第7章-藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性課件

第七章藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性第一節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的形態(tài)學(xué)與生理學(xué)基礎(chǔ)第七章藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性第一節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的形態(tài)學(xué)與生神經(jīng)系統(tǒng)的組成中樞神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)腦脊髓腦神經(jīng)脊髓神經(jīng)傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)（支配骨骼?。┲参锷窠?jīng)系統(tǒng)（支配平滑肌、心臟、腺體）神經(jīng)系統(tǒng)的組成中樞神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)腦脊髓腦神經(jīng)脊髓神經(jīng)傳神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞組成神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)元）?神經(jīng)細(xì)胞體?神經(jīng)突起神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞?星型膠質(zhì)細(xì)胞?少突膠質(zhì)細(xì)胞?小膠質(zhì)細(xì)胞?施萬細(xì)胞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞組成神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)元）神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元星型膠質(zhì)細(xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元星型膠質(zhì)細(xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞·突觸·神經(jīng)遞質(zhì)·受體·細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳導(dǎo)機(jī)制·突觸神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳導(dǎo)機(jī)制1.血-腦屏障血液-腦屏障、腦脊液-腦屏障和血液-腦脊液屏障2.能量需求腦是體內(nèi)代謝最活躍的器官，血液循環(huán)快速。3.軸索運(yùn)輸（軸索?。?.髓鞘形成與維護(hù)（髓鞘病）5.神經(jīng)傳導(dǎo)6.神經(jīng)元損傷與修復(fù)與神經(jīng)系統(tǒng)藥物毒性相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)功能特點(diǎn)1.血-腦屏障與神經(jīng)系統(tǒng)藥物毒性相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)功能特點(diǎn)神經(jīng)毒性：外源化合物引起神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)損傷的能力。第二節(jié)藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的類型及機(jī)制神經(jīng)毒理學(xué)：神經(jīng)科學(xué)和毒理學(xué)的交叉學(xué)科，主要研究外源化合物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)作用引起的功能性或器質(zhì)性損害、損害類型和特點(diǎn)、損害作用機(jī)制神經(jīng)毒性：外源化合物引起神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)損傷的能力。第二節(jié)一、神經(jīng)損害的特點(diǎn)1.受損表現(xiàn)出現(xiàn)早臨床表現(xiàn)有：·綜合功能紊亂：精神活動(dòng)和行為異常；·傳導(dǎo)功能紊亂：感覺過敏或遲鈍、麻痹、運(yùn)動(dòng)失調(diào)等；一、神經(jīng)損害的特點(diǎn)1.受損表現(xiàn)出現(xiàn)早臨床表現(xiàn)有：2.發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)某些類型的損傷非常敏感；·神經(jīng)毒性可發(fā)生在生命周期中的任何階段?！?duì)發(fā)育中神經(jīng)系統(tǒng)的損害，后果可能在發(fā)育成熟以后才表現(xiàn)出來。2.發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)某些類型的損傷非常敏感；·神經(jīng)毒性可3.直接和間接損害·神經(jīng)系統(tǒng)新陳代謝快

重量占體重的2.5%耗氧量占20%供血量占15%·神經(jīng)系統(tǒng)不僅受外源化合物的直接作用，

也因缺氧、缺血和低血糖而間接受損。3.直接和間接損害·神經(jīng)系統(tǒng)新陳代謝快4.基本的生命活性物質(zhì)常是神經(jīng)毒作用的靶部位·遞質(zhì)的前體·合成酶·儲(chǔ)存囊泡·攝取及釋放遞

質(zhì)的相關(guān)因子·受體·遞質(zhì)的滅活和

降解酶·遞質(zhì)分解產(chǎn)物4.基本的生命活性物質(zhì)常是神經(jīng)毒作用的靶部位·遞質(zhì)的前體5.神經(jīng)元再生能力差6.軸突的再生能力弱7.長神經(jīng)干的再生需要較長時(shí)間5.神經(jīng)元再生能力差6.軸突的再生能力弱7.長神經(jīng)干的神經(jīng)元凋亡

