冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)課件

冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)凍干機基礎(chǔ)知識培訓(xùn)冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)冷凍干燥技術(shù)的原1凍干機基礎(chǔ)知識培訓(xùn)凍干機基礎(chǔ)知識培訓(xùn)2冷凍干燥的原理及目的冷凍干燥就是把含有大量水分的物質(zhì)，預(yù)先進行降溫凍結(jié)成固體。然后在真空的條件下使水蒸汽直接從固體中升華出來，而物質(zhì)本身留在凍結(jié)的冰架中，從而使得干燥制品不失原有的固體骨架結(jié)構(gòu)，保持物料原有的形態(tài),且制品復(fù)水性極好。利用冷凍干燥目的是為了貯存潮濕的物質(zhì)，通常是含有微生物組織的水溶液，或不含微生物組織的水溶液。產(chǎn)品在凍結(jié)之后置于一個低水氣壓下，這時包含冰的升華，直接由固態(tài)在不發(fā)生熔化的情況下變成汽態(tài)。與其他干燥方式相比避免了化學(xué)、物理和酶的變化，從而確保了制品物性在保存時不易改變。實際需要的低水汽壓是靠真空的狀況下達到的冷凍干燥技術(shù)是指將水溶液在低溫下凍結(jié)，而后在真空狀態(tài)下將其中的水分不經(jīng)過液體狀態(tài)而直接升華，這樣干燥后的物質(zhì)，其物理、化學(xué)和形狀基本不變，有效成分損失小，復(fù)水性好，密封保存周期長冷凍干燥的原理及目的冷凍干燥就是把含有大量水分的物質(zhì)，預(yù)先進3真空冷凍干燥技術(shù)主要應(yīng)用

熱穩(wěn)定性差的生物制品，生化類制品，血液制品，基因工程類制品等藥物凍干；為保持生物組織結(jié)構(gòu)和活性，外科手術(shù)用的皮層、骨骼、角膜、心瓣膜等生物組織的處理；以保持食物色、香、味和營養(yǎng)成分以及能迅速復(fù)水的咖啡、調(diào)料、肉類、海產(chǎn)品、果蔬的凍干；在微膠囊制備、藥品控釋材料等方面的應(yīng)用。以保持生鮮物質(zhì)不變性的人參、蜂皇漿、龜鱉等保健品及中草藥制劑的加工；超微細粉末功能材料如：光導(dǎo)纖維、超導(dǎo)材料、微波介質(zhì)材料、磁粉以及能加速反應(yīng)工程的催化劑的處理等。真空冷凍干燥技術(shù)主要應(yīng)用4凍干機的結(jié)構(gòu)按系統(tǒng)分：主要由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、液壓系統(tǒng)、控制系統(tǒng)、CIP/SIP系統(tǒng)等組成。按結(jié)構(gòu)分：由凍干箱或稱樣品腔、冷凝器或稱冷阱、冷凍機（壓縮機）、真空泵和閥門、電氣控制元件等組成。

凍干機的結(jié)構(gòu)按系統(tǒng)分：主要由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、5冷凝器（冷阱）1克冰在壓強0.1毫巴時大約能產(chǎn)生10000升體積的蒸汽由于冷凝器冷凍機的制冷能力不夠，冷凝器吸附水蒸汽的表面太小，或?qū)Ξa(chǎn)品提供熱量過多而產(chǎn)生過多的水蒸汽等原因，會引起冷凝器溫度的過度回升。因此為了冷凍干燥出好的產(chǎn)品，需要保持系統(tǒng)內(nèi)良好而穩(wěn)定的真空度。需要冷凝器始終能低于-40℃以下的低溫，因為-40℃時冰的蒸汽壓為0.1毫帕左右。冷凝器（冷阱）1克冰在壓強0.1毫巴時大約能產(chǎn)生10000升6干燥室（箱）1：TRID及上箱(擱板）要有一定的冷卻和加熱速度，冷卻速率一般要求為0.1～1.5℃/min,加熱速率為0.1～1.2℃/min;要求平整、光滑、傳熱性能好，以減少傳熱熱阻和傳熱溫差；擱板各部位的溫度應(yīng)均勻一致，這樣才可能使制品在凍結(jié)和升華時的溫度均勻一致；擱板要有一定的強度，以便承受加塞力而不致于產(chǎn)生擱板彎2：臺式凍干機（透明壓克力桶，不銹鋼桶帶閥，安培瓶支架，托盤，快速外掛凍干瓶）。干燥室（箱）1：TRID及上箱(擱板）7壓蓋方式手動壓蓋自動壓蓋壓蓋方式手動壓蓋8真空系統(tǒng)真空泵（雙級旋片真空泵）愛德華真空泵（195L、117L）真空系統(tǒng)真空泵（雙級旋片真空泵）9制冷系統(tǒng)復(fù)疊式制冷系統(tǒng)單級制冷系統(tǒng)制冷系統(tǒng)復(fù)疊式制冷系統(tǒng)10冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)課件11物質(zhì)由固態(tài)變?yōu)橐簯B(tài)叫融化(吸熱)物質(zhì)由液態(tài)變?yōu)闅鈶B(tài)叫汽化(吸熱)物質(zhì)由固態(tài)不經(jīng)過液態(tài)直接變?yōu)闅鈶B(tài)叫升華(吸熱)物質(zhì)由氣態(tài)變?yōu)橐簯B(tài)叫液化(放熱)物質(zhì)由液態(tài)變?yōu)楣虘B(tài)叫凝固(放熱)物質(zhì)由氣態(tài)不經(jīng)過液態(tài)直接變?yōu)楣虘B(tài)叫凝華(放熱)物質(zhì)由固態(tài)變?yōu)橐簯B(tài)叫融化(吸熱)12水的狀態(tài)平衡圖

水的狀態(tài)平衡圖13三相相變（三相點，壓力，溫度）物質(zhì)的狀態(tài)與其溫度和壓力有關(guān)。圖1-1示出水（H2O）的狀態(tài)平衡圖。圖中OA、OB、OC三條曲線分別表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽兩相共存時其壓力和溫度之間的關(guān)系。分別稱為溶化線、沸騰線和升華線。此三條曲線將圖面分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三個區(qū)域，分別稱為固相區(qū)、液相區(qū)和氣相區(qū)。箭頭1、2、3分別表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升華成水蒸汽的過程。曲線OB的頂端有一點K，其溫度為374℃，稱為臨界點。若水蒸汽的溫度高于其臨界溫度374℃時，無論怎樣加大壓力，水蒸汽也不能變成水。三曲線的交點O，為固、液、汽三相其存的狀態(tài)，稱為三相點，其溫度為0.01℃，壓力為610Pa。在三相點以下，不存在液相。若將冰面的壓力保持低于610Pa，且給冰加熱，冰就會不經(jīng)液相直接變成汽相，這一過程稱為升華。物質(zhì)有固、液、汽三態(tài)，三相相變（三相點，壓力，溫度）物質(zhì)的狀態(tài)與其溫度和壓力有關(guān)。14

