì)COX-1和COX-2抑制活性的差異性，非甾體類藥物分為三類：對(duì)環(huán)氧合酶的抑制沒(méi)有選擇性；優(yōu)先選擇抑制COX-2；特異性的抑制COX-2［4］。進(jìn)一步的研究的表明，特異性的COX-2抑制劑比非選擇性的環(huán)氧合酶抑制劑治療效果更為確切，且比其副作用更少［5-6］。帕瑞昔布鈉是一種新型的COX-2特異性的抑制劑，其對(duì)COX-2和COX-1的最小半數(shù)抑制濃度(IC50)分別為0.005pmol/L和140pmol/L,對(duì)COX-2的選擇性抑制強(qiáng)度比對(duì)COX-2的選擇性抑制作用強(qiáng)2.8萬(wàn)倍［7］。在治療濃度時(shí)，帕瑞昔布鈉能選擇性的抑制COX-2,抑制前列腺素(PG)的合成，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛和抗炎作用，而對(duì)COX-1抑制作用并不明顯現(xiàn)已廣泛用于臨床上預(yù)防和治療中重度疼痛。最近幾年的一些研究發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布鈉除了具有鎮(zhèn)痛作用外，還有一些其他的效應(yīng)，包括機(jī)體神經(jīng)保護(hù)、器官保護(hù)以及抗腫瘤作用等，這些新發(fā)現(xiàn)的效應(yīng)值得進(jìn)一步的探討。本文對(duì)帕瑞昔布鈉的作用機(jī)制和其應(yīng)用的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛作用的主要機(jī)制體現(xiàn)在它能夠抑制COX-2的活性，抑制前列腺素類合成與釋放，從而發(fā)揮抗炎與鎮(zhèn)痛作用。但是最新的研究中帕瑞昔布鈉的鎮(zhèn)痛作用具有一些新的機(jī)制。Becker等［8］在CCI模型中使用了CB-1受體敲除的小鼠和野生型小鼠，兩種小鼠的CCI組熱痛閾值沒(méi)有變化，而機(jī)械痛閾有一定的下降。在野生型的小鼠中帕瑞昔布鈉能夠使機(jī)械痛閾恢復(fù)正常，而在CB-1受體敲除的小鼠中機(jī)械痛閾幾乎沒(méi)有變化。此外，在CCI的Wistar大鼠組，帕瑞昔布鈉能夠增加CB-1受體的結(jié)合。這些表明，帕瑞昔布鈉的鎮(zhèn)痛作用可能與大麻素有關(guān)。Schroder等［9］在大鼠的腦組織和表達(dá)CB-1的HEK293細(xì)胞的放射性受體配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉對(duì)CB-1受體具有特別的親和力。使用大麻素的拮抗劑WIN55，212-2后帕瑞昔布鈉的作用效果有一定的減少，這就表明，帕瑞昔布鈉的鎮(zhèn)痛作用可能直接與CB-1受體有關(guān)。Zhou等［10］在觀察COX抑制劑對(duì)慢性坐骨神經(jīng)縮窄性損傷(CCI)神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠的鎮(zhèn)痛效果及脊髓NR2B亞基表達(dá)實(shí)驗(yàn)中使用健康SD雄性大鼠，共36只，隨機(jī)分為四組：CCI假手術(shù)組、CCI對(duì)照組、CCI吲哚美辛組、CCI帕瑞昔布組。各組大鼠于術(shù)前和用藥前、用藥后1d、3d、5d、7d測(cè)定機(jī)械性縮足反射閾。采用Westernblot方法測(cè)定脊髓NR2B亞基的蛋白表達(dá)。CCI對(duì)照組、CCI吲哚美辛組和CCI帕瑞昔布組大鼠機(jī)械性縮足反射閾術(shù)后較術(shù)前明顯降低(P<0.05),帕瑞昔布顯著減輕CCI大鼠痛敏狀態(tài)(P<0.05),大鼠脊髓NR2B的表達(dá)，CCI吲哚美辛組和CCI帕瑞昔布組與CCI對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明帕瑞昔布鈉治療能夠改善CCI模型神經(jīng)病理性疼痛大鼠的機(jī)械性縮足反射閾，起到一定的鎮(zhèn)痛效果，其機(jī)制可能與脊髓背角NR2B亞基系統(tǒng)可能無(wú)關(guān)。Guo等［11］在術(shù)后疼痛的研究中發(fā)現(xiàn)，預(yù)先給予帕瑞昔布鈉能夠減輕手術(shù)導(dǎo)致的痛覺(jué)過(guò)敏。免疫組織化學(xué)表明，與對(duì)照組比較，脊髓中p-ERK明顯減少。這表明，帕瑞昔布鈉能夠減輕手術(shù)時(shí)的切口痛，其對(duì)術(shù)后痛鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制可能是通過(guò)抑制脊髓神經(jīng)元ERK的激活有關(guān)。帕瑞昔布鈉具有器官保護(hù)作用，對(duì)心、肺等多種器官有保護(hù)作用，這可能是由于帕瑞昔布鈉具有抗炎作用有關(guān)。對(duì)于肺，當(dāng)燒傷導(dǎo)致的急性肺損傷時(shí)，產(chǎn)生大量的炎癥因子和炎癥趨化因子損傷肺組織。