核苷酸類(lèi)似物耐藥與肝癌肝衰竭的關(guān)系

1乙肝病毒耐藥導(dǎo)致的兩個(gè)較嚴(yán)重臨床結(jié)局——肝癌與肝衰竭南通大學(xué)附屬醫(yī)院

湯偉教授2耐藥是實(shí)現(xiàn)慢乙肝長(zhǎng)期治療目標(biāo)的障礙最終目標(biāo)：預(yù)防疾病進(jìn)展延長(zhǎng)生存時(shí)間HBVDNA

低至不可測(cè)定HBsAg

血清轉(zhuǎn)化HBeAg

血清轉(zhuǎn)化ALT

正?；L(zhǎng)期管理中國(guó)和歐美慢性乙型肝炎指南均指出：最大限度持久抑制乙肝病毒是達(dá)成慢乙肝最終治療目標(biāo)的關(guān)鍵手段耐藥是口服抗病毒藥物

實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期治療目標(biāo)的障礙13耐藥是實(shí)現(xiàn)慢乙肝長(zhǎng)期治療目標(biāo)的障礙最終目標(biāo)：預(yù)防疾病進(jìn)展延長(zhǎng)生存時(shí)間HBVDNA

低至不可測(cè)定HBsAg

血清轉(zhuǎn)化HBeAg

血清轉(zhuǎn)化ALT

正?；L(zhǎng)期管理耐藥中國(guó)和歐美慢性乙型肝炎指南均指出：最大限度持久抑制乙肝病毒是達(dá)成慢乙肝最終治療目標(biāo)的關(guān)鍵手段耐藥是口服抗病毒藥物

實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期治療目標(biāo)的障礙14乙型肝炎病毒耐藥的后果HBeAg血清轉(zhuǎn)換率降低組織學(xué)進(jìn)展肝炎發(fā)作<1年35%>4年75%移植后復(fù)發(fā)肝衰竭肝臟失代償<4年0-2%>4年6%肝癌乙肝病毒耐藥FungSK,etal.AntivirTher2004;9:1013–1026.25HBV耐藥與肝癌36可能與肝癌相關(guān)乙肝病毒突變位點(diǎn)1762T/1764A突變

耐藥突變A181TM204IPre-S缺失G1896A突變s截短突變1.KaoJH,etal.LiverInt.2012Jun7.[Epubaheadofprint]2.YehCT,etal.BMCCancer2011;11:398.3.HosakaT,etal.2010;HepatolRes.2010;40:145-152.4.LaiMW,etal.AntivirTher.2009;14:249-261.自然發(fā)生的突變體藥物相關(guān)的突變體47KamiliS.etal.Hepatology2009；49:1483-1491LocarniniSA.etal.Antiviraltherapy2010;15:451-461選擇性HBsAg突變的產(chǎn)生各種核苷（酸）類(lèi)似物的選擇性HBsAg突變位點(diǎn)8前C區(qū)、BCP區(qū)、前S缺失突變與HCC發(fā)生率相關(guān)前C區(qū)突變、BCP區(qū)突變、前S缺失突變均與更高的HCC發(fā)生率顯著相關(guān)56例慢性HBV病毒攜帶者及112例HBV相關(guān)HCC患者病毒學(xué)分析前C區(qū)G1896A突變（P=0.013）、BCP區(qū)突變（A1762T,G1764A）（P<0.001）、前S缺失突變（P<0.001）均與更高的HCC發(fā)生率顯著相關(guān)KaoJH,etal.LiverInt.2012Jun7.[Epubaheadofprint]59乙肝相關(guān)HCC患者無(wú)疾病存活率和總存活率

與BCP突變相關(guān)無(wú)疾病存活總生存率無(wú)BCP突變（n=75）BCP突變（n=103）無(wú)BCP突變（n=75）BCP突變（n=103）無(wú)疾病存活情況總存活情況185例接受乙肝相關(guān)HCC切除術(shù)患者的肝臟非腫瘤組織樣本平均83個(gè)月平均40.6個(gè)月平均127.9個(gè)月平均96.5個(gè)月YehCTetal.Hepatology2010;52;1922-1933.610乙肝相關(guān)HCC患者無(wú)疾病存活率和總存活率