1.鈣超載：線粒體膜通透性增加、跨膜電位降低等2.線粒體損傷：氧化應(yīng)激過度、能量耗竭等3.氧自由基和興奮性氨基酸：脂質(zhì)過氧化軸索損害髓鞘損害影響神經(jīng)遞質(zhì)功能二、藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)靶器官損害的類型神經(jīng)元凋亡二、藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)靶器官損害的類型（一）腦損害直接作用和變態(tài)反應(yīng)炎性反應(yīng)彌散性出血脫髓鞘性病變腦炎癲癇腦血管損害三、藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)功能損害的類型（一）腦損害直接作用和變態(tài)反應(yīng)炎性反應(yīng)彌散性出血脫髓鞘性病變疫苗和抗毒血清

腦炎頭痛、意識(shí)障礙、失明死亡率高狂犬疫苗牛痘疫苗百日咳菌苗破傷風(fēng)抗毒素白喉抗毒素蛇毒血清疫苗和抗毒血清腦炎頭痛、意識(shí)障礙、失明死亡率高狂犬疫苗苯妥英鈉、三甲雙酮、吩噻嗪類、丙米嗪、利多卡因

癲癇發(fā)作興奮遞質(zhì)增多/抑制遞質(zhì)減少興奮與抑制失衡苯妥英鈉、三甲雙酮、吩噻嗪類、丙米嗪、利多卡因癲癇發(fā)作興奮腦血管損傷良性顱內(nèi)壓增高四環(huán)素類，喹諾酮類、磺胺類、維生素A、D、腎上腺皮質(zhì)激素顱內(nèi)出血肝素、雙香豆素、6-氨基己酸、鏈激酶硝酸甘油腦梗塞雌激素顱內(nèi)動(dòng)脈、靜脈、靜脈竇血栓腦血管損傷良性顱內(nèi)壓增高四環(huán)素類，喹諾酮類、磺胺類、維生素A（二）小腦綜合征藥物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英鈉、

呋喃坦丁、安眠酮。臨床表現(xiàn)：肌張力增強(qiáng)或降低，姿態(tài)異常，供濟(jì)失調(diào)，步態(tài)蹣跚。（二）小腦綜合征藥物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英鈉、鏈霉素慶大霉素卡那霉素阿米卡星依替米星萘替米星利尿酸、呋噻咪、水楊酸鹽、奎寧、奎尼丁耳毒性：前庭毒性和耳蝸毒性（三）顱神經(jīng)損害神經(jīng)損害耳毒性錐體外系綜合征鏈霉素利尿酸、呋噻咪、水楊酸鹽、奎寧、奎尼丁耳毒性：（三）顱錐體外系綜合征三氟拉嗪、三氟丙嗪、奮乃靜氯丙嗪、乙酰奮乃靜硫利達(dá)嗪丁酰苯類、三環(huán)類強(qiáng)中弱弱文狀體功能障礙肌張力增高表情少步態(tài)異常靜止性震顫語言障礙錐體外系綜合征錐體外系綜合征三氟拉嗪、三氟丙嗪、奮乃靜氯丙嗪、乙酰奮乃靜硫橫貫性脊髓炎大劑量造影劑急性上行性麻痹狂犬疫苗破傷風(fēng)疫苗胸腰段脊髓炎鞘內(nèi)注射青霉素永久性脊髓損傷鞘內(nèi)注射皮質(zhì)激素蛛網(wǎng)膜炎（四）脊髓損害橫貫性脊髓炎大劑量造影劑急性上行性麻痹狂犬疫苗破傷風(fēng)疫苗胸腰（五）神經(jīng)肌肉損害神經(jīng)肌肉綜合征氨基苷類、新霉素、多粘菌素B和E、肌肉神經(jīng)退行性變突觸前膜鈣通道阻斷氯喹肌肉生化功能變化神經(jīng)肌肉損害（六）周圍神經(jīng)損傷藥物：異煙肼、長春新堿、秋水仙堿臨床表現(xiàn)：感覺過敏或感覺遲鈍（五）神經(jīng)肌肉損害神經(jīng)肌肉綜合征氨基苷類、肌肉神經(jīng)退行性變（七）精神癥狀異煙肼與維生素B6結(jié)構(gòu)相似，維生素B6是氨基酸代謝的輔酶氨基酸代謝障礙中樞抑制性遞質(zhì)，g-氨基丁酸減少興奮、失眠、驚厥、健忘癥（七）精神癥狀異煙肼與維生素B6結(jié)構(gòu)相似，維生素B6是氨基酸利血平消耗中樞神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺抑郁糖皮質(zhì)激素提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性欣快、失眠、激動(dòng)、精神錯(cuò)亂利血平消耗中樞神經(jīng)遞質(zhì)抑郁糖皮質(zhì)激素提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性（一）神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)毒性腦內(nèi)的主要神經(jīng)遞質(zhì)四、藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用機(jī)制（一）神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)毒性腦內(nèi)的主要神經(jīng)遞質(zhì)四、藥物對(duì)神經(jīng)系可卡因：抑制突觸前膜攝取單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的酶，增加突觸間隙多巴胺/去甲腎上腺素的濃度引起中毒?？煽ㄒ蚧虬卜撬鞫喟桶啡ゼ啄I上腺素1.神經(jīng)遞質(zhì)代謝的改變可卡因：抑制突觸前膜攝取單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的酶，增加突觸間隙多巴2.干擾神經(jīng)遞質(zhì)的儲(chǔ)存和/或釋放利血平：干擾儲(chǔ)存→遞質(zhì)耗竭麻黃堿：促進(jìn)釋放肉毒桿菌毒素：抑制神經(jīng)肌肉接頭處突觸

