大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌外作用課件

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療

呼吸道疾病的抗菌外進展大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療

呼吸道疾病的抗菌外進展目錄大環(huán)內(nèi)酯類有效緩解呼吸道癥狀大環(huán)內(nèi)酯類引領(lǐng)呼吸道疾病治療010203大環(huán)內(nèi)酯類抗菌外作用的機制目錄大環(huán)內(nèi)酯類有效緩解呼吸道癥狀大環(huán)內(nèi)酯類引領(lǐng)呼吸道疾病治療目錄大環(huán)內(nèi)酯類有效緩解呼吸道癥狀大環(huán)內(nèi)酯類引領(lǐng)呼吸道疾病治療010203大環(huán)內(nèi)酯類抗菌外作用的機制目錄大環(huán)內(nèi)酯類有效緩解呼吸道癥狀大環(huán)內(nèi)酯類引領(lǐng)呼吸道疾病治療呼吸道疾病種類繁多、發(fā)生率高4上呼吸道流感、咽炎、扁桃體炎、鼻竇炎等下呼吸道

支氣管炎、肺炎、慢性阻塞性肺病、哮喘等呼吸道常見疾病呼吸道疾病種類繁多、發(fā)生率高4上呼吸道流感、咽炎、扁桃體炎、下呼吸道感染位列全球疾病死因第二位52013全球死因排名1缺血性心臟病2下呼吸道感染3腦血管疾病4腹瀉疾病5交通傷害6HIV/AIDS7早產(chǎn)8瘧疾9新生兒腦病10先天性異常GBD2013MotalityandCauseofDeathCollaborators.Lancet,2015;385(9963):117-171下呼吸道感染位列全球疾病死因第二位52013全球死因排名1缺呼吸系統(tǒng)疾病是我國疾病死因第四位6根據(jù)《2013年中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒》的數(shù)據(jù)，2012年，呼吸系統(tǒng)疾病占我國城鎮(zhèn)居民疾病死因的12.32%，占我國農(nóng)村居民疾病死因的15.75%，均列第四位。/htmlfiles/zwgkzt/ptjnj/year2013/index2013.html呼吸系統(tǒng)疾病是我國疾病死因第四位6根據(jù)《2013年中國衛(wèi)生統(tǒng)慢性呼吸道疾病帶來嚴重的經(jīng)濟負擔7世界銀行發(fā)布的一份報告稱：“癌癥、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸道疾病等慢性病已成為中國的頭號健康威脅，占死亡人數(shù)的比例超過80%，占國家疾病總負擔的比重達到68.6%”1調(diào)查顯示，我國40歲以上人群中慢阻肺患病率高達8.2%。慢阻肺患者每年約發(fā)生0.5-3.5次急性加重（AECOPD）。美國AECOPD住院病死率為4.3%，每人每年平均住院費用高達9545美元；國內(nèi)研究表明，AECOPD住院患者每人每次平均住院費用高達11598元人民幣。2慢性病嚴重威脅中國經(jīng)濟社會福祉,國際融資，2011(9):64慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治專家組.國際呼吸雜志,2014;34(1):1-11.慢性呼吸道疾病帶來嚴重的經(jīng)濟負擔7世界銀行發(fā)布的一份報告稱：國內(nèi)外指南一致推薦大環(huán)內(nèi)酯類治療下呼吸道疾病8國內(nèi)外指南一致推薦使用克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類治療下呼吸道疾病BritishThoracicSociety.Guidelinefornon-CFBronchiectasis(2010).NICEclinicalguideline:Diagnosisandmanagementofcommunity-andhospital-acquiredpneumoniainadults(2014).AmericanCollegeofChestPhysiciansandCanadianThoracicSocietyGuideline.PreventionofAcuteExacerbationsofCOPD(2015)

.中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.2015年中國急診社區(qū)獲得性肺炎臨床實踐指南.RheeCK,etal.TubercRespirDis,2016;79:14-21.中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016）BTSGOLDCCEP韓國英國胸科協(xié)會非囊性纖維化性支氣管擴張診治指南（2010）1克拉霉素為支氣管擴張急性發(fā)作治療藥物GOLD指南（2017）3D組COPD患者最佳維持吸入治療（LABA/ICS/LAMA）情況下仍無法控制急性加重建議長期使用大環(huán)內(nèi)酯類中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016）6推薦大環(huán)內(nèi)酯類單藥或聯(lián)合使用用于CAP抗感染治療中國急診社區(qū)獲得性肺炎臨床實踐指南（2015）4推薦使用克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類治療NCCNNICE臨床指南：成人社區(qū)和醫(yī)院獲得性肺炎診斷和管理（2014）2建議中度至重度CAP患者，聯(lián)合使用大環(huán)內(nèi)酯類CTS韓國咳嗽指南（2016）5推薦使用低劑量大環(huán)內(nèi)酯類用于改善DPB患者的咳嗽癥狀國內(nèi)外指南一致推薦大環(huán)內(nèi)酯類治療下呼吸道疾病8國內(nèi)外指南一致大環(huán)內(nèi)酯類藥物種類