與前s小缺失顯著相關(guān)無(wú)疾病存活情況總存活情況無(wú)疾病存活總生存率前s小缺失（n=11）其他（n=167）平均13.1個(gè)月前s小缺失（n=11）其他（n=167）平均47.3個(gè)月YehCTetal.Hepatology2010;52;1922-1933.7118.8%5.6%0246810挽救治療無(wú)應(yīng)答挽救治療有應(yīng)答p=0.46619/3208/91GeorgeV.Papatheodoridis,etal.JournalofHepatology2010;53:348–356.耐藥導(dǎo)致HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加加

即使有效效挽救治療也也難以降低風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)耐藥患者HCC發(fā)生率顯著高高于NA初治患者且即使應(yīng)用挽挽救治療且達(dá)達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)應(yīng)答，HCC發(fā)生率仍然顯顯著高于其他他藥物初治持持續(xù)有效者11發(fā)生HCC的患者比例(%)42/594126/3287p=0.001發(fā)生HCC的患者比例(%)8128.8%5.6%0246810挽救治療無(wú)應(yīng)答挽救治療有應(yīng)答p=0.46619/3208/91GeorgeV.Papatheodoridis,etal.JournalofHepatology2010;53:348–356.耐藥導(dǎo)致HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加加

即使有效效挽救治療也也難以降低風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)耐藥患者HCC發(fā)生率顯著高高于NA初治患者且即使應(yīng)用挽挽救治療且達(dá)達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)應(yīng)答，HCC發(fā)生率仍然顯顯著高于其他他藥物初治持持續(xù)有效者12發(fā)生HCC的患者比例(%)42/594126/3287p=0.001發(fā)生HCC的患者比例(%)8P=0.00313rtA181T突變患者者肝癌發(fā)生率率增高對(duì)123名拉米夫定耐耐藥的慢性乙乙肝患者的血血清樣本進(jìn)行行病毒學(xué)分析析累積HCC發(fā)生率rtA181T突變（n=10）隨訪(fǎng)（月）無(wú)rtA181T突變（n=113）YehCT,etal.BMCCancer2011;11:398.914YIDD突變變與肝癌發(fā)生生顯著相關(guān)247例HBV突變的LAM耐藥患者，隨隨訪(fǎng)HCC發(fā)生情況18例（7.3%）患者發(fā)生HCC其中13例為YIDD突變患者（72%），YIDD突變患者HCC發(fā)生率顯著高高于YVDD突變患者（P=0.035）及YVDD+YIDD共同突變患者者（P=0.003）多變量分析YIDD突變?yōu)镠CC的獨(dú)立危險(xiǎn)因因素HCC發(fā)生率（%）時(shí)間（年）*P=0.035;**P=0.003HosakaT,etal.2010;HepatolRes.2010;40:145-152.10151例39歲晚期肝癌男男性,HBeAg陽(yáng)性，HBVDNA=9×105cps/mL核苷酸序列分分析：rtA181T/sw172突變但患者從未接接受LAM或ADV治療1234rtA181T/sW172*突變

存在潛在致癌性5只小鼠中，4只發(fā)生腫瘤腫瘤發(fā)生實(shí)驗(yàn)驗(yàn)進(jìn)一步提示示rtA181T/sw172*突變有潛在的的致癌性L(fǎng)aiMW,YehCT.AntivirTher.2008;13:875-879.腫瘤發(fā)生實(shí)驗(yàn)驗(yàn)1116LAM治療后發(fā)展為為HCC的患者