帕瑞昔布鈉可以通過(guò)抑制COX-2的活性以及前列腺素的代謝［12］減少炎癥因子（IL-1b、IL-6、TNF-a、MIP-2、MIP-1a）的表達(dá)。Abbate等［13］認(rèn)為，對(duì)于缺血性心力衰竭的大鼠，帕瑞昔布鈉能夠改善心臟的功能。在一項(xiàng)急性心肌梗死的實(shí)驗(yàn)研究中［14］，帕瑞昔布鈉組能夠改善心肌梗死后的重塑，這可能與其能夠抑制心肌細(xì)胞的凋亡和改善心肌的血供有關(guān)。對(duì)于心臟,在永久性的冠脈結(jié)扎和缺血再灌注這兩種模型中，帕瑞昔布鈉可以減少永久性的冠脈結(jié)扎導(dǎo)致的心肌梗死面積，但不能減少缺血再灌注所導(dǎo)致的心肌梗死面積，這可能與其抑制凋亡有關(guān)［15］。但是有研究發(fā)現(xiàn)，在腎的缺血性再灌注中，帕瑞昔布鈉能夠加速腎功能的惡化［16］。雙腎缺血30min，再灌注3h，與缺血再灌注組比，帕瑞昔布鈉組的血尿素和血肌酐明顯上升，內(nèi)生肌酐清除率明顯下降，使腎功能惡化。次此外，枝cherl等［17］發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)毒素導(dǎo)致大鼠的急性腎損傷實(shí)驗(yàn)中，帕瑞昔布鈉能夠提高內(nèi)生肌酐清除率，改善腎功能，但是在缺血再灌注導(dǎo)致的腎損傷時(shí)，并不能改善。這也說(shuō)明了帕瑞昔布鈉對(duì)腎臟功能具有雙重作用。帕瑞昔布鈉能夠明顯提高用免疫療法治療的患腫瘤動(dòng)物的生存率，Eberstal等［18］在研究帕瑞昔布鈉對(duì)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉和免疫治療一起運(yùn)用能夠引起全身性的Th1輔助細(xì)胞的免疫反應(yīng)，并使血漿中的IFN-y水平明顯上升，而單獨(dú)使用帕瑞昔布鈉沒(méi)有這種效果。這就表明，帕瑞昔布鈉和免疫治療—起運(yùn)用能夠提高免疫能力，發(fā)揮抗腫瘤的作用。Zagani等［19］認(rèn)為，在結(jié)直腸腫瘤的實(shí)驗(yàn)中帕瑞昔布鈉能夠下調(diào)骨橋蛋白的表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤的作用，這可能與其能夠阻止NR4A2和Wnt信號(hào)的傳遞有關(guān)。帕瑞昔布鈉能夠減少腦缺血再灌注時(shí)的神經(jīng)損傷，其神經(jīng)保護(hù)機(jī)制可能與其抑制細(xì)胞凋亡以及與它抗炎作用有關(guān)。短暫性大腦中動(dòng)脈缺血后，Kelsen等［20］發(fā)現(xiàn)，在自發(fā)性高血壓的大鼠中具有神經(jīng)保護(hù)作用。丫。等［21］認(rèn)為，SD大鼠腦缺血再灌注后帕瑞昔布鈉能夠明顯減少腦梗死的面積，并且發(fā)現(xiàn)能夠改善線粒體介導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡，這種潛在的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制可能與磷酸化的Akt和GSK-3P有關(guān)。在另一項(xiàng)腦神經(jīng)的保護(hù)研究中發(fā)現(xiàn)［22］，帕瑞昔布鈉能夠復(fù)蘇由缺血再灌注所引起的凋亡的神經(jīng)細(xì)胞，其保護(hù)機(jī)制可能與GRP78和ORP150蛋白的升高以及抑制CHOP和Foxol的核轉(zhuǎn)移有關(guān)。Polascheck等［23］認(rèn)為帕瑞昔布鈉有神經(jīng)保護(hù)作用，而沒(méi)有抗癲癇的作用，這與帕瑞昔布鈉抑制環(huán)氧合酶的作用有關(guān)。Wang等［24］認(rèn)為預(yù)先給予帕瑞昔布鈉能夠減輕缺血再灌注所導(dǎo)致的腦損傷，帕瑞昔布鈉能夠明顯改善神經(jīng)功能的系統(tǒng)評(píng)分，減少梗死面積以及減少HMGB1的TNF-a的表達(dá)。帕瑞昔布鈉的神經(jīng)保護(hù)作用還體現(xiàn)在對(duì)記憶的改善作用。Reksidler等［25］在大鼠的黑質(zhì)內(nèi)注射MPTP建立帕金森病模型，手術(shù)前1d給予帕瑞昔布鈉(10mg/kg)以及術(shù)后連續(xù)給予帕瑞昔布鈉(2mg/kg)21d，帕瑞昔布鈉能夠避免由MPTP處理的大鼠所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)和探索行為的減少，以及不動(dòng)時(shí)間的增加。Westernblotting檢測(cè)也發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布鈉能夠避免由MPTP處理的大鼠所導(dǎo)致的黑質(zhì)和紋狀體中絡(luò)氨酸羥化酶蛋白的減少。