升華的物理意義升華（sublimation）物質(zhì)從固態(tài)不經(jīng)過液態(tài)直接轉(zhuǎn)變?yōu)闅鈶B(tài)的相變現(xiàn)象固態(tài)(晶體)物質(zhì)不經(jīng)過液態(tài)階段而直接轉(zhuǎn)變?yōu)闅怏w的現(xiàn)象可作為一種應(yīng)用固-氣平衡進行分離的方法有些物質(zhì)（如氧）在固態(tài)時就有較高的蒸氣壓，因此受熱后不經(jīng)熔化就可直接變?yōu)樗魵?，冷凝時又復(fù)成為冰。固體物質(zhì)的蒸氣壓與外壓相等時的溫度，稱為該物質(zhì)的升華點。在升華點時，不但在晶體表面，而且在其內(nèi)部也發(fā)生了升華，作用很劇烈，易將雜質(zhì)帶入升華產(chǎn)物中。為了使升華只發(fā)生在固體表面，通?？偸窃诘陀谏A點的溫度下進行，此時固體的蒸氣壓低于內(nèi)壓真空升華由于升華與固體蒸氣壓和外壓的相對大小有關(guān)，降低外壓可以降低升華溫度，在常壓下不能升華或升華很慢的物質(zhì)可以采用真空升華。真空升華還可防止被升華的物質(zhì)因溫度過高而分解或在升華時被氧化升華的物理意義升華（sublimation）15蒸發(fā)壓力，飽和蒸汽壓蒸氣壓指的是在液體（或者固體）的表面存在著該物質(zhì)的蒸氣，這些蒸氣對液體(或者固體）表面產(chǎn)生的壓強就是該液體(或者固體）的蒸氣壓飽和蒸汽壓：在一定溫度下，與液體或固體處于相平衡的蒸汽所具有的壓力稱為飽和蒸汽壓它隨溫度升高而增加。如：放在杯子里的水，會因不斷蒸發(fā)變得愈來愈少。如果把純水放在一個密閉的容器里，并抽走上方的空氣。當(dāng)水不斷蒸發(fā)時，水面上方汽相的壓力，即水的蒸汽所具有的壓力就不斷增加。但是，當(dāng)溫度一定時，汽相壓力最終將穩(wěn)定在一個固定的數(shù)值上，這時的汽相壓力稱為水在該溫度下的飽和蒸汽壓力。當(dāng)汽相壓力的數(shù)值達到飽和蒸汽壓力的數(shù)值時，液相的水分子仍然不斷地氣化，汽相的水分子也不斷地冷凝成液體，只是由于水的氣化速度等于水蒸汽的冷凝速度，液體量才沒有減少，氣體量也沒有增加，液體和氣體達到平衡狀態(tài)。所以，液態(tài)純物質(zhì)蒸汽所具有的壓力為其飽和蒸氣壓力時，汽液兩相即達到了相平衡。蒸發(fā)壓力，飽和蒸汽壓蒸氣壓指的是在液體（或者固體）的表面存在16蒸發(fā)壓力與溫度關(guān)系蒸發(fā)壓力與溫度關(guān)系17真空單位換算表真空單位換算表18冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)課件19冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)課件20真空冷凍干燥過程真空冷凍干燥是先將濕料凍結(jié)到共晶點溫度以下,使水分變成固態(tài)的冰,然后在較高的真空度下,使冰直接升華為水蒸氣,再用真空系統(tǒng)中的水汽凝結(jié)器將水蒸氣冷凝,從而獲得干燥制品的技術(shù)。干燥過程是水的物態(tài)變化和移動的過程。這種變化和移動發(fā)生在低溫低壓下。因此，真空冷凍干燥的基本原理就是低溫低壓下傳質(zhì)傳熱的機理。真空冷凍干燥過程真空冷凍干燥是先將濕料凍結(jié)到共晶點溫度以下,21冷凍干燥過程（步驟）預(yù)凍（凍結(jié)）過程升華干燥（第一階段干燥）過程解析干燥（第二階段干燥）過程冷凍干燥過程（步驟）預(yù)凍（凍結(jié)）過程22預(yù)凍過程

預(yù)凍是冷凍干燥的第一步，在預(yù)凍結(jié)過程中，預(yù)凍速率、預(yù)凍溫度和預(yù)凍時間是影響后面過程的主要因素。若預(yù)凍沒有凍好，產(chǎn)品凍結(jié)不實，在進入第一階段升華干燥時，產(chǎn)品可能出現(xiàn)“沸騰”現(xiàn)象而引起噴瓶，或凍干后制品表面凹凸不平，影響外觀；如果冷的過低，則不僅浪費了能源和時間。而且對某些產(chǎn)品還會降低存活率。預(yù)凍過程預(yù)凍是冷凍干燥的第一步，在預(yù)凍結(jié)過程中，預(yù)凍23預(yù)凍原則及要求產(chǎn)品在進行冷凍干燥時，需要裝入適宜的容器，然后進行預(yù)先凍結(jié)，才能進行升華干燥。預(yù)凍過程不僅昰為了保護物質(zhì)的主要性能不變；而且要獲得凍結(jié)后產(chǎn)品有合理的結(jié)構(gòu)以利于水份的升華；還要保證樣品的活性及復(fù)水性。產(chǎn)品的分裝通常有散裝和瓶裝二種方式。一般分裝厚度不大于10mm。需要凍干的產(chǎn)品需配制成一定濃度的液體，為了能保證干燥后有一定的形狀，物質(zhì)含量在10～15%之間最佳。預(yù)凍原則及要求產(chǎn)品在進行冷凍干燥時，需要裝入適宜的容器，然后24冷凍對生物活性的影響冷凍會對細胞和生命體產(chǎn)生一定的破壞作用，其機理是非常復(fù)雜的。目前尚無統(tǒng)一的理論，但一般認為主要是由機械效應(yīng)和溶質(zhì)效應(yīng)引起。機械效應(yīng)是細胞內(nèi)外冰晶生長而產(chǎn)生的機械力量引起的。緩慢冷凍產(chǎn)生的冰晶較大，快速冷凍產(chǎn)生的冰晶較小。溶質(zhì)效應(yīng)是由于水的凍結(jié)使間隙液體逐漸濃縮，從而使電解質(zhì)的濃度增加，蛋白質(zhì)對電解質(zhì)是較敏感的。較高的速度越過這一溫度范圍冷凍對生物活性的影響冷凍會對細胞和生命體產(chǎn)生一定的破壞作用，25影響預(yù)凍的因素1、預(yù)凍速率2、預(yù)凍溫度3、預(yù)凍時間影響預(yù)凍的因素1、預(yù)凍速率26預(yù)凍速率

一般來說，凍結(jié)速度的快慢對凍品和產(chǎn)品有一定的影響，相對比較而言，凍結(jié)速度快，則晶核多，晶型小，凍品結(jié)構(gòu)均一，升華速度快，產(chǎn)品的外觀細膩，易于保持原有的結(jié)構(gòu)，且復(fù)水性好;凍結(jié)速度慢，則晶核少，晶型大，凍品結(jié)構(gòu)的均一性差，升華速度快，但凍干后產(chǎn)品的外觀較粗糙，表面常有一層薄膜或硬殼，同時，由于機械效應(yīng)和溶質(zhì)效應(yīng)，藥物原有結(jié)構(gòu)易受破壞，而且復(fù)水性差。凍結(jié)速度對凍干過程的影響比較復(fù)雜，需由試驗來優(yōu)化一個合適的凍結(jié)速度，并以此來選擇冷凍的方法和冷凍的工藝參數(shù)。預(yù)凍速率一般來說，凍結(jié)速度的快慢對凍品和產(chǎn)品有一定的27預(yù)凍溫度

預(yù)凍溫度必須低于制品的共晶點溫度，根據(jù)預(yù)凍的方法不同而略有差異，一般來說，擱板溫度應(yīng)低于制品共晶點5～10℃。各種制品的共晶點溫度是不同的，同一制品而不同濃度的制品的共晶點溫度也會有所不同。需要進行嚴格的測試才能得到。預(yù)凍溫度28預(yù)凍時間

預(yù)凍所需的時間要根據(jù)不同的具體條件來確定。總的原則是，應(yīng)使制品的各部分完全凍牢。

通常凍干箱的擱板從室溫25℃降到-40℃約2-3小時。在達到預(yù)凍溫度后再保持1～2小時，確保整箱全部制品完全凍結(jié)。預(yù)凍時間僅是個經(jīng)驗值，根據(jù)凍干機不同，總裝量不同，物品與擱板之間接觸不同，預(yù)凍的時間會有差異。具體預(yù)凍時間可由實驗測得。預(yù)凍時間預(yù)凍所需的時間要根據(jù)不同的具體條件來確定。29常用的保護劑糖類/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖等；聚合物：HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋白等；無水溶劑：乙烯乙二醇、甘油、DMSO、DMF等；表面活性劑：Tween80等；氨基酸：L-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸等；鹽和胺：磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽等常用的保護劑糖類/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖30常見物質(zhì)的預(yù)凍溫度及冷井溫度，凍干時間常見物質(zhì)的預(yù)凍溫度及冷井溫度，凍干時間31升華干燥過程