914元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯12元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯酒霉素等阿奇霉素天然化合物半合成派生物天然化合物半合成派生物紅霉素羅紅霉素地紅霉素克拉霉素交沙霉素螺旋霉素麥迪霉素羅他霉素米卡霉素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類藥物種類914元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯12元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯15元大環(huán)內(nèi)酯類對呼吸道疾病的治療作用10抗菌作用不可逆地結(jié)合到細菌核糖體50s亞基的靶位上抑制細菌蛋白質(zhì)合成抗菌外作用14-和15-環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（包括紅霉素，克拉霉素和阿奇霉素）表現(xiàn)出抗炎和免疫調(diào)控作用KanohS&RubinBK.ClinicalMicrobiologyReviews,2010;23(3):590-615.大環(huán)內(nèi)酯類對呼吸道疾病的治療作用10抗菌不可逆地結(jié)合到細菌核抗菌作用——抑菌譜覆蓋呼吸道常見致病菌11SunilK.Sood.SeminarsinPediatricInfectiousDiseases,10(1),1999:23-30病原菌克拉霉素紅霉素阿奇霉素肺炎鏈球菌0.015-0.250.025-0.250.05-0.5卡他莫拉菌0.03-0.50.25-0.50.03-0.25金黃色葡萄球菌0.25-＞1280.25-＞1280.25-＞128嗜肺軍團菌0.015-0.060.25-20.06-2肺炎支原體0.0080.0150.002肺炎衣原體0.03-10.125-10.125-0.5大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對常見病原菌的MIC90（mg/L)抗菌作用——抑菌譜覆蓋呼吸道常見致病菌11SunilK.抗菌外作用——緩解多種呼吸道疾病癥狀12KanohS&RubinBK.ClinicalMicrobiologyReviews,2010;23(3):590-615.呼吸道疾病期望作用哮喘節(jié)制激素療法作用支氣管擴張降低痰量，減少疾病加重慢性阻塞性肺疾?。–OPD）減少疾病加重慢性鼻竇炎減少鼻粘液，改善生活質(zhì)量囊性纖維化減少疾病加重，減輕肺功能惡化彌漫性泛細支氣管炎改善預(yù)后，可能治愈閉塞性細支氣管炎（BO）改善預(yù)后抗菌外作用——緩解多種呼吸道疾病癥狀12KanohS&目錄大環(huán)內(nèi)酯類有效緩解呼吸道癥狀大環(huán)內(nèi)酯類引領(lǐng)呼吸道疾病治療010203大環(huán)內(nèi)酯類抗菌外作用的機制目錄大環(huán)內(nèi)酯類有效緩解呼吸道癥狀大環(huán)內(nèi)酯類引領(lǐng)呼吸道疾病治療大環(huán)內(nèi)酯類抗菌外作用的研究進展請在此處輸入您的文本，或者將您的文本粘貼到此處。1960s請在此處輸入您的文本，或者將您的文本粘貼到此處。1970s請在此處輸入您的文本，或者將您的文本粘貼到此處。近年來發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯的非抗菌作用，特別是在用于DPB后長期大環(huán)內(nèi)酯治療使DPB10年生存率從1970年<40%提高至1979年的>90％研究發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類通過免疫調(diào)節(jié)功能實現(xiàn)抗菌外作用KanohS&RubinBK.ClinicalMicrobiologyReviews,2010;23(3):590-615.大環(huán)內(nèi)酯類抗菌外作用的研究進展請在此處輸入您的文本，或者將您有效劑量低有效劑量大大低于最小抑菌濃度（MIC）耐藥菌感染仍有效即便患者感染的是大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌（如假單胞菌），也有療效與抗菌作用不相關(guān)即便治療后的痰液中仍存在病菌，還能顯現(xiàn)臨床療效僅14-和15-元環(huán)有效抗菌外作用僅在14-和15-元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類中發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗菌外作用的特點KanohS&RubinBK.ClinicalMicrobiologyReviews,2010;23(3):590-615.有效劑量低有效劑量大大低于最小抑菌濃度（MIC）耐藥菌感染仍作用機制：大環(huán)內(nèi)酯對炎癥氣道的作用16KanohS&RubinBK.ClinicalMicrobiologyReviews,2010;23(3):590-615.對上皮細胞的作用對炎癥細胞的作用對病原體的作用抗炎作用降低促炎癥反應(yīng)細胞因子的產(chǎn)生降低粘附分子的表達減少化學(xué)介質(zhì)的釋放減少活性氧簇的產(chǎn)生促進炎癥細胞凋亡

