細(xì)胞因子研課程2學(xué)時(shí)

1細(xì)胞因子

Cytokine

免疫學(xué)與微生物學(xué)系

王利2主要內(nèi)容細(xì)胞因子的特性和分類細(xì)胞因子功能細(xì)胞因子受體趨化性細(xì)胞因子和受體細(xì)胞因子3細(xì)胞因子（cytokine）：

是一類由細(xì)胞產(chǎn)生的具有生物活性的小分子可溶性蛋白，能影響這些細(xì)胞及其他細(xì)胞的行為和特征。在免疫系統(tǒng)中，細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫細(xì)胞間的相互作用，能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化、調(diào)節(jié)免疫功能、參與炎癥發(fā)生和創(chuàng)傷愈合等。細(xì)胞因子4NomenclatureofcytokinesName abbreviationexamplesinterleukins IL IL-1,IL-2etcinterferons IFN IFN-α,IFN-β,IFN-γtumornecrosisfactors TNF TNF-α,TNF-βgrowthfactors GF NGF,EGFcolonystimulatingfactors CSFM-CSF,G-CSF,GM-CSFchemokines - MCP-1,MIP,IP-10transforminggrowthfactorsTGFTGF-β細(xì)胞因子5細(xì)胞因子的特性和分類

一、細(xì)胞因子的共同特性二、細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)與分類細(xì)胞因子61.一般特點(diǎn)2.分泌形式3.作用方式和功能4.生物學(xué)效應(yīng)特點(diǎn)一、細(xì)胞因子的共同特性細(xì)胞因子71.一般特點(diǎn)

蛋白低分子量多數(shù)為(10-25kDa),多數(shù)以單體形式存在。高親和力(pmol/L),半壽期短,一般在局部顯示生物學(xué)效應(yīng)功能。細(xì)胞因子可被誘導(dǎo)產(chǎn)生半衰期短效應(yīng)范圍小可溶性高效性小分子蛋白質(zhì)可結(jié)合細(xì)胞

表面受體細(xì)胞因子基本特征：細(xì)胞因子9

Cytokinesexhibitionaction2.分泌形式

大多以旁分泌、自分泌的形式，少數(shù)以內(nèi)分泌的形式發(fā)揮作用。其分泌是一個(gè)短時(shí)自限的過(guò)程。細(xì)胞因子103.作用方式和功能

細(xì)胞因子高親和力與細(xì)胞表面受體結(jié)合，可對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生顯著的生物學(xué)作用。

①誘導(dǎo)蛋白表達(dá);

②促進(jìn)細(xì)胞增殖;

③釋放效應(yīng)分子。114.生物學(xué)效應(yīng)特點(diǎn)多向性、多員性、協(xié)同性、拮抗性相互調(diào)節(jié)、形成網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞因子12多向性：一種細(xì)胞細(xì)胞因子可作用于多種靶細(xì)胞，產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)。多員性：幾種不同的細(xì)胞因子可作用于同一種靶細(xì)胞，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)。協(xié)同性：一種細(xì)胞因子強(qiáng)化另一種細(xì)胞因子的功能(協(xié)同效應(yīng)）。拮抗性：一種細(xì)胞因子抑制其它細(xì)胞因子的功能。多向性、多員性、協(xié)同性、拮抗性參見(jiàn)圖6-113相互調(diào)節(jié)、形成網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞因子15二、細(xì)胞因子的分類

根據(jù)細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)和功能可分為:

1.白細(xì)胞介素

已報(bào)道的從IL-1到IL-35(參見(jiàn)附表-1)。2.集落刺激因子

包括GM-CSF、M-CSF、G-CSF、EPO等(參見(jiàn)表6-1和圖6-4)。3.干擾素

可分為IFN-、和(參見(jiàn)表6-2)。4.腫瘤壞死因子

TNF、TNF(LT-)和LT-165.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-)其家族由多種細(xì)胞產(chǎn)生。6.趨化因子家族

為一8~12KD的小分子肽，可分為C-X-C（亞族）,主要趨化中性粒細(xì)胞、C-C（亞族），主要趨化單核細(xì)胞、XC（有淋巴細(xì)胞趨化因子）、C-X3-C（Fractalkines）四個(gè)亞家族(參見(jiàn)本章第四節(jié))。7.其他細(xì)胞因子表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(EGF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)等。17M造血干細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞纖維母細(xì)胞NK細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞BNKT嗜酸粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞骨髓基質(zhì)細(xì)胞下丘腦CTLTh1Th2單核細(xì)胞IL-4IL-10IL-13IL-4IL-4IL-4IL-5IL-6IL-13IL-10TGF-IL-6IL-4IL-4IL-1IL-6IL-11TNF-GM-CSFG-CMFM-CSFIL-1IL-6IL-7SCFTNF-IL-1IL-6IL-2IL-2IFN-IL-2IFN-IL-4IL-1TNF-IL-1IL-8TNF-