在升華干燥階段要考慮三方面的因素：產(chǎn)品中的溫度分布，升華時的溫度限制，升華速率升華干燥過程32物體傳熱的方式物體傳熱的三種方式：對流、熱傳導(dǎo)、熱輻射⑴液體或氣體的對流運動而進行的熱傳遞，稱為熱對流。熱對流如果是由于液體或氣體自重的比重變化所引起，稱為自然對流；如果是由于外加力所引起的，則為強制對流?？照{(diào)器內(nèi)安裝離心風(fēng)機和軸流風(fēng)機，強制空氣流動，都是為了強迫換熱。⑵熱傳導(dǎo)。當(dāng)兩個溫度不同的物體相接觸或同一物體個部分的溫度不相等時，在溫度梯度的驅(qū)動下形成的傳熱稱為熱傳導(dǎo)。⑶熱輻射。物體的熱量不用借助中間的傳熱介質(zhì)，而是轉(zhuǎn)化為輻射能，穿過空間向四周傳播，稱為熱輻射物體傳熱的方式物體傳熱的三種方式：對流、熱傳導(dǎo)、熱輻射33產(chǎn)品中溫度分布

產(chǎn)品中冰的升華是在升華界面處進行，升華時所需的熱量由加熱設(shè)備（通過擱板）提供

如上圖所示：從擱板傳來的熱量由下列途徑傳至升華界面：（1）固體的傳導(dǎo)。由玻璃瓶底與擱板接觸部位傳到玻璃瓶底，穿過瓶底和產(chǎn)品的凍結(jié)部分到達升華界面；（2）輻射。上擱板的下表面和下擱板的上表面向玻璃瓶及產(chǎn)品干燥層上面輻射，再通過玻璃瓶及凍結(jié)層或已干燥層的導(dǎo)熱到達升華界面；（3）通過擱板與玻璃瓶外表面間殘存的氣體的對流。由于傳熱中必需有傳熱溫差，且各段傳熱溫差與其相應(yīng)熱阻成正比，所以產(chǎn)品中形成了圖中所示的溫度分布產(chǎn)品中溫度分布產(chǎn)品中冰的升華是在升華界面處進行，升華時所34圖中T為擱板溫度；TE為冰核溫度；TP為已干制品溫度；TS為升華界面溫度；P為壓力；PS為升華界面壓力。圖中T為擱板溫度；TE為冰核溫度；TP為已干制品溫度；TS為35升華時的溫度限制

產(chǎn)品升華時受下列幾種溫度限制：（1）產(chǎn)品的凍結(jié)部分的溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共溶點溫度；（2）產(chǎn)品干燥部分的溫度必須低于其崩解溫度或容許的最高溫度（不燒焦或性變）（3）最高擱板溫度

升華時的溫度限制產(chǎn)品升華時受下列幾種溫度限制：36當(dāng)溫度上升到一定數(shù)值時，液態(tài)產(chǎn)品已干部分構(gòu)成的“骨架”，鋼度降低，變得有粘性而塌陷，封閉了已干部分的海綿狀微孔，阻止升華的進行，升華速率減慢，所需熱量減少，產(chǎn)品熱過剩而熔化報廢，這種現(xiàn)象稱為崩解。發(fā)生崩解的溫度叫崩解溫度。所以掌握產(chǎn)品的崩解溫度是很重要的。崩解溫度主要由溶液和成分所決定。過低的崩解溫度會延長干燥時間，甚至是設(shè)備所不能達到的。這可以通過選擇合適的添加劑來提高崩解溫度當(dāng)溫度上升到一定數(shù)值時，液態(tài)產(chǎn)品已干部分構(gòu)成的“骨架”，37擱板的溫度應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的溫度、凍干箱真空度、冷凝器的溫度來確定。為了提高第一階段的升華速度，可將擱板溫度一次升高至制品允許的最高溫度以上；待大量升華階段基本結(jié)束時，再將板溫降至允許的最高溫度，但是為了避免擱板溫度過高而產(chǎn)生變性或燒壞，擱板溫度應(yīng)限制在某一安全值以下擱板的溫度應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的溫度、凍干箱真空度、冷凝器的溫度38升華速率

純冰的升華速率：純冰的絕對升華速率是隨冰升華面溫度T時飽和蒸汽壓的增大而增大，升華的飽和蒸汽壓是與升華面溫度T成正比，因此，升華速率是隨著升華面溫度的升高而增大的。所以升華面溫度越高，其升華量G也越大。升華速率純冰的升華速率：純冰的絕對升華速率是隨冰升華面39在冷凍干燥產(chǎn)品時，升華速率若傳給升華界面的熱量等于從升華界面逸出的水蒸汽升華時所需的熱量時，則升華界面的溫度和壓力均達到平衡，升華正常進行。若供給的熱量不足，水的升華奪走了制品自身的熱量而使升華界面的溫度降低，若逸出的水蒸汽少于升華的水蒸汽，多余的水蒸汽聚集在升華界面使其壓力增高，升華溫度提高，最后將導(dǎo)致制品溶化。所以，冷凍干燥的升華速率一方面取決于提供的給升華界面熱量的多少；另一方面取決于從升華界面通過干燥層逸出水蒸汽的快慢在冷凍干燥產(chǎn)品時，升華速率若傳給升華界面的熱量等于從升華40升華速率產(chǎn)品的升華速率主要由給擱板的供熱能力和冷凝器的捕水能力決定。在操作上只要是干燥箱的壓力維持在允許的最高壓力以下，升溫速率就允許進一步提高。干燥時間決定于升華速率，而升華速率又決定于制品允許的最高溫度、向制品供熱的多少和排除升華水蒸汽的快慢。這些因素都可以用控制擱板的最高溫度和箱內(nèi)壓力來控制。正常的升華速率大約每小時使產(chǎn)品下降1毫米的厚度，因產(chǎn)品的分裝厚度不同，升華時間會增加或減少。厚度大，升華時間也長升華速率產(chǎn)品的升華速率主要由給擱板的供熱能力和冷凝器的捕水能41提高升華速率

（1）凍層底部或干層表面的溫度在允許的最高值以下盡可能高。（2）制品厚度越薄其熱阻和流動阻力越小，熱量和質(zhì)量傳輸越快，升華速率越高，但每批制品的產(chǎn)量與厚度成正比，而每批加工的輔助工作量又大致相等，因而制品太薄會造成產(chǎn)品總成本的提高。由厚到薄之間存在一個總成本最低的最佳溫度。一般來說，生物制品的厚度為１０～１５mm提高升華速率（1）凍層底部或干層表面的溫度在允許的最高值以42提高升華速率（3）凍結(jié)層的導(dǎo)熱系數(shù)主要決定于制品的成分，已干燥層的導(dǎo)熱系數(shù)還決定于其壓力和氣體的成分。為了提高凍干層的導(dǎo)熱系數(shù)，箱內(nèi)壓力越高越好，但箱內(nèi)壓力越高，也可視為Pe越高，又會使水蒸汽不易從升華面逸出，造成升華面溫度過高，凍層溶化和干層崩解。為了兩者兼顧，根據(jù)產(chǎn)品的不同一般可將箱內(nèi)壓力控制在13Pa-30Pa之間。提高升華速率（3）凍結(jié)層的導(dǎo)熱系數(shù)主要決定于制品的成分，已干43提高升華速率（4）水蒸氣的排除還取決于干燥層的阻力Rd和干燥層表面到水汽凝結(jié)器之間的空間阻力Rs。由實驗可知，Rd比RS大6～10倍，也就是說，穿過已干多孔層的水蒸汽的流率大體上決定了干燥速率。而Rd主要與干燥層厚度和晶料大小形狀有關(guān)。一般來說，粗大而連續(xù)的網(wǎng)狀冰晶，升華后也形成粗大而連續(xù)的網(wǎng)狀網(wǎng)狀間隙通道，水蒸汽逸出時流動阻力較小，升華速率快提高升華速率（4）水蒸氣的排除還取決于干燥層的阻力Rd和干燥44提高升華速率細小而不連續(xù)的冰晶結(jié)構(gòu)則相反，不僅水蒸汽逸出通道小，而且在這些不連續(xù)的空隙之間，水蒸汽是靠滲透穿過已干的固體膜層的，很難干燥。晶結(jié)構(gòu)則相反，不僅水蒸汽逸出通道小，而且在這些不連續(xù)的空隙之間，水蒸汽是靠滲透穿過已干的固體膜層的，很難干提高升華速率細小而不連續(xù)的冰晶結(jié)構(gòu)則相反，不僅水蒸汽逸出45解析干燥過程一旦產(chǎn)品內(nèi)冰升華完畢，產(chǎn)品的干燥變進入了第二階段。在該階段雖然產(chǎn)品內(nèi)不存在凍結(jié)冰（游離態(tài)），但產(chǎn)品內(nèi)還存在10％左右的水份，是結(jié)合態(tài)的水，這一階段的干燥叫二次干燥（解吸干燥階段，化學(xué)過程）。在解吸階段，可以使產(chǎn)品的溫度迅速地上升到該產(chǎn)品的最高允許溫度，并在該溫度一直維持到凍干結(jié)束為止解析干燥過程一旦產(chǎn)品內(nèi)冰升華完畢，產(chǎn)品的干燥變進入了第二階段46解析階段的時間長短取決于下列因素：