抗分泌作用抑制離子運輸減少粘液分泌增強上皮細胞屏障促進黏膜纖毛運動增強緊密接頭增加β-抵御素降低炎癥因子的產(chǎn)生降低粘附分子的表達降低細菌黏附減少毒力因子的產(chǎn)生抑制細菌生物膜抑制群體感應(yīng)細胞間的信息交流作用機制：大環(huán)內(nèi)酯對炎癥氣道的作用16KanohS&R克拉霉素降低被動吸煙小鼠BALF中巨噬細胞和中性粒細胞17NakamuraM,etal.PulmonaryPharmacology&Therapeutics,2015;35:60–66BALF：細胞總數(shù)巨噬細胞中性粒細胞一項研究在小鼠吸煙模型中考察了大環(huán)內(nèi)酯類對吸煙者肺部炎癥的作用。對炎癥細胞的作用結(jié)果顯示，被動吸煙后小鼠支氣管肺泡灌洗液（BALF）中巨噬細胞和中性粒細胞等炎癥反應(yīng)效應(yīng)細胞的水平顯著升高。使用克拉霉素可以顯著降低巨噬細胞和中性粒細胞的水平?？死顾亟档捅粍游鼰熜∈驜ALF中巨噬細胞和中性粒細胞17N克拉霉素降低激素敏感性哮喘的炎癥細胞水平18EssilfieA-T,etal.Thorax2015;70:458–467.總細胞數(shù)嗜中性粒細胞數(shù)嗜酸性粒細胞數(shù)巨噬細胞數(shù)/mlBALF（1×104）/mlBALF（1×104）/mlBALF（1×104）/mlBALF（1×104）一項研究使用小鼠模型考察了大環(huán)內(nèi)酯類對激素敏感性哮喘的作用。與未過敏的對照組（Sal）相比，++++p<0.0001,+++p<0.001與過敏的對照組（OVA）相比，####p<0.0001,###p<0.001,##p<0.01,#p<0.05BALF：支氣管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素對炎癥細胞的作用結(jié)果顯示，克拉霉素可以顯著抑制嗜中性粒細胞（p<0.01)和嗜酸性粒細胞的水平（p<0.001），并顯著降低總細胞數(shù)（p<0.001）?？死顾亟档图に孛舾行韵难装Y細胞水平18Essilfie克拉霉素降低激素不敏感性哮喘的炎癥細胞水平19/mlBALF（1×104）總細胞數(shù)嗜中性粒細胞數(shù)嗜酸性粒細胞數(shù)巨噬細胞數(shù)結(jié)果顯示，克拉霉素可以顯著抑制嗜中性粒細胞（p<0.05)和巨噬細胞（p<0.05），并顯著降低總細胞數(shù)（p<0.001）。與感染了衣原體、未過敏的對照組（Sal/Cmu）相比，++++p<0.0001,+++p<0.001與感染了衣原體、過敏的對照組（OVA/Cmu）相比，****p<0.0001,***p<0.001,**p<0.01,*p<0.05BALF：支氣管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素/mlBALF（1×104）/mlBALF（1×104）/mlBALF（1×104）EssilfieA-T,etal.Thorax2015;70:458–467.對炎癥細胞的作用一項研究使用小鼠模型考察了大環(huán)內(nèi)酯類對激素不敏感性哮喘的作用?？死顾亟档图に夭幻舾行韵难装Y細胞水平19/mlBAL促炎癥反應(yīng)基因的表達外部刺激（生長因子，脂多糖，病原體，炎癥介質(zhì)）Ca2+介導(dǎo)的細胞反應(yīng)Ca2+通道大環(huán)內(nèi)酯的免疫調(diào)節(jié)作用降低促炎細胞因子的表達20KanohS&RubinBK.ClinicalMicrobiologyReviews,2010;23(3):590-615.降低促炎細胞因子促炎癥反應(yīng)基因的表達外部刺激Ca2+介導(dǎo)的Ca2+通道大環(huán)內(nèi)克拉霉素減少被動吸煙小鼠肺部促炎癥細胞因子的表達21被動吸煙后小鼠肺部的IL-17、KC、GM-CSF和MMP-9等促炎癥反應(yīng)細胞因子顯著升高。使用克拉霉素可以顯著降低IL-17、KC、GM-CSF和MMP-9的表達水平。NakamuraM,etal.PulmonaryPharmacology&Therapeutics,2015;35:60–66降低促炎細胞因子**p<0.01和