M-CSFGM-CSFIL-1TNF-TGF-PDGFFGFIL-4IL-2IFN-IL-2IL-12IL-12G-CMFIFN-GM-CSFIL-4IL-4IL-1IL-4IL-6IL-10IL-13TGF-IL-4M-CSFGM-CSFIL-1TNF-白細(xì)胞介素18各類細(xì)胞因子在造血過(guò)程中的作用中性粒細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞血小板紅細(xì)胞造血干細(xì)胞（HSC）淋巴樣干細(xì)胞髓樣干細(xì)胞BTNK干細(xì)胞因子（SCF）SCFSCFEPOTPOIL-3IL-5IL-3IL-4IL-7IL-11IL-7IL-3IL-12IL-15G-CSFM-CSF集落刺激因子

19TypeIIFNs(IFN-,IFN-)areproducedbyvirus-infectedcellsandmacrophages(norshown).TypeIIFNsinhibitvirusinfectionandenhanceCTLactivityagainstvirus-infectedcells.抗病毒作用BiologicactionsoftypeIinterferons促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化IFN-

IFN-R

IFN-R

干擾素20BiologicalactionsofTNF促進(jìn)炎癥作用TNFTNFRTNFRTNFR腫瘤壞死因子21細(xì)胞因子的功能一、主要由固有免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子二、主要與獲得性免疫細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子1.Th1型細(xì)胞因子與介導(dǎo)細(xì)胞免疫的細(xì)胞因子2.Th2型細(xì)胞因子與介導(dǎo)體液免疫的細(xì)胞因子3.Treg相關(guān)的細(xì)胞因子與介導(dǎo)免疫抑制的細(xì)胞因子4.Th17型細(xì)胞因子和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子細(xì)胞因子22

在病原體或者組織損傷的刺激下，固有免疫細(xì)胞包括單核-巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和NK細(xì)胞等分泌產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,具有促進(jìn)炎癥的作用，還能參與對(duì)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)。一、主要由固有免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞

因子細(xì)胞因子23*病原體模式分子（如LPS）能夠有效地誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌IL-1，IL-1能夠作用于抗原提呈細(xì)胞，誘導(dǎo)其上調(diào)MHCⅡ類分子、各種黏附分子以及IFN-受體的表達(dá)水平。*除單核-巨噬細(xì)胞外，活化的T和B細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等也能產(chǎn)生IL-6。IL-6誘導(dǎo)Th細(xì)胞表達(dá)IL-2R，故能夠與IL-1和TNF協(xié)同刺激T細(xì)胞。IL-6與IL-1均在全身性炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。*肝Kupffer細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是IL-18的主要分泌者。IL-18能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-、加強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性，促進(jìn)Th1細(xì)胞分化等。IL-18和IFN-之間有明顯的協(xié)同作用。*IL-15由單核巨噬細(xì)胞分泌，是NK細(xì)胞發(fā)育成熟不可或缺的細(xì)胞因子，此外還能夠激活成熟NK細(xì)胞、B細(xì)胞和某些T和T細(xì)胞。24促進(jìn)炎癥作用細(xì)胞因子25參與對(duì)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)26細(xì)胞因子參與CD4T細(xì)胞亞群的分化初始CD4T細(xì)胞接受APC提交的雙重信號(hào)后活化，在不同細(xì)胞因子的作用下,激活相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，完成細(xì)胞亞群的分化。各亞群通過(guò)分泌專一性細(xì)胞因子，發(fā)揮效應(yīng)功能和調(diào)節(jié)作用。二、主要與獲得性免疫細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子27IL-4IL-1IL-2IL-10細(xì)胞因子28TGF-β對(duì)T細(xì)胞和B細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

A.對(duì)T細(xì)胞，TGF-通過(guò)Smad3信號(hào)途徑抑制T細(xì)胞增殖；通過(guò)Foxp3途徑誘導(dǎo)Treg產(chǎn)生；同時(shí)對(duì)T-bet、Gata-3、c-myc有阻抑作用。B.對(duì)B細(xì)胞，TGF-促進(jìn)SOCS1/3、CD72和Smad3/4，抑制NF-B和c-myc。AB29IL-10的免疫抑制作用IL-10以同源二聚體形式發(fā)揮效應(yīng)，可抑制Th1細(xì)胞應(yīng)答及其細(xì)胞因子合成，抑制巨噬細(xì)胞的抗原提呈功能及其細(xì)胞因子合成，促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化及抗體產(chǎn)生。細(xì)胞因子30ProposedmodelfortheroleofIL-17A,IL-17F,IL-25(IL-17E)duringallergicinflammation.InvadedpathogensorallergenscantriggerinflammatoryresponsethatinducethedifferentiationorinfiltrationofIL-17-producingTcells.IL-17A,IL-17FandIL-22caninducestructuralcellsandinfiltratedinnatecellstoproducelargeamountofinflammatorycytokinesandchemokines,therebyaugmentinginflammatoryresponses.Duringchronicinflammation,infiltratedmastcells,eosinophils,basophils,andinjuredstructuralcellsproduceIL-25thatcanenhanceTh2cytokinesproduction,inparticularIL-5andIL-13byDC-activatedTh2memorycells.(FromWangetal.Cur.Opin.inImmunol.2008,20:697-702)