產(chǎn)品的品種：最高許可溫度較高的產(chǎn)品時間可相應(yīng)短些；殘余水份的含量要求低的產(chǎn)品，干燥時間較長，產(chǎn)品的殘余水份的含量應(yīng)有利于該產(chǎn)品的長期存放，太高太低均不好；凍干機的性能：真空度高、冷凝器降溫強度高的凍干機，其解吸干燥的時間可短些；是否采用壓強控制法，此法改進傳熱，可以縮短解析干燥的時間解析階段的時間長短取決于下列因素：47解析干燥過程控制要點產(chǎn)品的允許溫度視產(chǎn)品的品種而定，一般為25℃－40℃左右。病毒性產(chǎn)品為25℃，細菌性產(chǎn)品為30℃，血清、抗菌素等可高達40℃。為了改進凍干箱傳熱，使產(chǎn)品溫度較快地達到最高允許溫度，以縮短解吸干燥階段時間。要對凍干箱內(nèi)的壓強進行控制，控制的壓強范圍在0.15～0.3毫帕之間。解析干燥過程控制要點產(chǎn)品的允許溫度視產(chǎn)品的品種而定，一般為248凍干過程結(jié)束點的判斷

產(chǎn)品溫度已達到最高許可溫度，并在這個溫度保持2h以上的時間；關(guān)閉凍干箱和冷凝器之間的閥門，注意觀察凍干箱的壓力升高情況（這時關(guān)閉的時間應(yīng)長些，約30-60s）如果凍干箱內(nèi)的壓力沒有明顯的升高，則說明干燥已基本完成，可以結(jié)束凍干。如果壓力有明顯升高，則說明還有水份逸出，要延長時間繼續(xù)進行干燥。直到關(guān)閉凍干箱冷凝器之間的閥門之后無明顯上升為止凍干過程結(jié)束點的判斷產(chǎn)品溫度已達到最高許可溫度，并在這個溫49凍干曲線在凍干過程中，把產(chǎn)品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度對照時間畫成曲線，叫做凍干曲線。產(chǎn)品溫度探頭應(yīng)該放置在樣品中接近瓶底的位置，不要碰到瓶底。在冷凍階段，產(chǎn)品溫度比層板溫度高，而且一直靠近，相等時說明冷凍已經(jīng)均勻；在一次干燥階段產(chǎn)品溫度比層板溫度低，而且一直靠近，相等時說明一次干燥已經(jīng)結(jié)束。凍干曲線在凍干過程中，把產(chǎn)品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度50冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)課件51

52凍干產(chǎn)品的保存處理

已干燥的產(chǎn)品是一種疏松的多孔物質(zhì)，有很大的內(nèi)表面積。如果暴露于空氣之中，就會吸收空氣中的水分而潮解，增加產(chǎn)品的殘余水分含量。其次，空氣中的氧、二氧化碳與產(chǎn)品接觸，一些活性基因就會很快與氧結(jié)合產(chǎn)生不可逆的氧化作用。此外，空氣中如含有雜菌，還會污染產(chǎn)品。因此，在產(chǎn)品干燥的后處理不容忽視。后處理主要內(nèi)容是包裝，制品不同包裝也不同。對于生物制品，凍干結(jié)束要向箱內(nèi)充入干燥無菌的空氣和氮氣，然后在無菌室內(nèi)將容器封口，或在干燥結(jié)束時，在凍干箱內(nèi)真空加塞。對于食品，干燥終了時也要充入干空氣或氮氣，包裝時室內(nèi)保持相對濕度為20%左右，最好采用真空包裝或真空充氣包裝。對凍干食品包裝的要求有：密封性；防護性；易于運輸；遮光性凍干產(chǎn)品的保存處理已干燥的產(chǎn)品是一種疏松的多孔物質(zhì)，有很大53冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)課件54隔板預(yù)凍方式隔板預(yù)凍方式55外掛瓶預(yù)凍的方式外掛瓶預(yù)凍的方式56HEATOFFUSIONINTOPRODUCTHEATOFFUSIONTOSHELFStartofFreezingHEATOFFUSIONHEATOFFUSIONSt57GLASSVIALSOLUTIONSHELF(COOLING)RouteofHeatFluxFromProductToshelfGLASSVIALSOLUTIONSHELF(COOLIN58冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)課件59冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)課件60冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)課件61冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)課件62FreezeDryingProcessSchematicFreezeDryingProcessSchemati63HeatFluxGLASSVIALFROZENPRODUCTSHELF(HEATING)HeatFluxGLASSVIAL(HEATING)64冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)課件65冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)課件66冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)課件67“DRIED”PRODUCTSUBLIMATIONFRONTFROZENPRODUCT(HEATING)Sublimation“DRIED”PRODUCTSUBLIMATIONFRO68冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)課件69冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)課件70凍干專業(yè)名詞介紹升華：某些固體不經(jīng)過液態(tài)而直接變成氣態(tài)的汽化現(xiàn)象。過冷：液體材料在理論結(jié)晶溫度以下仍保持液態(tài)的現(xiàn)象。過冷度：液體材料的理論結(jié)晶溫度（Tm）與其實際結(jié)晶溫度之差冰點：當(dāng)溶液冷卻時開始析出晶體的溫度共溶點：固態(tài)混合溶液在升溫熔化過程中，當(dāng)達到某一溫度T時，固本中開始出現(xiàn)液態(tài)，此溫度稱為溶液的共溶點，或稱為開始溶化溫度凍干專業(yè)名詞介紹升華：某些固體不經(jīng)過液態(tài)而直接變成氣態(tài)的汽化71其它名詞解釋真空冷凍干燥也稱升華干燥。其原理是將材料冷凍，使其含有的水份變成冰塊，然后在真空下使冰升華而達到干燥目的真空度處于真空狀態(tài)下的氣體稀簿程度，通常用“真空度高”和“真空度低”來表示。真空度高表示真空度“好”的意思，真空度低表示真空度“差”的意思。壓力或壓強氣體分子作用于容器壁的單位面積上的力，用“P”表示。其它名詞解釋真空冷凍干燥也稱升華干燥。其原理是將材料冷凍72其它名詞解釋極限真空真空容器經(jīng)充分抽氣后，穩(wěn)定在某一真空度，此真空度稱為極限真空。通常真空容器須經(jīng)12小時煉氣，再經(jīng)12小時抽真空，最后一個小時每隔10分鐘測量一次，取其10次的平均值為極限真空值。抽氣速率在一定的壓強和溫度下，單位時間內(nèi)由泵進氣口處抽走的氣體稱為抽氣速率，簡稱抽速。即Sp＝Q/（P－P0）。