*p<0.05，為與對照組（不吸煙）相比#p<0.05為與不使用克拉霉素相比對照對照對照對照吸煙吸煙吸煙吸煙IL-17A的mRNA表達水平（相對GAPDH的變化倍數(shù)）KC的mRNA表達水平（相對GAPDH的變化倍數(shù)）GM-CSF的mRNA表達水平（相對GAPDH的變化倍數(shù)）MMP-9的mRNA表達水平（相對GAPDH的變化倍數(shù)）IL-17A：白細胞介素-17；KC：角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生的趨化因子；GM-CSF：粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶9克拉霉素減少被動吸煙小鼠肺部促炎癥細胞因子的表達21被動吸煙克拉霉素有效降低支原體引起的氣道阻力升高22EssilfieA-T,etal.Thorax2015;70:458–467.治療氣道炎癥降低氣道高反應(yīng)性克拉霉素有效降低哮喘患者的氣道阻力升高，降低氣道高反應(yīng)性。與感染了支原體、未過敏的對照組（Sal/Cmu）相比，++++p<0.0001,+++p<0.001與感染了支原體、過敏的對照組（OVA/Cmu）相比，****p<0.0001,***p<0.001,**p<0.01,*p<0.05BALF：支氣管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素10mg/ml乙酰膽堿時的氣道阻力克拉霉素有效降低支原體引起的氣道阻力升高22Essilfie克拉霉素顯著降低流感病毒RNA復(fù)制水平Y(jié)amayaetal.JPET.2010,333:81–90.一項研究考察了克拉霉素抑制A型季節(jié)性流感感染的機制。實時定量RT-PCR檢測結(jié)果說明，經(jīng)克拉霉素預(yù)處理及持續(xù)治療的人呼吸道上皮細胞內(nèi)的流感病毒RNA復(fù)制水平顯著低于對照組。RNA相對量（%）*P＜0.05；**P＜0.01對病原體的作用23克拉霉素顯著降低流感病毒RNA復(fù)制水平Y(jié)amayaeta克拉霉素顯著提高粘膜中抗血凝素sIgA的比例24TSawabuchietal.Respirology.2009,14:1173–1179.抗血凝素sIgA的比例抗血凝素sIgA的比例抗血凝素sIgA的比例抗血凝素sIgA的比例前后后/前前后后/前前后后/前前后后/前對照升高降低一項研究考察了克拉霉素對流感患者黏膜中分泌型免疫球蛋白（sIgA）的影響。對四個組（對照、CAM、OSV、CAM+OSV）治療前、后5天，分別收集鼻咽分泌物樣品。使用CAM或CAM+OSV治療后，抗血凝素sIgA的比例顯著升高。對病原體的作用克拉霉素顯著提高粘膜中抗血凝素sIgA的比例24TSawa目錄大環(huán)內(nèi)酯類有效緩解呼吸道癥狀大環(huán)內(nèi)酯類引領(lǐng)呼吸道疾病治療010203大環(huán)內(nèi)酯類抗菌外作用的機制目錄大環(huán)內(nèi)酯類有效緩解呼吸道癥狀大環(huán)內(nèi)酯類引領(lǐng)呼吸道疾病治療克拉霉素治療彌漫泛細支氣管炎，療效持久26結(jié)果顯示，服用克拉霉素3個月后，可有效改善肺功能指標，1秒用力呼氣容積（FEV1），肺活量（VC）和氧分壓（PaO2）。長期服用克拉霉素緩解彌漫性泛細支氣管炎(DPB)