這表明帕瑞昔布鈉能改善MPTP建立的帕金森病大鼠所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)能力的下降、絡(luò)氨酸羥化酶的表達(dá)下降以及認(rèn)知功能的障礙。Gong等［26］在七氟烷麻醉的老年大鼠中與七氟烷組比較，帕瑞昔布鈉組能夠明顯縮短水迷宮的潛伏期和增加其通過(guò)平臺(tái)的次數(shù)，而且能夠避免由七氟烷所引起的突觸結(jié)構(gòu)的改變。這表明帕瑞昔布鈉能夠明顯減輕由七氟烷麻醉的老年大鼠所導(dǎo)致的空間記憶障礙。此外，Peng等［27］的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉能夠減輕手術(shù)誘導(dǎo)的老年大鼠海馬區(qū)的炎癥反應(yīng)，使海馬的IL-邛和TNF-a明顯下降，發(fā)揮了神經(jīng)保護(hù)作用。Kim等［28］認(rèn)為，硬膜外注射帕瑞昔布鈉，不引起脊髓的損傷及功能障礙，為臨床上硬膜外卜應(yīng)用提供了一定的理論依據(jù)?！盗械膶?shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉具有抗新生血管的形成作用。Machad。等［29］把大鼠的子宮內(nèi)膜移植入腹腔來(lái)分析帕瑞昔布鈉的抗血管作用。20只SD雌性大鼠被誘導(dǎo)成子宮內(nèi)膜異位癥，并隨機(jī)分為對(duì)照組和帕瑞昔布鈉組，帕瑞昔布鈉肌肉注射持續(xù)30d。實(shí)驗(yàn)表明帕瑞昔布鈉能夠減少移植子宮內(nèi)膜的大小，并使VEGF和VEGF的受體Flk-1明顯下降以及微血管的密度明顯減少，發(fā)揮抗新生血管的作用。Celik等［30］在蛛網(wǎng)膜下腔出血的實(shí)驗(yàn)中20只新西蘭白兔被隨機(jī)分為四組：對(duì)照組、蛛網(wǎng)膜下腔出血組、蛛網(wǎng)膜下腔出血+生理鹽水組（蛛網(wǎng)膜下腔出血后6h和24h給予）、蛛網(wǎng)膜下腔出血+帕瑞昔布鈉組（蛛網(wǎng)膜下腔出血后6h和24h給予）。48h后測(cè)量基底動(dòng)脈橫截面積和壁的厚度。與蛛網(wǎng)膜下腔出血組或蛛網(wǎng)膜下腔出血+生理鹽水組比較，帕瑞昔布鈉組的基底動(dòng)脈橫截面積明顯增大，而且基底動(dòng)脈壁的厚度明顯減少。這表明在蛛網(wǎng)膜下腔出血后，帕瑞昔布鈉能夠明顯減弱腦血管的痙攣。綜上所述，除了鎮(zhèn)痛作用外，帕瑞昔布鈉在很多領(lǐng)域也得到了應(yīng)用，但是其目前的研究還不夠透切，仍有很多的疑點(diǎn)和爭(zhēng)論有待解決，有待于進(jìn)一步研究帕瑞昔布鈉的非鎮(zhèn)痛作用，為進(jìn)一步應(yīng)用于臨床的非鎮(zhèn)痛作用提供理論依據(jù)?！鞠嚓P(guān)文獻(xiàn)】GaravitoRM,DeWittDL.Thecyclooxygenaseisoforms:structuralinsightsintotheconversionofarachidonicacidtoprostaglandins[J].BiochimBiophysActa,1999,1441(2-3):278-287.AllisonMC,HowatsonAG,TorranceCJ,etal.Gastrointestinaldamageassociatedwiththeuseofnonsteroidalantiinflammatorydrugs[J].NEnglJMed,1992,327(11):749-754.MurrayMD,BraterDC.Renaltoxicityofthenonsteroidalanti-inflammatorydrugs[J].AnnuRevPharmacolToxicol,1993,33:435-465.KulkarniSK,JainNK,SinghA,CyclooxygenaseisoenzymesandnewertherapeuticpotentialforselectiveCOX-2inhibitors[J].MethodsFindExpClinPharmacol,2000,22(5):291-298.ChanCC,BoyceS,BrideauC,etal.Pharmacologyofaselectivecyclooxygenase-2inhibitor,L-745,337:anovelnonsteroidalanti-inflammatoryagentwithanulcerogenicsparingeffectinratandnonhumanprimatestomach[J].JPharmacolExpTher,1995,274(3):1531-1537.RiendeauD,PercivalMD,BrideauC,etal.Etoricoxib(MK-0663):preclinicalprofileandcomparisonwithotheragentsthatselectivelyinhibitcyclooxygenase-2[J].JPharmacolExpTher,2001,296(2):558-566.TalleyJJ,BertenshawSR,BrownDL,etal.N-[(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)-phenyl]sulfonyl]propanamide,sodiumsalt,parecoxibsodium:ApotentandselectiveinhibitorofCOX-2forparenteraladministration[J].JMedChem,2000,43(9):1661-1663.BeckerA,GeisslingerG,MurinR,etal.Cannabinoid-mediateddiversityofantinociceptiveefficacyofparecoxibinWistarandSpragueDawleyratsinthechronicconstrictioninjurymodelofneuropathicpain[J].NaunynSchmiedebergsArchPharmacol,2013,386(5):369-382.SchroderH,HolltV,BeckerA.ParecoxibanditsmetabolitevaldecoxibdirectlyinteractwithcannabinoidbindingsitesinCB1-expressingHEK293cellsandratbraintissue[J].NeurochemInt,2011,58(1):9-13.ZhouGB,LiHY,JiJQ,etal.AnalgesiceffectofCOXinhibitorsanditsmechanisminaratmodelofneuropathicpain[J].NanFangYiKeDaXueXueBao,2011,31(10):1764-1766.GuoYJ,ShiXD,FuD,etal.AnalgesiceffectsoftheCOX-2inhibitorparecoxibonsurgicalpainthroughsuppressionofspinalERKsignaling[J].ExpTherMed,2013,6(1):275-279.SioSW,AngSF,LuJ,etal.SubstancePupregulatescyclooxygenase-2andprostaglandinEmetabolitebyactivatingERK1/2andNF-kappaBinamousemodelofburn-inducedremoteacutelunginjury.JImmunol[J],2010,185(10):6265-6276.AbbateA,SalloumFN,OckailiRA,etal.Improvementofcardiacfunctionwithparecoxib,acyclo-oxygenase-2inhibitor,inaratmodelofischemicheartfailure[J].JCardiovascPharmacol,2007,49(6):416-418.StrainoS,SalloumFN,BaldiA,etal.Protectiveeffectsofparecoxib,acyclo-oxygenase-2inhibitor,inpostinfarctionremodelingintherat[J].JCardiovascPharmacol,2007,50(5):571-577.SalloumFN,HokeNN,SeropianIM,etal.Parecoxibinhibitsapoptosisinacutemyocardialinfarctionduetopermanentcoronaryligationbutnotduetoischemia-reperfusion[J].JCardiovascPharmacol,2009,53(6):495-498.PatelNS,CuzzocreaS,CollinoM,etal.Theroleofcycloxygenase-2intherodentkidneyfollowingischaemia/reperfusioninjuryinvivo[J].EurJPharmacol,2007,562(1-2):148-154.HocherlK,SchmidtC,BucherM.COX-2inhibitionattenuatesendotoxin-induceddownregulationoforganicaniontransportersintheratrenalcortex[J].KidneyInt,2009,75(4):373-380.EberstalS,BadnW,FritzellS,etal.Inhibitionofcyclooxygenase-2enhancesimmunotherapyagainstexperimentalbraintumors[J].CancerImmunolImmunother,2012,61(8):1191-1199.ZaganiR,HamzaouiN,CacheuxW,etal.Cyclooxygenas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