升華表面處于固體聚合態(tài)中自由濕氣發(fā)生升華的表面。它既是冰核的表面，在先進的干燥工藝中又是冰核和干燥物料外殼間的界面其它名詞解釋極限真空真空容器經(jīng)充分抽氣后，穩(wěn)定在某一真空73其它名詞解釋崩解溫度升華時，產(chǎn)品發(fā)生崩解時的溫度崩解在升華過程中，某些已干燥的產(chǎn)品，當(dāng)溫度達到某一數(shù)值時，會失去剛性，變得有粘性，發(fā)生類似塌方的現(xiàn)象稱為崩解凍干曲線在凍干過程中，把產(chǎn)品和板層的溫度，冷凝器的溫度和真空度對應(yīng)時間制成的自由水指以游離的形式存在于溶液中，可以自由流動的水。結(jié)合水以分子形式吸附在固體物質(zhì)晶格間隙中或以氫鍵方式結(jié)合在一些極性基團上的水其它名詞解釋崩解溫度升華時，產(chǎn)品發(fā)生崩解時的溫度74其它名詞解釋冷凍速率(rateoffreezing)在給定時間間隔內(nèi)，已冷凍的物料的厚度變化除以該時間間隔。氣鎮(zhèn)閥油封機械真空泵的壓縮室上開一小孔，并裝上調(diào)節(jié)閥，當(dāng)打開閥并調(diào)節(jié)入氣量，轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)到某一位置，空氣就通過此孔摻入壓縮室以降低壓縮比，從而使大部分蒸汽不致凝結(jié)而和摻入的氣體一起被排除泵外起此作用的閥門稱為氣鎮(zhèn)閥其它名詞解釋冷凍速率(rateoffreezing)75其它名詞解釋往復(fù)真空泵利用活塞的往復(fù)運動而進行抽氣的機械真空泵。羅茨真空泵具有一對同步高速旋轉(zhuǎn)的鞋底形轉(zhuǎn)子的機械真空泵，此泵不可以單獨抽氣，前級需配油封、水環(huán)等可直排大氣的真空泵。放氣率指氣體從置于真空系統(tǒng)中的材料上自然而然地釋放出出的速率。滲透率指真空系統(tǒng)外的氣體通過材料進入真空系統(tǒng)內(nèi)的速率。其它名詞解釋往復(fù)真空泵利用活塞的往復(fù)運動而進行抽氣的機械76人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋。”通過閱讀科技書籍，我們能豐富知識，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過閱讀文學(xué)作品，我們能提高文學(xué)鑒賞水平，培養(yǎng)文學(xué)情趣；通過閱讀報刊，我們能增長見識，擴大自己的知識面。有許多書籍還能培養(yǎng)我們的道德情操，給我們巨大的精神力量，鼓舞我們前進。人有了知識，就會具備各種分析能力，77冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)凍干機基礎(chǔ)知識培訓(xùn)冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)冷凍干燥技術(shù)的原78凍干機基礎(chǔ)知識培訓(xùn)凍干機基礎(chǔ)知識培訓(xùn)79冷凍干燥的原理及目的冷凍干燥就是把含有大量水分的物質(zhì)，預(yù)先進行降溫凍結(jié)成固體。然后在真空的條件下使水蒸汽直接從固體中升華出來，而物質(zhì)本身留在凍結(jié)的冰架中，從而使得干燥制品不失原有的固體骨架結(jié)構(gòu)，保持物料原有的形態(tài),且制品復(fù)水性極好。利用冷凍干燥目的是為了貯存潮濕的物質(zhì)，通常是含有微生物組織的水溶液，或不含微生物組織的水溶液。產(chǎn)品在凍結(jié)之后置于一個低水氣壓下，這時包含冰的升華，直接由固態(tài)在不發(fā)生熔化的情況下變成汽態(tài)。與其他干燥方式相比避免了化學(xué)、物理和酶的變化，從而確保了制品物性在保存時不易改變。實際需要的低水汽壓是靠真空的狀況下達到的冷凍干燥技術(shù)是指將水溶液在低溫下凍結(jié)，而后在真空狀態(tài)下將其中的水分不經(jīng)過液體狀態(tài)而直接升華，這樣干燥后的物質(zhì)，其物理、化學(xué)和形狀基本不變，有效成分損失小，復(fù)水性好，密封保存周期長冷凍干燥的原理及目的冷凍干燥就是把含有大量水分的物質(zhì)，預(yù)先進80真空冷凍干燥技術(shù)主要應(yīng)用

熱穩(wěn)定性差的生物制品，生化類制品，血液制品，基因工程類制品等藥物凍干；為保持生物組織結(jié)構(gòu)和活性，外科手術(shù)用的皮層、骨骼、角膜、心瓣膜等生物組織的處理；以保持食物色、香、味和營養(yǎng)成分以及能迅速復(fù)水的咖啡、調(diào)料、肉類、海產(chǎn)品、果蔬的凍干；在微膠囊制備、藥品控釋材料等方面的應(yīng)用。以保持生鮮物質(zhì)不變性的人參、蜂皇漿、龜鱉等保健品及中草藥制劑的加工；超微細粉末功能材料如：光導(dǎo)纖維、超導(dǎo)材料、微波介質(zhì)材料、磁粉以及能加速反應(yīng)工程的催化劑的處理等。真空冷凍干燥技術(shù)主要應(yīng)用81凍干機的結(jié)構(gòu)按系統(tǒng)分：主要由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、液壓系統(tǒng)、控制系統(tǒng)、CIP/SIP系統(tǒng)等組成。按結(jié)構(gòu)分：由凍干箱或稱樣品腔、冷凝器或稱冷阱、冷凍機（壓縮機）、真空泵和閥門、電氣控制元件等組成。

凍干機的結(jié)構(gòu)按系統(tǒng)分：主要由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、82冷凝器（冷阱）1克冰在壓強0.1毫巴時大約能產(chǎn)生10000升體積的蒸汽由于冷凝器冷凍機的制冷能力不夠，冷凝器吸附水蒸汽的表面太小，或?qū)Ξa(chǎn)品提供熱量過多而產(chǎn)生過多的水蒸汽等原因，會引起冷凝器溫度的過度回升。因此為了冷凍干燥出好的產(chǎn)品，需要保持系統(tǒng)內(nèi)良好而穩(wěn)定的真空度。需要冷凝器始終能低于-40℃以下的低溫，因為-40℃時冰的蒸汽壓為0.1毫帕左右。冷凝器（冷阱）1克冰在壓強0.1毫巴時大約能產(chǎn)生10000升83干燥室（箱）1：TRID及上箱(擱板）要有一定的冷卻和加熱速度，冷卻速率一般要求為0.1～1.5℃/min,加熱速率為0.1～1.2℃/min;要求平整、光滑、傳熱性能好，以減少傳熱熱阻和傳熱溫差；擱板各部位的溫度應(yīng)均勻一致，這樣才可能使制品在凍結(jié)和升華時的溫度均勻一致；擱板要有一定的強度，以便承受加塞力而不致于產(chǎn)生擱板彎2：臺式凍干機（透明壓克力桶，不銹鋼桶帶閥，安培瓶支架，托盤，快速外掛凍干瓶）。干燥室（箱）1：TRID及上箱(擱板）84壓蓋方式手動壓蓋自動壓蓋壓蓋方式手動壓蓋85真空系統(tǒng)真空泵（雙級旋片真空泵）愛德華真空泵（195L、117L）真空系統(tǒng)真空泵（雙級旋片真空泵）86制冷系統(tǒng)復(fù)疊式制冷系統(tǒng)單級制冷系統(tǒng)制冷系統(tǒng)復(fù)疊式制冷系統(tǒng)87冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)課件88物質(zhì)由固態(tài)變?yōu)橐簯B(tài)叫融化(吸熱)物質(zhì)由液態(tài)變?yōu)闅鈶B(tài)叫汽化(吸熱)物質(zhì)由固態(tài)不經(jīng)過液態(tài)直接變?yōu)闅鈶B(tài)叫升華(吸熱)物質(zhì)由氣態(tài)變?yōu)橐簯B(tài)叫液化(放熱)物質(zhì)由液態(tài)變?yōu)楣虘B(tài)叫凝固(放熱)物質(zhì)由氣態(tài)不經(jīng)過液態(tài)直接變?yōu)楣虘B(tài)叫凝華(放熱)物質(zhì)由固態(tài)變?yōu)橐簯B(tài)叫融化(吸熱)89水的狀態(tài)平衡圖