癥狀持久有效，且安全性好。Kadota，etal.RespiratoryMedicine,

2003;97:844-850日本的一項前瞻性研究考察了長期使用克拉霉素治療彌漫性泛細支氣管炎的有效性和安全性。研究共納入10名患者，口服克拉霉素治療4年，每天250mg。治療DPB克拉霉素治療彌漫泛細支氣管炎，療效持久26結(jié)果顯示，服用克拉大環(huán)內(nèi)酯類降低非囊性纖維化支氣管擴張急性加重風(fēng)險27治療支氣管擴張FanLC，etal.BMCInfectiousDiseases,

2015;15：160總計研究占比一項meta分析考察了長期服用大環(huán)內(nèi)酯類對非囊性纖維化支氣管擴張的臨床療效和安全性。結(jié)果顯示，長期服用大環(huán)內(nèi)酯類可以顯著降低急性加重的發(fā)生風(fēng)險（RR=0.55，P<0.001），并且安全性良好。大環(huán)內(nèi)酯類降低非囊性纖維化支氣管擴張急性加重風(fēng)險27治療支氣克拉霉素治療小兒RSV毛細支氣管炎顯著縮短住院時間和支氣管擴張劑使用時間F.Tahanetal.EurRespirJ2007;29:91–97.臨床療效分析顯示，使用克拉霉素顯著縮短住院時間、吸氧時間、輸液時間、支氣管擴張劑使用時間，以及再次入院的患者數(shù)。*****治療毛細支氣管炎28*p＜0.05克拉霉素治療小兒RSV毛細支氣管炎F.Tahaneta克拉霉素顯著增加哮喘無癥狀時間29KoutsoubariI,etal.PediatricAllergyandImmunology,2012;23:385–390一項標簽開放、隨機、前瞻性研究，納入40例患者，隨機分成兩組。常規(guī)治療組：氧氣,β2受體激動劑±抗膽堿能類,全身激素；克拉霉素組：克拉霉素15mg/kg口服聯(lián)合常規(guī)治療，療程為3周。聯(lián)合克拉霉素治療哮喘急性發(fā)作可增加哮喘無癥狀期（78±2天vs69±6天P＜0.0001）對照組克拉霉素?zé)o癥狀期（天）結(jié)果顯示，克拉霉素聯(lián)合常規(guī)治療可以顯著增加哮喘無癥狀時間。治療哮喘克拉霉素顯著增加哮喘無癥狀時間29KoutsoubariI克拉霉素顯著縮短哮喘急性發(fā)作持續(xù)時間30KoutsoubariI,etal.PediatricAllergyandImmunology,2012;23:385–390一項標簽開放、隨機、前瞻性研究，納入40例患者，隨機分成兩組。常規(guī)治療組：氧氣,β2受體激動劑±抗膽堿能類,全身激素；克拉霉素組：克拉霉素15mg/kg口服聯(lián)合常規(guī)治療，療程為3周。聯(lián)合克拉霉素治療哮喘急性發(fā)作可縮短哮喘發(fā)作時間（5.0±1天vs7.5±1天P＜0.0001）急性發(fā)作持續(xù)時間（天）對照組克拉霉素結(jié)果顯示，克拉霉素聯(lián)合常規(guī)治療可以顯著縮短哮喘發(fā)作時間。治療哮喘克拉霉素顯著縮短哮喘急性發(fā)作持續(xù)時間30KoutsoubarCOPD患者外周血細胞YKobayashi,BritishJournalofPharmacology(2013)1691024–1034克拉霉素增加COPD患者外周血細胞對地塞米松的敏感性Dex-IC50：激素敏感性指標，觀察TNFα刺激后CXCL8的產(chǎn)生治療COPD31Dex-IC50是激素敏感性指標，Dex-IC50越高代表敏感性越低。研究顯示，克拉霉素可以降低Dex-IC50值，提高COPD患者對地塞米松的敏感性；而阿奇霉素?zé)o效。Dex-IC50：COPD患者：15.0±4.6nM；健康人群：3.7±0.38nM。COPD患者外周血細胞YKobayashi,Briti大環(huán)內(nèi)酯類藥物預(yù)防AECOPD的研究摘要可能機制：