前膜釋放乙酰膽堿。破傷風(fēng)毒素：阻斷抑制性神經(jīng)元釋放氨基

酸遞質(zhì)。2.干擾神經(jīng)遞質(zhì)的儲(chǔ)存和/或釋放（二）受體與神經(jīng)毒性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的受體有四種：G蛋白介導(dǎo)的受體離子通道偶連的門控受體別構(gòu)位點(diǎn)電壓門控受體

細(xì)胞內(nèi)甾體受體（二）受體與神經(jīng)毒性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的受體有四種：直捷通路：受體→G蛋白→離子通道直捷通路：受體→G蛋白→離子通道受體→G蛋白→磷脂酶C→DAG/IP3→蛋白激酶C/鈣離子G蛋白活化酶第二信使通路受體→G蛋白→磷脂酶C→DAG/IP3→蛋白激酶C/鈣離中樞神經(jīng)的受體和離子通道及相應(yīng)的傳導(dǎo)機(jī)制煙堿性乙酰膽堿受體谷氨酸受體GABAA受體甘氨酸受體G蛋白介導(dǎo)的受體離子通道偶連的門控受體別構(gòu)位點(diǎn)電壓門控受體細(xì)胞內(nèi)甾體受體G蛋白活化酶第二信使通路直捷通路：受體→G蛋白→離子通道受體中樞神經(jīng)的受體和離子通道及相應(yīng)的傳導(dǎo)機(jī)制煙堿性乙酰膽堿受體G與受體間的作用類型1.直接作用：毒性作用的機(jī)制（1）模擬內(nèi)源性配基，起激動(dòng)劑樣作用；（2）結(jié)合但不激活，起阻斷作用；（3）別構(gòu)效應(yīng)：結(jié)合與受體大分子的相鄰部位，

引起構(gòu)象變化而影響復(fù)合體與神經(jīng)的結(jié)合。2.間接作用：代償作用（1）上調(diào)作用：阻斷或受損，受體數(shù)目增加；

（2）下調(diào)作用：長期受刺激，受體數(shù)目減少；與受體間的作用類型（三）細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)與神經(jīng)毒性1.鈣與神經(jīng)毒性：

Ca2+維持鈣穩(wěn)態(tài)，也作為第二信使，參與信號(hào)傳導(dǎo)；細(xì)胞內(nèi)鈣濃度：靜息狀態(tài)：10-7mol/L（0.1mM）

興奮狀態(tài)：10-3mol/L（1mM）

（三）細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)與神經(jīng)毒性1.鈣與神經(jīng)毒性：2.cAMP和cGMP與神經(jīng)毒性：受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶（AC）/鳥苷酸環(huán)化酶（GC）cAMP/cGMP生物效應(yīng)磷酸二酯酶甲基黃嘌呤、咖啡因、茶堿降解PKA/PKG2.cAMP和cGMP與神經(jīng)毒性：受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶（（四）神經(jīng)交質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)毒性發(fā)生的作用1.保護(hù)作用：?