水的狀態(tài)平衡圖90三相相變（三相點，壓力，溫度）物質(zhì)的狀態(tài)與其溫度和壓力有關(guān)。圖1-1示出水（H2O）的狀態(tài)平衡圖。圖中OA、OB、OC三條曲線分別表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽兩相共存時其壓力和溫度之間的關(guān)系。分別稱為溶化線、沸騰線和升華線。此三條曲線將圖面分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三個區(qū)域，分別稱為固相區(qū)、液相區(qū)和氣相區(qū)。箭頭1、2、3分別表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升華成水蒸汽的過程。曲線OB的頂端有一點K，其溫度為374℃，稱為臨界點。若水蒸汽的溫度高于其臨界溫度374℃時，無論怎樣加大壓力，水蒸汽也不能變成水。三曲線的交點O，為固、液、汽三相其存的狀態(tài)，稱為三相點，其溫度為0.01℃，壓力為610Pa。在三相點以下，不存在液相。若將冰面的壓力保持低于610Pa，且給冰加熱，冰就會不經(jīng)液相直接變成汽相，這一過程稱為升華。物質(zhì)有固、液、汽三態(tài)，三相相變（三相點，壓力，溫度）物質(zhì)的狀態(tài)與其溫度和壓力有關(guān)。91

升華的物理意義升華（sublimation）物質(zhì)從固態(tài)不經(jīng)過液態(tài)直接轉(zhuǎn)變?yōu)闅鈶B(tài)的相變現(xiàn)象固態(tài)(晶體)物質(zhì)不經(jīng)過液態(tài)階段而直接轉(zhuǎn)變?yōu)闅怏w的現(xiàn)象可作為一種應(yīng)用固-氣平衡進行分離的方法有些物質(zhì)（如氧）在固態(tài)時就有較高的蒸氣壓，因此受熱后不經(jīng)熔化就可直接變?yōu)樗魵?，冷凝時又復(fù)成為冰。固體物質(zhì)的蒸氣壓與外壓相等時的溫度，稱為該物質(zhì)的升華點。在升華點時，不但在晶體表面，而且在其內(nèi)部也發(fā)生了升華，作用很劇烈，易將雜質(zhì)帶入升華產(chǎn)物中。為了使升華只發(fā)生在固體表面，通?？偸窃诘陀谏A點的溫度下進行，此時固體的蒸氣壓低于內(nèi)壓真空升華由于升華與固體蒸氣壓和外壓的相對大小有關(guān)，降低外壓可以降低升華溫度，在常壓下不能升華或升華很慢的物質(zhì)可以采用真空升華。真空升華還可防止被升華的物質(zhì)因溫度過高而分解或在升華時被氧化升華的物理意義升華（sublimation）92蒸發(fā)壓力，飽和蒸汽壓蒸氣壓指的是在液體（或者固體）的表面存在著該物質(zhì)的蒸氣，這些蒸氣對液體(或者固體）表面產(chǎn)生的壓強就是該液體(或者固體）的蒸氣壓飽和蒸汽壓：在一定溫度下，與液體或固體處于相平衡的蒸汽所具有的壓力稱為飽和蒸汽壓它隨溫度升高而增加。如：放在杯子里的水，會因不斷蒸發(fā)變得愈來愈少。如果把純水放在一個密閉的容器里，并抽走上方的空氣。當(dāng)水不斷蒸發(fā)時，水面上方汽相的壓力，即水的蒸汽所具有的壓力就不斷增加。但是，當(dāng)溫度一定時，汽相壓力最終將穩(wěn)定在一個固定的數(shù)值上，這時的汽相壓力稱為水在該溫度下的飽和蒸汽壓力。當(dāng)汽相壓力的數(shù)值達到飽和蒸汽壓力的數(shù)值時，液相的水分子仍然不斷地氣化，汽相的水分子也不斷地冷凝成液體，只是由于水的氣化速度等于水蒸汽的冷凝速度，液體量才沒有減少，氣體量也沒有增加，液體和氣體達到平衡狀態(tài)。所以，液態(tài)純物質(zhì)蒸汽所具有的壓力為其飽和蒸氣壓力時，汽液兩相即達到了相平衡。蒸發(fā)壓力，飽和蒸汽壓蒸氣壓指的是在液體（或者固體）的表面存在93蒸發(fā)壓力與溫度關(guān)系蒸發(fā)壓力與溫度關(guān)系94真空單位換算表真空單位換算表95冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)課件96冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)課件97真空冷凍干燥過程真空冷凍干燥是先將濕料凍結(jié)到共晶點溫度以下,使水分變成固態(tài)的冰,然后在較高的真空度下,使冰直接升華為水蒸氣,再用真空系統(tǒng)中的水汽凝結(jié)器將水蒸氣冷凝,從而獲得干燥制品的技術(shù)。干燥過程是水的物態(tài)變化和移動的過程。這種變化和移動發(fā)生在低溫低壓下。因此，真空冷凍干燥的基本原理就是低溫低壓下傳質(zhì)傳熱的機理。真空冷凍干燥過程真空冷凍干燥是先將濕料凍結(jié)到共晶點溫度以下,98冷凍干燥過程（步驟）預(yù)凍（凍結(jié)）過程升華干燥（第一階段干燥）過程解析干燥（第二階段干燥）過程冷凍干燥過程（步驟）預(yù)凍（凍結(jié)）過程99預(yù)凍過程

預(yù)凍是冷凍干燥的第一步，在預(yù)凍結(jié)過程中，預(yù)凍速率、預(yù)凍溫度和預(yù)凍時間是影響后面過程的主要因素。若預(yù)凍沒有凍好，產(chǎn)品凍結(jié)不實，在進入第一階段升華干燥時，產(chǎn)品可能出現(xiàn)“沸騰”現(xiàn)象而引起噴瓶，或凍干后制品表面凹凸不平，影響外觀；如果冷的過低，則不僅浪費了能源和時間。而且對某些產(chǎn)品還會降低存活率。預(yù)凍過程預(yù)凍是冷凍干燥的第一步，在預(yù)凍結(jié)過程中，預(yù)凍100預(yù)凍原則及要求產(chǎn)品在進行冷凍干燥時，需要裝入適宜的容器，然后進行預(yù)先凍結(jié)，才能進行升華干燥。預(yù)凍過程不僅昰為了保護物質(zhì)的主要性能不變；而且要獲得凍結(jié)后產(chǎn)品有合理的結(jié)構(gòu)以利于水份的升華；還要保證樣品的活性及復(fù)水性。產(chǎn)品的分裝通常有散裝和瓶裝二種方式。一般分裝厚度不大于10mm。需要凍干的產(chǎn)品需配制成一定濃度的液體，為了能保證干燥后有一定的形狀，物質(zhì)含量在10～15%之間最佳。預(yù)凍原則及要求產(chǎn)品在進行冷凍干燥時，需要裝入適宜的容器，然后101冷凍對生物活性的影響冷凍會對細胞和生命體產(chǎn)生一定的破壞作用，其機理是非常復(fù)雜的。目前尚無統(tǒng)一的理論，但一般認為主要是由機械效應(yīng)和溶質(zhì)效應(yīng)引起。機械效應(yīng)是細胞內(nèi)外冰晶生長而產(chǎn)生的機械力量引起的。緩慢冷凍產(chǎn)生的冰晶較大，快速冷凍產(chǎn)生的冰晶較小。溶質(zhì)效應(yīng)是由于水的凍結(jié)使間隙液體逐漸濃縮，從而使電解質(zhì)的濃度增加，蛋白質(zhì)對電解質(zhì)是較敏感的。較高的速度越過這一溫度范圍冷凍對生物活性的影響冷凍會對細胞和生命體產(chǎn)生一定的破壞作用，102影響預(yù)凍的因素1、預(yù)凍速率2、預(yù)凍溫度3、預(yù)凍時間影響預(yù)凍的因素1、預(yù)凍速率103預(yù)凍速率