低劑量時抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用更為重要，低劑量時無直接抗菌作用，但是可通過間接通路發(fā)揮作用，包括改變生物被膜、通過巨噬細胞增強吞噬和細菌清除。Berim.2011TherAdvRespirDis20115:207治療COPD32研究N研究設(shè)計藥物療程結(jié)果不良反應(yīng)Suzukietal.(2001)109隨機開放標簽試驗紅霉素200-400mg每天12個月一般感冒和疾病加重的次數(shù)減少；疾病加重的嚴重程度減輕未報道Banerjeeetal.(2004)67隨機雙盲安慰劑對照試驗克拉霉素500mg每天3個月，隨訪12個月疾病加重次數(shù)與生活質(zhì)量無變化胃腸道副作用Seemungaletal.(2008)109隨機雙盲安慰劑對照試驗紅霉素200mg每天兩次12個月疾病加重發(fā)生率降低；至疾病加重的時間延長未報道大環(huán)內(nèi)酯類藥物預(yù)防AECOPD的研究摘要可能機制：Berim長期使用大環(huán)內(nèi)酯減少COPD急性加重次數(shù)33SeemungalT,etal.AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine,2008;178:1139-1147.治療COPD大環(huán)內(nèi)酯類對照組頻率安慰劑大環(huán)內(nèi)酯每位患者發(fā)生急性加重的次數(shù)每位患者發(fā)生急性加重的次數(shù)00一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究考察了服用大環(huán)內(nèi)酯類對COPD患者的治療作用。結(jié)果顯示，服用大環(huán)內(nèi)酯類可以減少COPD患者發(fā)生急性加重的頻率。長期使用大環(huán)內(nèi)酯減少COPD急性加重次數(shù)33Seemunga大環(huán)內(nèi)酯顯著延長發(fā)生第一次COPD急性加重的時間34治療COPDSeemungalT,etal.AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine,2008;178:1139-1147.大環(huán)內(nèi)酯類對照組至第一次急性加重的時間（天）未發(fā)生急性加重的患者比例（%）(P=0.02)使用大環(huán)內(nèi)酯的患者，發(fā)生第一次COPD急性加重的時間明顯延遲。大環(huán)內(nèi)酯顯著延長發(fā)生第一次COPD急性加重的時間34治療CO聯(lián)合克拉霉素治療COPD伴感染可顯著改善臨床癥狀35曹奇峰等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2012;22(2):378-379.一項隨機對照臨床研究，收治2010年1月-2011年1月78例COPD合并下呼吸道感染患者,分為兩組,觀察組39例采用頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合克拉霉素治療,對照組39例僅采用頭孢哌酮/舒巴坦治療,療程為7天，比較觀察兩組的臨床療效及臨床癥狀變化。治療COPD結(jié)果顯示，聯(lián)合克拉霉素治療COPD伴感染可顯著改善臨床癥狀，減少住院時間。聯(lián)合克拉霉素治療COPD伴感染可顯著改善臨床癥狀35曹奇峰等總結(jié)大環(huán)內(nèi)酯類有效緩解多種呼吸道疾病癥狀大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是呼吸道疾病治療首選呼吸道疾病嚴重威脅人類健康大環(huán)內(nèi)酯的抗菌外作用給呼吸道疾病治療帶來新思路總結(jié)大環(huán)內(nèi)酯類有效緩解多種呼吸道疾病癥狀大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是呼謝謝！37謝謝！37大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療

呼吸道疾病的抗菌外進展大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療

呼吸道疾病的抗菌外進展目錄大環(huán)內(nèi)酯類有效緩解呼吸道癥狀大環(huán)內(nèi)酯類引領(lǐng)呼吸道疾病治療010203大環(huán)內(nèi)酯類抗菌外作用的機制目錄大環(huán)內(nèi)酯類有效緩解呼吸道癥狀大環(huán)內(nèi)酯類引領(lǐng)呼吸道疾病治療目錄大環(huán)內(nèi)酯類有效緩解呼吸道癥狀大環(huán)內(nèi)酯類引領(lǐng)呼吸道疾病治療010203大環(huán)內(nèi)酯類抗菌外作用的機制目錄大環(huán)內(nèi)酯類有效緩解呼吸道癥狀大環(huán)內(nèi)酯類引領(lǐng)呼吸道疾病治療呼吸道疾病種類繁多、發(fā)生率高41上呼吸道流感、咽炎、扁桃體炎、鼻竇炎等下呼吸道