出現(xiàn)現(xiàn)HBVS截短突變體LaiMW,etal.AntivirTher.2009;14:249-261.腫瘤發(fā)生實(shí)驗(yàn)驗(yàn)截?cái)嗷蜃佣喽嘟咏被硕耍艽a子13、15、21）及羧基端（（密碼子156、163、172）注射表達(dá)sL21、sW156、sW172突變的NIH3T3細(xì)胞的裸鼠發(fā)發(fā)生腫瘤情況況分別為3/5、4/5、及5/5S截短突變體見(jiàn)于接受LAM治療的HCC患者1217rtM204I/sW196*的潛潛在致癌性研究目的：評(píng)估rtM204I/sW196*的潛在致癌癌性研究結(jié)果：rtM204I/sW196*轉(zhuǎn)染NIH3T3細(xì)胞在軟瓊脂中的的集落形成明明顯增多細(xì)胞增殖能力力更強(qiáng)喜樹(shù)堿誘導(dǎo)凋凋亡減少裸鼠腫瘤發(fā)生生顯著多于對(duì)對(duì)照組LaiMW,etal.HepatolInt.2012;6:26.PS05-03.2012APASL.1318小結(jié)自然發(fā)生的突突變體可能與與HCC發(fā)生相關(guān)耐藥導(dǎo)致的rtA181T/sW172*及rtM204I/sW196*變異存在潛在在的致癌性，，可能與HCC的發(fā)生相關(guān)1419HBV耐藥與急性肝炎發(fā)發(fā)作和肝衰竭竭15207/84/82/87/84/82/80102030405060708090100ALT>2xULN肝臟失代償患者比例（%）耐藥可導(dǎo)致治治療過(guò)程中病病毒反彈Fungetal.JHepatol2005;43:937––43對(duì)ADV治療應(yīng)答不理理想或出現(xiàn)病病毒學(xué)突破的的患者其中8例男性患者出出現(xiàn)rtA181V/T或rtN236T突變反彈（HBVDNA）>5log10拷貝/mL1621肝炎爆發(fā)的患患者比例（%）未檢測(cè)到拉米夫定耐藥藥突變持續(xù)時(shí)時(shí)間（年）患者數(shù)LAM長(zhǎng)期治治療耐藥患者者