一般來說，凍結(jié)速度的快慢對凍品和產(chǎn)品有一定的影響，相對比較而言，凍結(jié)速度快，則晶核多，晶型小，凍品結(jié)構(gòu)均一，升華速度快，產(chǎn)品的外觀細膩，易于保持原有的結(jié)構(gòu)，且復(fù)水性好;凍結(jié)速度慢，則晶核少，晶型大，凍品結(jié)構(gòu)的均一性差，升華速度快，但凍干后產(chǎn)品的外觀較粗糙，表面常有一層薄膜或硬殼，同時，由于機械效應(yīng)和溶質(zhì)效應(yīng)，藥物原有結(jié)構(gòu)易受破壞，而且復(fù)水性差。凍結(jié)速度對凍干過程的影響比較復(fù)雜，需由試驗來優(yōu)化一個合適的凍結(jié)速度，并以此來選擇冷凍的方法和冷凍的工藝參數(shù)。預(yù)凍速率一般來說，凍結(jié)速度的快慢對凍品和產(chǎn)品有一定的104預(yù)凍溫度

預(yù)凍溫度必須低于制品的共晶點溫度，根據(jù)預(yù)凍的方法不同而略有差異，一般來說，擱板溫度應(yīng)低于制品共晶點5～10℃。各種制品的共晶點溫度是不同的，同一制品而不同濃度的制品的共晶點溫度也會有所不同。需要進行嚴格的測試才能得到。預(yù)凍溫度105預(yù)凍時間

預(yù)凍所需的時間要根據(jù)不同的具體條件來確定?？偟脑瓌t是，應(yīng)使制品的各部分完全凍牢。

通常凍干箱的擱板從室溫25℃降到-40℃約2-3小時。在達到預(yù)凍溫度后再保持1～2小時，確保整箱全部制品完全凍結(jié)。預(yù)凍時間僅是個經(jīng)驗值，根據(jù)凍干機不同，總裝量不同，物品與擱板之間接觸不同，預(yù)凍的時間會有差異。具體預(yù)凍時間可由實驗測得。預(yù)凍時間預(yù)凍所需的時間要根據(jù)不同的具體條件來確定。106常用的保護劑糖類/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖等；聚合物：HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋白等；無水溶劑：乙烯乙二醇、甘油、DMSO、DMF等；表面活性劑：Tween80等；氨基酸：L-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸等；鹽和胺：磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽等常用的保護劑糖類/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖107常見物質(zhì)的預(yù)凍溫度及冷井溫度，凍干時間常見物質(zhì)的預(yù)凍溫度及冷井溫度，凍干時間108升華干燥過程

在升華干燥階段要考慮三方面的因素：產(chǎn)品中的溫度分布，升華時的溫度限制，升華速率升華干燥過程109物體傳熱的方式物體傳熱的三種方式：對流、熱傳導(dǎo)、熱輻射⑴液體或氣體的對流運動而進行的熱傳遞，稱為熱對流。熱對流如果是由于液體或氣體自重的比重變化所引起，稱為自然對流；如果是由于外加力所引起的，則為強制對流?？照{(diào)器內(nèi)安裝離心風(fēng)機和軸流風(fēng)機，強制空氣流動，都是為了強迫換熱。⑵熱傳導(dǎo)。當(dāng)兩個溫度不同的物體相接觸或同一物體個部分的溫度不相等時，在溫度梯度的驅(qū)動下形成的傳熱稱為熱傳導(dǎo)。⑶熱輻射。物體的熱量不用借助中間的傳熱介質(zhì)，而是轉(zhuǎn)化為輻射能，穿過空間向四周傳播，稱為熱輻射物體傳熱的方式物體傳熱的三種方式：對流、熱傳導(dǎo)、熱輻射110產(chǎn)品中溫度分布

產(chǎn)品中冰的升華是在升華界面處進行，升華時所需的熱量由加熱設(shè)備（通過擱板）提供

如上圖所示：從擱板傳來的熱量由下列途徑傳至升華界面：（1）固體的傳導(dǎo)。由玻璃瓶底與擱板接觸部位傳到玻璃瓶底，穿過瓶底和產(chǎn)品的凍結(jié)部分到達升華界面；（2）輻射。上擱板的下表面和下擱板的上表面向玻璃瓶及產(chǎn)品干燥層上面輻射，再通過玻璃瓶及凍結(jié)層或已干燥層的導(dǎo)熱到達升華界面；（3）通過擱板與玻璃瓶外表面間殘存的氣體的對流。由于傳熱中必需有傳熱溫差，且各段傳熱溫差與其相應(yīng)熱阻成正比，所以產(chǎn)品中形成了圖中所示的溫度分布產(chǎn)品中溫度分布產(chǎn)品中冰的升華是在升華界面處進行，升華時所111圖中T為擱板溫度；TE為冰核溫度；TP為已干制品溫度；TS為升華界面溫度；P為壓力；PS為升華界面壓力。圖中T為擱板溫度；TE為冰核溫度；TP為已干制品溫度；TS為112升華時的溫度限制

產(chǎn)品升華時受下列幾種溫度限制：（1）產(chǎn)品的凍結(jié)部分的溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共溶點溫度；（2）產(chǎn)品干燥部分的溫度必須低于其崩解溫度或容許的最高溫度（不燒焦或性變）（3）最高擱板溫度

升華時的溫度限制產(chǎn)品升華時受下列幾種溫度限制：113當(dāng)溫度上升到一定數(shù)值時，液態(tài)產(chǎn)品已干部分構(gòu)成的“骨架”，鋼度降低，變得有粘性而塌陷，封閉了已干部分的海綿狀微孔，阻止升華的進行，升華速率減慢，所需熱量減少，產(chǎn)品熱過剩而熔化報廢，這種現(xiàn)象稱為崩解。發(fā)生崩解的溫度叫崩解溫度。所以掌握產(chǎn)品的崩解溫度是很重要的。崩解溫度主要由溶液和成分所決定。過低的崩解溫度會延長干燥時間，甚至是設(shè)備所不能達到的。這可以通過選擇合適的添加劑來提高崩解溫度當(dāng)溫度上升到一定數(shù)值時，液態(tài)產(chǎn)品已干部分構(gòu)成的“骨架”，114擱板的溫度應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的溫度、凍干箱真空度、冷凝器的溫度來確定。為了提高第一階段的升華速度，可將擱板溫度一次升高至制品允許的最高溫度以上；待大量升華階段基本結(jié)束時，再將板溫降至允許的最高溫度，但是為了避免擱板溫度過高而產(chǎn)生變性或燒壞，擱板溫度應(yīng)限制在某一安全值以下擱板的溫度應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的溫度、凍干箱真空度、冷凝器的溫度115升華速率

純冰的升華速率：純冰的絕對升華速率是隨冰升華面溫度T時飽和蒸汽壓的增大而增大，升華的飽和蒸汽壓是與升華面溫度T成正比，因此，升華速率是隨著升華面溫度的升高而增大的。所以升華面溫度越高，其升華量G也越大。升華速率純冰的升華速率：純冰的絕對升華速率是隨冰升華面116在冷凍干燥產(chǎn)品時，升華速率若傳給升華界面的熱量等于從升華界面逸出的水蒸汽升華時所需的熱量時，則升華界面的溫度和壓力均達到平衡，升華正常進行。若供給的熱量不足，水的升華奪走了制品自身的熱量而使升華界面的溫度降低，若逸出的水蒸汽少于升華的水蒸汽，多余的水蒸汽聚集在升華界面使其壓力增高，升華溫度提高，最后將導(dǎo)致制品溶化。所以，冷凍干燥的升華速率一方面取決于提供的給升華界面熱量的多少；另一方面取決于從升華界面通過干燥層逸出水蒸汽的快慢在冷凍干燥產(chǎn)品時，升華速率若傳給升華界面的熱量等于從升華117升華速率產(chǎn)品的升華速率主要由給擱板的供熱能力和冷凝器的捕水能力決定。在操作上只要是干燥箱的壓力維持在允許的最高壓力以下，升溫速率就允許進一步提高。干燥時間決定于升華速率，而升華速率又決定于制品允許的最高溫度、向制品供熱的多少和排除升華水蒸汽的快慢。這些因素都可以用控制擱板的最高溫度和箱內(nèi)壓力來控制。正常的升華速率大約每小時使產(chǎn)品下降1毫米的厚度，因產(chǎn)品的分裝厚度不同，升華時間會增加或減少。厚度大，升華時間也長升華速率產(chǎn)品的升華速率主要由給擱板的供熱能力和冷凝器的捕水能118提高升華速率