星狀膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸攝取系統(tǒng)調(diào)節(jié)谷氨酸水平。?星狀膠質(zhì)細(xì)胞樹突對(duì)谷氨酸NMDA受體的物理遮蓋

作用。2.損傷促進(jìn)作用星狀膠質(zhì)細(xì)胞腫脹腦創(chuàng)傷缺氧高碳酸血癥肝性腦病細(xì)胞外液谷氨酸增高（四）神經(jīng)交質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)毒性發(fā)生的作用1.保護(hù)作用：2.一、產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物種類影響神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，主要的有：（1）麻醉藥：

乙醚、氟烷、氯胺酮、硫噴妥納、

普魯卡因；（2）中樞神經(jīng)興奮藥：苯丙胺、戊四氮、士的寧；（3）中樞神經(jīng)抑制藥：巴比妥類、水合氯醛、安

眠酮、利眠寧、安定；第三節(jié)藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)毒性評(píng)價(jià)一、產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物種類影響神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，主要的有：（4）抗癲癇藥：苯妥英鈉、撲癇酮；（5）抗精神病藥：氯丙嗪、奮乃靜、丙咪嗪、

三氟拉嗪、異唑肼、碳酸鋰；（6）鎮(zhèn)痛藥：?jiǎn)岱取⑦咛驵?；?）自主神經(jīng)系統(tǒng)藥：乙酰膽堿、毒扁豆堿、

煙堿、阿托品、琥珀膽堿、筒劍毒；（8）其他：長春堿、異煙肼、利血平、奎尼

丁、地高辛、水楊酸等（4）抗癲癇藥：苯妥英鈉、撲癇酮；現(xiàn)代研究方法：神經(jīng)學(xué)檢查、形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、電生理學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、腦成像及行為學(xué)研究等。二、藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)毒性的檢測(cè)和研究方法現(xiàn)代研究方法：神經(jīng)學(xué)檢查、形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、電生（二）腦組織培養(yǎng)離體腦片培養(yǎng)基中保溫培育代謝方面實(shí)驗(yàn)（藥物的攝取和代謝）生物電方面實(shí)驗(yàn)（膜電位，動(dòng)作電位）一、研究對(duì)象（一）全腦研究整體實(shí)驗(yàn)：體內(nèi)試驗(yàn)離體實(shí)驗(yàn)：體外試驗(yàn)（二）腦組織培養(yǎng)離體腦片培養(yǎng)基中保溫培育代謝方面實(shí)驗(yàn)生物電方（三）細(xì)胞和亞細(xì)胞組織的分離神經(jīng)元神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分離獲得細(xì)胞水平的研究，毒物是否干擾代謝細(xì)胞脂質(zhì)和蛋白成分的分離（三）細(xì)胞和亞細(xì)胞組織的分離神經(jīng)元神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分離獲得細(xì)胞水（四）生物大分子的分離分離獲得DNA研究上述分子的含量、結(jié)構(gòu)、功能的變化脂質(zhì)糖脂糖蛋白酶探討外源化合物神經(jīng)毒性作用的機(jī)制（四）生物大分子的分離分離獲得DNA研究上述分子的含量、結(jié)構(gòu)（一）神經(jīng)學(xué)檢查1.人的觀察（1）腦神經(jīng)功能肩擦：了解藥物對(duì)十二對(duì)腦神