支氣管炎、肺炎、慢性阻塞性肺病、哮喘等呼吸道常見疾病呼吸道疾病種類繁多、發(fā)生率高4上呼吸道流感、咽炎、扁桃體炎、下呼吸道感染位列全球疾病死因第二位422013全球死因排名1缺血性心臟病2下呼吸道感染3腦血管疾病4腹瀉疾病5交通傷害6HIV/AIDS7早產(chǎn)8瘧疾9新生兒腦病10先天性異常GBD2013MotalityandCauseofDeathCollaborators.Lancet,2015;385(9963):117-171下呼吸道感染位列全球疾病死因第二位52013全球死因排名1缺呼吸系統(tǒng)疾病是我國疾病死因第四位43根據(jù)《2013年中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒》的數(shù)據(jù)，2012年，呼吸系統(tǒng)疾病占我國城鎮(zhèn)居民疾病死因的12.32%，占我國農(nóng)村居民疾病死因的15.75%，均列第四位。/htmlfiles/zwgkzt/ptjnj/year2013/index2013.html呼吸系統(tǒng)疾病是我國疾病死因第四位6根據(jù)《2013年中國衛(wèi)生統(tǒng)慢性呼吸道疾病帶來嚴重的經(jīng)濟負擔44世界銀行發(fā)布的一份報告稱：“癌癥、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸道疾病等慢性病已成為中國的頭號健康威脅，占死亡人數(shù)的比例超過80%，占國家疾病總負擔的比重達到68.6%”1調(diào)查顯示，我國40歲以上人群中慢阻肺患病率高達8.2%。慢阻肺患者每年約發(fā)生0.5-3.5次急性加重（AECOPD）。美國AECOPD住院病死率為4.3%，每人每年平均住院費用高達9545美元；國內(nèi)研究表明，AECOPD住院患者每人每次平均住院費用高達11598元人民幣。2慢性病嚴重威脅中國經(jīng)濟社會福祉,國際融資，2011(9):64慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治專家組.國際呼吸雜志,2014;34(1):1-11.慢性呼吸道疾病帶來嚴重的經(jīng)濟負擔7世界銀行發(fā)布的一份報告稱：國內(nèi)外指南一致推薦大環(huán)內(nèi)酯類治療下呼吸道疾病45國內(nèi)外指南一致推薦使用克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類治療下呼吸道疾病BritishThoracicSociety.Guidelinefornon-CFBronchiectasis(2010).NICEclinicalguideline:Diagnosisandmanagementofcommunity-andhospital-acquiredpneumoniainadults(2014).AmericanCollegeofChestPhysiciansandCanadianThoracicSocietyGuideline.PreventionofAcuteExacerbationsofCOPD(2015)

.中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.2015年中國急診社區(qū)獲得性肺炎臨床實踐指南.RheeCK,etal.TubercRespirDis,2016;79:14-21.中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016）BTSGOLDCCEP韓國英國胸科協(xié)會非囊性纖維化性支氣管擴張診治指南（2010）1克拉霉素為支氣管擴張急性發(fā)作治療藥物GOLD指南（2017）3D組COPD患者最佳維持吸入治療（LABA/ICS/LAMA）情況下仍無法控制急性加重建議長期使用大環(huán)內(nèi)酯類中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016）6推薦大環(huán)內(nèi)酯類單藥或聯(lián)合使用用于CAP抗感染治療中國急診社區(qū)獲得性肺炎臨床實踐指南（2015）4推薦使用克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類治療NCCNNICE臨床指南：成人社區(qū)和醫(yī)院獲得性肺炎診斷和管理（2014）2建議中度至重度CAP患者，聯(lián)合使用大環(huán)內(nèi)酯類CTS韓國咳嗽指南（2016）5推薦使用低劑量大環(huán)內(nèi)酯類用于改善DPB患者的咳嗽癥狀國內(nèi)外指南一致推薦大環(huán)內(nèi)酯類治療下呼吸道疾病8國內(nèi)外指南一致大環(huán)內(nèi)酯類藥物種類