IL-17具有強(qiáng)大的招募中性粒細(xì)胞、促進(jìn)多種細(xì)胞釋放炎性因子、促進(jìn)細(xì)胞增殖及抑制部分腫瘤生長(zhǎng)等多種生物學(xué)作用。IL-6和TGF-是誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的主要細(xì)胞因子。細(xì)胞因子31細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子發(fā)揮生物學(xué)功能需先與靶細(xì)胞上特異性受體相結(jié)合。細(xì)胞因子所能顯示的作用范圍和生物學(xué)效應(yīng)，取決于細(xì)胞表面細(xì)胞因子受體的表達(dá)和相應(yīng)細(xì)胞的分布。

細(xì)胞因子32一、細(xì)胞因子受體的結(jié)構(gòu)細(xì)胞因子受體的共同特點(diǎn)幾種重要的細(xì)胞因子受體家族二、細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體相關(guān)性蛋白酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)途徑細(xì)胞因子受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)途徑G蛋白結(jié)合受體介導(dǎo)的信號(hào)途徑細(xì)胞因子33結(jié)構(gòu)上，細(xì)胞因子受體分子由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三部分構(gòu)成。多數(shù)受體分子的胞外區(qū)含有若干結(jié)構(gòu)域或不同基序組成的重復(fù)單位。細(xì)胞因子受體往往由一條以上的跨膜分子結(jié)合起來(lái)共同行使功能，其中會(huì)有一條多肽鏈負(fù)責(zé)與細(xì)胞因子結(jié)合，稱為細(xì)胞因子受體結(jié)合鏈；其它多肽鏈用于傳遞信號(hào)，稱為細(xì)胞因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈。細(xì)胞因子受體的鏈往往是顯示專一性的結(jié)合鏈，但負(fù)責(zé)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的/鏈結(jié)構(gòu)變化較小，可與不同的鏈的組合，因而是一些細(xì)胞因子有相似生物學(xué)活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。細(xì)胞因子受體的共同特點(diǎn)34各種細(xì)胞因子受體的結(jié)構(gòu)差異很大，根據(jù)胞外區(qū)的類型將細(xì)胞因子受體分為不同的家族。同一家族成員的氨基酸序列相似程度從15％到50％以上不等。細(xì)胞因子受體的胞外區(qū)主要由三種不同類型的結(jié)構(gòu)域組成。

(1)細(xì)胞因子（Ck）型結(jié)構(gòu)域：含有Cys-x-Trp基序和另外三個(gè)保守的半胱氨酸殘基；

(2)III型纖連蛋白(FNIII)型結(jié)構(gòu)域：含有Trp-Ser-x-Trp-Ser（WSXWS）的保守序列，是結(jié)合配體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基礎(chǔ)；

(3)免疫球蛋白C2型樣（Ig樣）結(jié)構(gòu)域。每一個(gè)結(jié)構(gòu)域大約有100個(gè)氨基酸殘基。Ck和FNIII結(jié)構(gòu)域與Ig樣結(jié)構(gòu)域的空間結(jié)構(gòu)相似。幾種重要的細(xì)胞因子受體家族35細(xì)胞因子36Interactionsbetweencytokine-specificsubunitsandacommonsignal-transducingsubunitofcytokinereceptors(a)Thelow-affinityandhigh-affinityreceptorforIL-3,IL-5,andGM-CSF.(b)Thegenerationofthesamesignalbythedifferentcytokinereceptors.(c)Competitionofligand-bindingchainsofdifferentreceptorsforacommonsubunitcanproduceantagonisticeffectsbetweencytokines.（C）37二、細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體相關(guān)性蛋白酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)途徑：大部分細(xì)胞因子受體分子胞內(nèi)區(qū)不帶有啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白酪氨酸激酶（PTK）結(jié)構(gòu)域，但可通過(guò)相應(yīng)胞內(nèi)區(qū)連接的PTK起作用。細(xì)胞因子受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)途徑：一些細(xì)胞因子受體胞漿部分有具有顯示PTK活性的結(jié)構(gòu)域，直接起著受體型PTK的作用，可激活多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。G蛋白結(jié)合受體介導(dǎo)的信號(hào)途徑：G蛋白結(jié)合受體屬于七次跨膜受體家族，主要的配體為趨化因子。38受體相關(guān)性蛋白酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)途徑