經(jīng)所支配頭面部功能的影響（2）運(yùn)動(dòng)功能檢查：隨意運(yùn)動(dòng)、肌力、肌張力

和不隨意運(yùn)動(dòng)等（3）反射功能檢查（4）步態(tài)檢查二、研究方法（一）神經(jīng)學(xué)檢查二、研究方法2.建立模擬人體神經(jīng)系統(tǒng)病變的動(dòng)物模型驚厥模型電刺激/士的寧制造MPTP一甲基四苯基四氫吡啶制造震顫麻痹（破壞多巴胺能神經(jīng)元）毒扁豆堿制造震顫麻痹（增加腦內(nèi)的Ach）2.建立模擬人體神經(jīng)系統(tǒng)病變的動(dòng)物模型驚厥模型電刺激/制造（二）形態(tài)學(xué)方法觀察病理形態(tài)和組織化學(xué)改變?nèi)庋酃忡R電鏡組織化學(xué)明確神經(jīng)毒性作用的部位和機(jī)制（二）形態(tài)學(xué)方法觀察病理形態(tài)和組織化學(xué)改變?nèi)庋酃忡R電（三）電生理學(xué)方法腦電圖誘發(fā)電位肌電圖電生理明確神經(jīng)毒性作用的病理生理變化膜片鉗明確作用機(jī)制（三）電生理學(xué)方法腦電圖誘發(fā)電位肌電圖電生理明確神經(jīng)毒性作用膜片鉗膜片鉗（四）生化方法神經(jīng)病理變化神經(jīng)生化變化神經(jīng)組織中能量代謝、糖、蛋白質(zhì)、脂肪、DNA、RNA、腦磷脂的含量變化密切相關(guān)病變有無及程度酸性磷酸酶（四）生化方法神經(jīng)病理變化神經(jīng)生化變化神經(jīng)組織中密切相關(guān)病變（五）神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)的方法腦脊髓后根神經(jīng)節(jié)感覺傳導(dǎo)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞培養(yǎng)離體實(shí)驗(yàn)機(jī)制探討（五）神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)的方法腦脊髓后根感覺傳導(dǎo)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞培養(yǎng)離體神經(jīng)性毒物作用示意圖接觸神經(jīng)性毒物結(jié)構(gòu)改變分子水平膜水平細(xì)胞器水平細(xì)胞水平多細(xì)胞水平肉眼觀功能缺失功能精神行為功能神經(jīng)藥理功能電生理排泄、貯存、失活吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化原型或活性代謝物進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性毒物與生物化學(xué)靶相互作用靶相互可逆性靶相互不可逆性修復(fù)：修復(fù)分子水平修復(fù)細(xì)胞水平神經(jīng)性毒物作用示意圖接觸神經(jīng)性毒物結(jié)構(gòu)改變分子水平膜水平第七章藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性第一節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的形態(tài)學(xué)與生理學(xué)基礎(chǔ)第七章藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性第一節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的形態(tài)學(xué)與生神經(jīng)系統(tǒng)的組成中樞神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)腦脊髓腦神經(jīng)脊髓神經(jīng)傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)（支配骨骼肌）植物神經(jīng)系統(tǒng)（支配平滑肌、心臟、腺體）神經(jīng)系統(tǒng)的組成中樞神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)腦脊髓腦神經(jīng)脊髓神經(jīng)傳神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞組成神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)元）?神經(jīng)細(xì)胞體?神經(jīng)突起神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞?星型膠質(zhì)細(xì)胞?少突膠質(zhì)細(xì)胞?小膠質(zhì)細(xì)胞?施萬細(xì)胞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞組成神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)元）神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元星型膠質(zhì)細(xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元星型膠質(zhì)細(xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞·突觸·神經(jīng)遞質(zhì)·受體·細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳導(dǎo)機(jī)制·突觸神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳導(dǎo)機(jī)制1.血-腦屏障血液-腦屏障、腦脊液-腦屏障和血液-腦脊液屏障2.能量需求腦是體內(nèi)代謝最活躍的器官，血液循環(huán)快速。3.軸索運(yùn)輸（軸索?。?.髓鞘形成與維護(hù)（髓鞘?。?.神經(jīng)傳導(dǎo)6.神經(jīng)元損傷與修復(fù)與神經(jīng)系統(tǒng)藥物毒性相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)功能特點(diǎn)1.血-腦屏障與神經(jīng)系統(tǒng)藥物毒性相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)功能特點(diǎn)神經(jīng)毒性：外源化合物引起神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)損傷的能力。第二節(jié)藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的類型及機(jī)制神經(jīng)毒理學(xué)：神經(jīng)科學(xué)和毒理學(xué)的交叉學(xué)科，主要研究外源化合物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)作用引起的功能性或器質(zhì)性損害、損害類型和特點(diǎn)、損害作用機(jī)制神經(jīng)毒性：外源化合物引起神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)損傷的能力。第二節(jié)一、神經(jīng)損害的特點(diǎn)1.受損表現(xiàn)出現(xiàn)早臨床表現(xiàn)有：·綜合功能紊亂：精神活動(dòng)和行為異常；·傳導(dǎo)功能紊亂：感覺過敏或遲鈍、麻痹、運(yùn)動(dòng)失調(diào)等；一、神經(jīng)損害的特點(diǎn)1.受損表現(xiàn)出現(xiàn)早臨床表現(xiàn)有：2.發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)某些類型的損傷非常敏感；·神經(jīng)毒性可發(fā)生在生命周期中的任何階段?！?duì)發(fā)育中神經(jīng)系統(tǒng)的損害，后果可能在發(fā)育成熟以后才表現(xiàn)出來。2.發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)某些類型的損傷非常敏感；·神經(jīng)毒性可3.直接和間接損害·神經(jīng)系統(tǒng)新陳代謝快