（1）凍層底部或干層表面的溫度在允許的最高值以下盡可能高。（2）制品厚度越薄其熱阻和流動阻力越小，熱量和質(zhì)量傳輸越快，升華速率越高，但每批制品的產(chǎn)量與厚度成正比，而每批加工的輔助工作量又大致相等，因而制品太薄會造成產(chǎn)品總成本的提高。由厚到薄之間存在一個總成本最低的最佳溫度。一般來說，生物制品的厚度為１０～１５mm提高升華速率（1）凍層底部或干層表面的溫度在允許的最高值以119提高升華速率（3）凍結(jié)層的導(dǎo)熱系數(shù)主要決定于制品的成分，已干燥層的導(dǎo)熱系數(shù)還決定于其壓力和氣體的成分。為了提高凍干層的導(dǎo)熱系數(shù)，箱內(nèi)壓力越高越好，但箱內(nèi)壓力越高，也可視為Pe越高，又會使水蒸汽不易從升華面逸出，造成升華面溫度過高，凍層溶化和干層崩解。為了兩者兼顧，根據(jù)產(chǎn)品的不同一般可將箱內(nèi)壓力控制在13Pa-30Pa之間。提高升華速率（3）凍結(jié)層的導(dǎo)熱系數(shù)主要決定于制品的成分，已干120提高升華速率（4）水蒸氣的排除還取決于干燥層的阻力Rd和干燥層表面到水汽凝結(jié)器之間的空間阻力Rs。由實驗可知，Rd比RS大6～10倍，也就是說，穿過已干多孔層的水蒸汽的流率大體上決定了干燥速率。而Rd主要與干燥層厚度和晶料大小形狀有關(guān)。一般來說，粗大而連續(xù)的網(wǎng)狀冰晶，升華后也形成粗大而連續(xù)的網(wǎng)狀網(wǎng)狀間隙通道，水蒸汽逸出時流動阻力較小，升華速率快提高升華速率（4）水蒸氣的排除還取決于干燥層的阻力Rd和干燥121提高升華速率細小而不連續(xù)的冰晶結(jié)構(gòu)則相反，不僅水蒸汽逸出通道小，而且在這些不連續(xù)的空隙之間，水蒸汽是靠滲透穿過已干的固體膜層的，很難干燥。晶結(jié)構(gòu)則相反，不僅水蒸汽逸出通道小，而且在這些不連續(xù)的空隙之間，水蒸汽是靠滲透穿過已干的固體膜層的，很難干提高升華速率細小而不連續(xù)的冰晶結(jié)構(gòu)則相反，不僅水蒸汽逸出122解析干燥過程一旦產(chǎn)品內(nèi)冰升華完畢，產(chǎn)品的干燥變進入了第二階段。在該階段雖然產(chǎn)品內(nèi)不存在凍結(jié)冰（游離態(tài)），但產(chǎn)品內(nèi)還存在10％左右的水份，是結(jié)合態(tài)的水，這一階段的干燥叫二次干燥（解吸干燥階段，化學(xué)過程）。在解吸階段，可以使產(chǎn)品的溫度迅速地上升到該產(chǎn)品的最高允許溫度，并在該溫度一直維持到凍干結(jié)束為止解析干燥過程一旦產(chǎn)品內(nèi)冰升華完畢，產(chǎn)品的干燥變進入了第二階段123解析階段的時間長短取決于下列因素：

產(chǎn)品的品種：最高許可溫度較高的產(chǎn)品時間可相應(yīng)短些；殘余水份的含量要求低的產(chǎn)品，干燥時間較長，產(chǎn)品的殘余水份的含量應(yīng)有利于該產(chǎn)品的長期存放，太高太低均不好；凍干機的性能：真空度高、冷凝器降溫強度高的凍干機，其解吸干燥的時間可短些；是否采用壓強控制法，此法改進傳熱，可以縮短解析干燥的時間解析階段的時間長短取決于下列因素：124解析干燥過程控制要點產(chǎn)品的允許溫度視產(chǎn)品的品種而定，一般為25℃－40℃左右。病毒性產(chǎn)品為25℃，細菌性產(chǎn)品為30℃，血清、抗菌素等可高達40℃。為了改進凍干箱傳熱，使產(chǎn)品溫度較快地達到最高允許溫度，以縮短解吸干燥階段時間。要對凍干箱內(nèi)的壓強進行控制，控制的壓強范圍在0.15～0.3毫帕之間。解析干燥過程控制要點產(chǎn)品的允許溫度視產(chǎn)品的品種而定，一般為2125凍干過程結(jié)束點的判斷

產(chǎn)品溫度已達到最高許可溫度，并在這個溫度保持2h以上的時間；關(guān)閉凍干箱和冷凝器之間的閥門，注意觀察凍干箱的壓力升高情況（這時關(guān)閉的時間應(yīng)長些，約30-60s）如果凍干箱內(nèi)的壓力沒有明顯的升高，則說明干燥已基本完成，可以結(jié)束凍干。如果壓力有明顯升高，則說明還有水份逸出，要延長時間繼續(xù)進行干燥。直到關(guān)閉凍干箱冷凝器之間的閥門之后無明顯上升為止凍干過程結(jié)束點的判斷產(chǎn)品溫度已達到最高許可溫度，并在這個溫126凍干曲線在凍干過程中，把產(chǎn)品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度對照時間畫成曲線，叫做凍干曲線。產(chǎn)品溫度探頭應(yīng)該放置在樣品中接近瓶底的位置，不要碰到瓶底。在冷凍階段，產(chǎn)品溫度比層板溫度高，而且一直靠近，相等時說明冷凍已經(jīng)均勻；在一次干燥階段產(chǎn)品溫度比層板溫度低，而且一直靠近，相等時說明一次干燥已經(jīng)結(jié)束。凍干曲線在凍干過程中，把產(chǎn)品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度127冷凍干燥技術(shù)的原理培訓(xùn)課件128

129凍干產(chǎn)品的保存處理

已干燥的產(chǎn)品是一種疏松的多孔物質(zhì)，有很大的內(nèi)表面積。如果暴露于空氣之中，就會吸收空氣中的水分而潮解，增加產(chǎn)品的殘余水分含量。其次，空氣中的氧、二氧化碳與產(chǎn)品接觸，一些活性基因就會很快與氧結(jié)合產(chǎn)生不可逆的氧化作用。此外，空氣中如含有雜菌，還會污染產(chǎn)品。因此，在產(chǎn)品干燥的后處理不容忽視。后處理主要內(nèi)容是包裝，制品不同包裝也不同。對于生物制品，凍干結(jié)束要向箱內(nèi)充入干燥無菌的空氣和氮氣，然后在無菌室內(nèi)將容器封口，或在干燥結(jié)束時，在凍干箱內(nèi)真空加塞。對于食品，干燥終了時也要充入干空氣或氮氣，包裝時室內(nèi)保持相對濕度為20%左右，最好采用真空包裝或真空充氣包裝。對凍干食品包裝的要求有：密封性；防護性；易于運輸；遮光性凍干產(chǎn)品的保存處理已干燥的產(chǎn)品是一種疏松的多