大部分細(xì)胞因子受體分子胞內(nèi)區(qū)不帶有啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白酪氨酸激酶（PTK）結(jié)構(gòu)域，但可通過(guò)相應(yīng)胞內(nèi)區(qū)連接的PTK起作用。39CK受體

結(jié)合的Jak激活的StatIL-2R Jak1,Jak3 Stat5IL-4R Jak1,Jak3 Stat6IL-5R Jak2 Stat1,Stat3,Stat5IL-6R Jak1,Jak2,Tyk2Stat1,Stat3,Stat5IL-10R Jak1,Tyk2 Stat3IL-12R Jak2,Tyk2 Stat4IFN-γR Jak1,Jak2 Stat1G-CSFR Jak2 Stat1,Stat3,Stat5GM-CSFR Jak2 Stat3細(xì)胞因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中Jak及Stat家族成員的分布細(xì)胞因子40細(xì)胞因子受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)途徑

一些細(xì)胞因子受體胞漿部分有具有顯示PTK活性的結(jié)構(gòu)域，直接起著受體型PTK的作用，可激活多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。41細(xì)胞因子42

趨化因子受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

趨化因子受體屬七次跨膜受體家族（STSR-F）,七個(gè)跨膜片段由長(zhǎng)短不一的肽鏈環(huán)接，組成氨基端在外羧基端在內(nèi)的迂回狀表面受體。該受體未激活時(shí)（左側(cè)），胞內(nèi)異源三聚體G蛋白與GDP結(jié)合，不顯示活性。趨化因子受體與配體趨化因子結(jié)合后，GDP被GTP取代，G蛋白分解為由及組成的兩個(gè)亞單位（右側(cè)），它們分別結(jié)合胞膜內(nèi)側(cè)其它蛋白，啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，其中有磷脂酶C及cAMP的參與。G蛋白結(jié)合受體介導(dǎo)的信號(hào)途徑G蛋白結(jié)合受體屬于七次跨膜受體家族，主要的配體為趨化因子。43Viralmimicsofcytokinesandcytokinereceptors可溶性細(xì)胞因子受體：大部分細(xì)胞因子的受體除跨膜蛋白形式外，還存在著分泌游離的形式，即可溶性細(xì)胞因子受體。可作為細(xì)胞因子的運(yùn)載體，也可與相應(yīng)的膜受體競(jìng)爭(zhēng)配體而起抑制作用。

細(xì)胞因子受體拮抗劑：一些細(xì)胞因子的受體存在天然拮抗劑（IL-1Rα）和某些病毒表達(dá)產(chǎn)物。44

趨化因子（chemokine）是一組小分子量(8～11kD)蛋白的集合，是細(xì)胞因子家族中唯一作用于G蛋白偶聯(lián)受體超家族的成員。它們直接參與白細(xì)胞特別是吞噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的游走和活化，激活炎癥反應(yīng)并在其中起核心作用；并且具有其他多效性功能，如對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)，參與免疫系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育等。趨化性因子及其受體一、趨化因子的結(jié)構(gòu)、分類和功能

二、趨化因子受體45四類趨化因子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)C類趨化因子CC類趨化因子CXC類趨化因子CX3C類趨化因子CCNH2COOH二硫鍵CCCCCOOHNH2C-螺旋-片層CXCCCOOHNH2COOH細(xì)胞膜CXXXCC粘蛋白樣結(jié)構(gòu)域胞漿區(qū)羧基尾端NH2C根據(jù)前兩個(gè)半胱氨酸

(1,2)在氨基酸序列中的位置，趨化因子分為4種類型（C、CC、CXC、CX3C）。功能參見(jiàn)表6-5一、趨化因子的結(jié)構(gòu)46

體內(nèi)趨化因子的表達(dá)狀況分類組成性表達(dá)的趨化因子：絕大部分與其受體一一對(duì)應(yīng)，即一種趨化因子專一性結(jié)合一種趨化因子受體；反之亦然。誘導(dǎo)性表達(dá)的趨化因子：呈現(xiàn)共享性或多員性,即一種趨化因子受體可結(jié)合多種誘導(dǎo)性趨化因子。細(xì)胞因子47

Patternsofexpressionofsomeprincipalchemokinereceptorsondifferentclassesofhumanleucocytes.二、趨化因子受體

趨化因子受體