重量占體重的2.5%耗氧量占20%供血量占15%·神經(jīng)系統(tǒng)不僅受外源化合物的直接作用，

也因缺氧、缺血和低血糖而間接受損。3.直接和間接損害·神經(jīng)系統(tǒng)新陳代謝快4.基本的生命活性物質(zhì)常是神經(jīng)毒作用的靶部位·遞質(zhì)的前體·合成酶·儲(chǔ)存囊泡·攝取及釋放遞

質(zhì)的相關(guān)因子·受體·遞質(zhì)的滅活和

降解酶·遞質(zhì)分解產(chǎn)物4.基本的生命活性物質(zhì)常是神經(jīng)毒作用的靶部位·遞質(zhì)的前體5.神經(jīng)元再生能力差6.軸突的再生能力弱7.長神經(jīng)干的再生需要較長時(shí)間5.神經(jīng)元再生能力差6.軸突的再生能力弱7.長神經(jīng)干的神經(jīng)元凋亡

1.鈣超載：線粒體膜通透性增加、跨膜電位降低等2.線粒體損傷：氧化應(yīng)激過度、能量耗竭等3.氧自由基和興奮性氨基酸：脂質(zhì)過氧化軸索損害髓鞘損害影響神經(jīng)遞質(zhì)功能二、藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)靶器官損害的類型神經(jīng)元凋亡二、藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)靶器官損害的類型（一）腦損害直接作用和變態(tài)反應(yīng)炎性反應(yīng)彌散性出血脫髓鞘性病變腦炎癲癇腦血管損害三、藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)功能損害的類型（一）腦損害直接作用和變態(tài)反應(yīng)炎性反應(yīng)彌散性出血脫髓鞘性病變疫苗和抗毒血清

腦炎頭痛、意識(shí)障礙、失明死亡率高狂犬疫苗牛痘疫苗百日咳菌苗破傷風(fēng)抗毒素白喉抗毒素蛇毒血清疫苗和抗毒血清腦炎頭痛、意識(shí)障礙、失明死亡率高狂犬疫苗苯妥英鈉、三甲雙酮、吩噻嗪類、丙米嗪、利多卡因

癲癇發(fā)作興奮遞質(zhì)增多/抑制遞質(zhì)減少興奮與抑制失衡苯妥英鈉、三甲雙酮、吩噻嗪類、丙米嗪、利多卡因癲癇發(fā)作興奮腦血管損傷良性顱內(nèi)壓增高四環(huán)素類，喹諾酮類、磺胺類、維生素A、D、腎上腺皮質(zhì)激素顱內(nèi)出血肝素、雙香豆素、6-氨基己酸、鏈激酶硝酸甘油腦梗塞雌激素顱內(nèi)動(dòng)脈、靜脈、靜脈竇血栓腦血管損傷良性顱內(nèi)壓增高四環(huán)素類，喹諾酮類、磺胺類、維生素A（二）小腦綜合征藥物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英鈉、