肝炎發(fā)作作與耐藥持續(xù)續(xù)時(shí)間之間的的關(guān)系LokASFetal.Gastroenterology.2003;125:1714-1722.LAM長(zhǎng)期治療耐藥藥的HBeAg陽(yáng)性代償期CHB患者1722YMDD突變對(duì)臨床終終點(diǎn)的影響出現(xiàn)臨床終點(diǎn)點(diǎn)的患者比例例CP評(píng)分升高≥2分*臨床終點(diǎn)定定義為：第一一次出現(xiàn)CP評(píng)分升高≥2分、自發(fā)細(xì)菌菌性腹膜炎合合并敗血癥、、腎功能不全全、胃出血或或食道靜脈曲曲張、HCC、或肝病相關(guān)關(guān)死亡651例CHB患者隨機(jī)接受受LAM或安慰劑治療療YMDD突變患者CP評(píng)分升高的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于于無(wú)YMDD患者（P<0.001）n=221n=209n=214P<0.001LiawYF,etal.2004;351;1521-1531.1823文獻(xiàn):HBV耐藥突變引起起致命的肝功功能衰竭——入院后第10天患者死亡WorldJGastroenterol.2004KagawaT,etal.WorldJGastroenterol.2004;10:1686-1687.KagawaT,etal.WorldJGastroenterol.2004;10:1686-1687.2024小結(jié)HBV耐藥與與肝炎發(fā)作及及臨床終點(diǎn)密密切相關(guān)21核苷(酸)類(lèi)藥物ETV或LAM治療慢性乙肝肝或肝硬化患患者的長(zhǎng)期預(yù)預(yù)后和肝癌發(fā)發(fā)生情況KobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-41622研究設(shè)計(jì)研究目的評(píng)價(jià)CHB和肝硬化患者者接受ETV或LAM治療后的長(zhǎng)期期預(yù)后及肝癌癌發(fā)生情況研究方法實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：核苷類(lèi)藥物治治療CHB和肝硬化患者者的前瞻性開(kāi)開(kāi)放隊(duì)列研究究，使用LAM100mg/天或ETV0.5mg/天治療。如發(fā)發(fā)生LAM耐藥，加用ADV10mg/天或換用ETV1.0mg/天；如發(fā)生ETV耐藥，采用LAM100mg/天+ADV10mg/天治療。研究人群：共入選256名以前未接受受核苷類(lèi)藥物物治療的患者者（CHB194名、肝硬化62名），患者無(wú)無(wú)并發(fā)癥，既既往無(wú)HCC病史。ETV組129名，LVD組127名。隨訪(fǎng)：隨訪(fǎng)時(shí)間中中位數(shù)為4.25年?；颊呙總€(gè)月月隨訪(fǎng)一次，，并檢查白蛋蛋白、總膽紅紅素、AST、ALT、PT%、Plt、HBeAg、HBeAb、血清HBVDNA。HCC監(jiān)測(cè)和診斷：：患者每月輪流流檢查AFP、DCP，CHB患者每6個(gè)月肝硬化患患者每3個(gè)月做一次超超聲、CT和MRI檢查。如果AFP或DCP升高，每月做做一次影像檢檢查治療終點(diǎn)主要終點(diǎn)：HCC的發(fā)生；次要終點(diǎn)：包括基線(xiàn)與與最后一次隨隨訪(fǎng)比較的血血清HBVDNA、HBeAg、AST、ALT、白蛋白、PTA、AFP、DCP、Plt及CTP分級(jí)的改變。。KobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416.23抗病毒治療有有效降低肝硬硬化患者HBVDNA水平MedianserumHBVDNAdroppedsignificantlyfrom7.0logcopies/mLatbaselineto2.1logcopies/mLatthelatestvisit(P<0.0001).SerumHBVDNAwasundertheLLNin220outof256casesatthelatestvisit.基線(xiàn)HBVDNAHBVDNA(log拷貝/ml）最后隨訪(fǎng)HBVDNAKobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416.24抗病毒治療改改善肝硬化患患者肝臟儲(chǔ)備備功能KobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416.經(jīng)核苷類(lèi)似物物抗病毒治療療中位時(shí)間4.25年，ALT、AST顯著降低,同時(shí)白蛋白和和凝血酶原時(shí)時(shí)間顯著升高高白蛋白g/dL基線(xiàn)白蛋白最后隨訪(fǎng)白蛋蛋白凝血酶原活活動(dòng)度基線(xiàn)PTA最后隨訪(fǎng)PTA病例數(shù)基線(xiàn)最后隨訪(fǎng)基線(xiàn)ALT最后隨訪(fǎng)ALT25（%）ETV組及LVD組患者未發(fā)發(fā)生HCC或發(fā)生HCC前，中位AFP由基線(xiàn)5.8ng/mL顯著降低至至最末隨訪(fǎng)訪(fǎng)時(shí)2.9ng/mL(P<0.0001)。中位AFP水平在NA治療2、4、6、8個(gè)月時(shí)分別別為5.1ng/mL、3.9ng/mL、3.1ng/mL、2.8ng/mLKobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416.抗病毒治療療可以顯著著降低腫瘤瘤標(biāo)記物水水平26LVD耐藥患者HCC累計(jì)發(fā)生率率明顯高于于無(wú)LVD耐藥的患者者(P=0.0352)。KobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416.LVD耐藥的發(fā)生生影響其臨臨床療效的的發(fā)揮27ETV及LAM治療慢性乙乙肝

肝臟臟失代償性性患者的比比較HsuYC,etal.AntiviralTherapy.2012;17:605-612.28研究設(shè)計(jì)研究目的比較ETV和LAM治療慢乙肝肝肝臟失代代償患者的的療效和安安全性研究方法實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：：回顧性比較較研究，患患者分別接接受ETV0.5mg/天或LAM100mg/天治療。研究人群：：126名初治肝臟臟失代償患患者（ETV組53名，LAM組73名）。療效終點(diǎn)：：主要終點(diǎn)：：1年死亡率；；次要終點(diǎn)：：包括肝病病相關(guān)死亡亡、生化及及病毒學(xué)應(yīng)應(yīng)答、肝功功能異常的的改善。HsuYC,etal.AntiviralTherapy.2012;17:605-612.29ETV與LAM對(duì)失代償肝肝硬化患者者死亡率的的影響Theliver-relatedmortalityrateswerenotdifferentbetweenthetwotreatmentgroups.HsuYC,etal.AntiviralTherapy.2012;17:605-612.30肝硬化患者者中與死亡亡相關(guān)的因因素HsuYC,etal.AntiviralTherapy.2012;17:605-612.失代償肝硬硬化患者1年死亡率與