呋喃坦丁、安眠酮。臨床表現(xiàn)：肌張力增強(qiáng)或降低，姿態(tài)異常，供濟(jì)失調(diào)，步態(tài)蹣跚。（二）小腦綜合征藥物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英鈉、鏈霉素慶大霉素卡那霉素阿米卡星依替米星萘替米星利尿酸、呋噻咪、水楊酸鹽、奎寧、奎尼丁耳毒性：前庭毒性和耳蝸毒性（三）顱神經(jīng)損害神經(jīng)損害耳毒性錐體外系綜合征鏈霉素利尿酸、呋噻咪、水楊酸鹽、奎寧、奎尼丁耳毒性：（三）顱錐體外系綜合征三氟拉嗪、三氟丙嗪、奮乃靜氯丙嗪、乙酰奮乃靜硫利達(dá)嗪丁酰苯類、三環(huán)類強(qiáng)中弱弱文狀體功能障礙肌張力增高表情少步態(tài)異常靜止性震顫語言障礙錐體外系綜合征錐體外系綜合征三氟拉嗪、三氟丙嗪、奮乃靜氯丙嗪、乙酰奮乃靜硫橫貫性脊髓炎大劑量造影劑急性上行性麻痹狂犬疫苗破傷風(fēng)疫苗胸腰段脊髓炎鞘內(nèi)注射青霉素永久性脊髓損傷鞘內(nèi)注射皮質(zhì)激素蛛網(wǎng)膜炎（四）脊髓損害橫貫性脊髓炎大劑量造影劑急性上行性麻痹狂犬疫苗破傷風(fēng)疫苗胸腰（五）神經(jīng)肌肉損害神經(jīng)肌肉綜合征氨基苷類、新霉素、多粘菌素B和E、肌肉神經(jīng)退行性變突觸前膜鈣通道阻斷氯喹肌肉生化功能變化神經(jīng)肌肉損害（六）周圍神經(jīng)損傷藥物：異煙肼、長春新堿、秋水仙堿臨床表現(xiàn)：感覺過敏或感覺遲鈍（五）神經(jīng)肌肉損害神經(jīng)肌肉綜合征氨基苷類、肌肉神經(jīng)退行性變（七）精神癥狀異煙肼與維生素B6結(jié)構(gòu)相似，維生素B6是氨基酸代謝的輔酶氨基酸代謝障礙中樞抑制性遞質(zhì)，g-氨基丁酸減少興奮、失眠、驚厥、健忘癥（七）精神癥狀異煙肼與維生素B6結(jié)構(gòu)相似，維生素B6是氨基酸利血平消耗中樞神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺抑郁糖皮質(zhì)激素提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性欣快、失眠、激動(dòng)、精神錯(cuò)亂利血平消耗中樞神經(jīng)遞質(zhì)抑郁糖皮質(zhì)激素提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性（一）神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)毒性腦內(nèi)的主要神經(jīng)遞質(zhì)四、藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用機(jī)制（一）神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)毒性腦內(nèi)的主要神經(jīng)遞質(zhì)四、藥物對(duì)神經(jīng)系可卡因：抑制突觸前膜攝取單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的酶，增加突觸間隙多巴胺/去甲腎上腺素的濃度引起中毒。可卡因或安非他明多巴胺去甲腎上腺素1.神經(jīng)遞質(zhì)代謝的改變可卡因：抑制突觸前膜攝取單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的酶，增加突觸間隙多巴2.干擾神經(jīng)遞質(zhì)的儲(chǔ)存和/或釋放利血平：干擾儲(chǔ)存→遞質(zhì)耗竭麻黃堿：促進(jìn)釋放肉毒桿菌毒素：抑制神經(jīng)肌肉接頭處突觸

前膜釋放乙酰膽堿。破傷風(fēng)毒素：阻斷抑制性神經(jīng)元釋放氨基

酸遞質(zhì)。2.干擾神經(jīng)遞質(zhì)的儲(chǔ)存和/或釋放（二）受體與神經(jīng)毒性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的受體有四種：G蛋白介導(dǎo)的受體離子通道偶連的門控受體別構(gòu)位點(diǎn)電壓門控受體

細(xì)胞內(nèi)甾體受體（二）受體與神經(jīng)毒性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的受體有四種：直捷通路：受體→G蛋白→離子通道直捷通路：受體→G蛋白→離子通道受體→G蛋白→磷脂酶C→DAG/IP3→蛋白激酶C/鈣離子G蛋白活化酶第二信使通路受體→G蛋白→磷脂酶C→DAG/IP3→蛋白激酶C/鈣離中樞神經(jīng)的受體和離子通道及相應(yīng)的傳導(dǎo)機(jī)制煙堿性乙酰膽堿受體谷氨酸受體GABAA受體甘氨酸受體G蛋白介導(dǎo)的受體離子通道偶連的門控受體別構(gòu)位點(diǎn)電壓門控受體細(xì)胞內(nèi)甾體受體G蛋白活化酶第二信使通路直捷通路：受體→G蛋白→離子通道受體中樞神經(jīng)的受體和離子通道及相應(yīng)的傳導(dǎo)機(jī)制煙堿性乙酰膽堿受體G與受體間的作用類型1.直接作用：毒性作用的機(jī)制（1）模擬內(nèi)源性配基，起激動(dòng)劑樣作用；（2）結(jié)合但不激活，起阻斷作用；（3）別構(gòu)效應(yīng)：結(jié)合與受體大分子的相鄰部位，

引起構(gòu)象變化而影響復(fù)合體與神經(jīng)的結(jié)合。2.間接作用：代償作用（1）上調(diào)作用：阻斷或受損，受體數(shù)目增加；

（2）下調(diào)作用：長期受刺激，受體數(shù)目減少；與受體間的作用類型（三）細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)與神經(jīng)毒性1.鈣與神經(jīng)毒性：

Ca2+維持鈣穩(wěn)態(tài)，也作為第二信使，參與信號(hào)傳導(dǎo)；細(xì)胞內(nèi)鈣濃度：靜息狀態(tài)：10-7mol/L（0.1mM）

興奮狀態(tài)：10-3mol/L（1mM）

（三）細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)與神經(jīng)毒性1.鈣與神經(jīng)毒性：2.cAMP和cGMP與神經(jīng)毒性：受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶（AC）/鳥苷酸環(huán)化酶（GC）cAMP/cGMP生物效應(yīng)磷酸二酯酶甲基黃嘌呤、咖啡因、茶堿降解PKA/PKG2.cAMP和cGMP與神經(jīng)毒性：受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶（（四）神經(jīng)交質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)毒性發(fā)生的作用1.保護(hù)作用：?

星狀膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸攝取系統(tǒng)調(diào)節(jié)谷氨酸水平。?星狀膠質(zhì)細(xì)胞樹突對(duì)谷氨酸NMDA受體的物理遮蓋

作用。2.損傷促進(jìn)作用星狀膠質(zhì)細(xì)胞腫脹腦創(chuàng)傷缺氧高碳酸血癥肝性腦病細(xì)胞外液谷氨酸增高（四）神經(jīng)交質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)毒性發(fā)生的作用1.保護(hù)作用：2.一、產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物種類影響神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，主要的有：（1）麻醉藥：

乙醚、氟烷、氯胺酮、硫噴妥納、

普魯卡因；（2）中樞神經(jīng)興奮藥：苯丙胺、戊四氮、士的寧；（3）中樞神經(jīng)抑制藥：巴比妥類、水合氯醛、安

眠酮、利眠寧、安定；第三節(jié)藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)毒性評(píng)價(jià)一、產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物種類影響神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，主要的有：（4）抗癲癇藥：苯妥英鈉、撲癇酮；（5）抗精神病藥：氯丙嗪、奮乃靜、丙咪嗪、

三氟拉嗪、異唑肼、碳酸鋰；（6）鎮(zhèn)痛藥：?jiǎn)岱取⑦咛驵?；?）自主神經(jīng)系統(tǒng)藥：乙酰膽堿、毒扁豆堿、

煙堿、阿托品、琥珀膽堿、筒劍毒；（8）其他：長春堿、異煙肼、利血平、奎尼

丁、地高辛、水楊酸等（4）抗癲癇藥：苯妥英鈉、撲癇酮；現(xiàn)代研究方法：神經(jīng)學(xué)檢查、形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、電生理學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、腦成像及行為學(xué)研究等。二、藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)毒性的檢測(cè)和研究方法現(xiàn)代研究方法：神經(jīng)學(xué)檢查、形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、電生（二）腦組織培養(yǎng)離體腦片培養(yǎng)基中保溫培育代謝方面實(shí)驗(yàn)（藥物的攝取和代謝）生物電方面實(shí)驗(yàn)（膜電位，動(dòng)作電位）