4614元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯12元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯酒霉素等阿奇霉素天然化合物半合成派生物天然化合物半合成派生物紅霉素羅紅霉素地紅霉素克拉霉素交沙霉素螺旋霉素麥迪霉素羅他霉素米卡霉素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類藥物種類914元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯12元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯15元大環(huán)內(nèi)酯類對呼吸道疾病的治療作用47抗菌作用不可逆地結(jié)合到細菌核糖體50s亞基的靶位上抑制細菌蛋白質(zhì)合成抗菌外作用14-和15-環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（包括紅霉素，克拉霉素和阿奇霉素）表現(xiàn)出抗炎和免疫調(diào)控作用KanohS&RubinBK.ClinicalMicrobiologyReviews,2010;23(3):590-615.大環(huán)內(nèi)酯類對呼吸道疾病的治療作用10抗菌不可逆地結(jié)合到細菌核抗菌作用——抑菌譜覆蓋呼吸道常見致病菌48SunilK.Sood.SeminarsinPediatricInfectiousDiseases,10(1),1999:23-30病原菌克拉霉素紅霉素阿奇霉素肺炎鏈球菌0.015-0.250.025-0.250.05-0.5卡他莫拉菌0.03-0.50.25-0.50.03-0.25金黃色葡萄球菌0.25-＞1280.25-＞1280.25-＞128嗜肺軍團菌0.015-0.060.25-20.06-2肺炎支原體0.0080.0150.002肺炎衣原體0.03-10.125-10.125-0.5大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對常見病原菌的MIC90（mg/L)抗菌作用——抑菌譜覆蓋呼吸道常見致病菌11SunilK.抗菌外作用——緩解多種呼吸道疾病癥狀49KanohS&RubinBK.ClinicalMicrobiologyReviews,2010;23(3):590-615.呼吸道疾病期望作用哮喘節(jié)制激素療法作用支氣管擴張降低痰量，減少疾病加重慢性阻塞性肺疾?。–OPD）減少疾病加重慢性鼻竇炎減少鼻粘液，改善生活質(zhì)量囊性纖維化減少疾病加重，減輕肺功能惡化彌漫性泛細支氣管炎改善預(yù)后，可能治愈閉塞性細支氣管炎（BO）改善預(yù)后抗菌外作用——緩解多種呼吸道疾病癥狀12KanohS&目錄大環(huán)內(nèi)酯類有效緩解呼吸道癥狀大環(huán)內(nèi)酯類引領(lǐng)呼吸道疾病治療010203大環(huán)內(nèi)酯類抗菌外作用的機制目錄大環(huán)內(nèi)酯類有效緩解呼吸道癥狀大環(huán)內(nèi)酯類引領(lǐng)呼吸道疾病治療大環(huán)內(nèi)酯類抗菌外作用的研究進展請在此處輸入您的文本，或者將您的文本粘貼到此處。1960s請在此處輸入您的文本，或者將您的文本粘貼到此處。1970s請在此處輸入您的文本，或者將您的文本粘貼到此處。近年來發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯的非抗菌作用，特別是在用于DPB后長期大環(huán)內(nèi)酯治療使DPB10年生存率從1970年<40%提高至1979年的>90％研究發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類通過免疫調(diào)節(jié)功能實現(xiàn)抗菌外作用KanohS&RubinBK.ClinicalMicrobiologyReviews,2010;23(3):590-615.大環(huán)內(nèi)酯類抗菌外作用的研究進展請在此處輸入您的文本，或者將您有效劑量低有效劑量大大低于最小抑菌濃度（MIC）耐藥菌感染仍有效即便患者感染的是大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌（如假單胞菌），也有療效與抗菌作用不相關(guān)即便治療后的痰液中仍存在病菌，還能顯現(xiàn)臨床療效僅14-和15-元環(huán)有效抗菌外作用僅在14-和15-元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類中發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗菌外作用的特點KanohS&RubinBK.ClinicalMicrobiologyReviews,2010;23(3):590-615.有效劑量低有效劑量大大低于最小抑菌濃度（MIC）耐藥菌感染仍作用機制：大環(huán)內(nèi)酯對炎癥氣道的作用53KanohS&RubinBK.ClinicalMicrobiologyReviews,2010;23(3):590-615.對上皮細胞的作用對炎癥細胞的作用對病原體的作用抗炎作用降低促炎癥反應(yīng)細胞因子的產(chǎn)生降低粘附分子的表達減少化學(xué)介質(zhì)的釋放減少活性氧簇的產(chǎn)生促進炎癥細胞凋亡

抗分泌作用抑制離子運輸減少粘液分泌增強上皮細胞屏障促進黏膜纖毛運動增強緊密接頭增加β-抵御素降低炎癥因子的產(chǎn)生降低粘附分子的表達降低細菌黏附減少毒力因子的產(chǎn)生抑制細菌生物膜抑制群體感應(yīng)細胞間的信息交流作用機制：大環(huán)內(nèi)酯對炎癥氣道的作用16KanohS&R克拉霉素降低被動吸煙小鼠BALF中巨噬細胞和中性粒細胞54NakamuraM,etal.PulmonaryPharmacology&Therapeutics,2015;35:60–66BALF：細胞總數(shù)巨噬細胞中性粒細胞一項研究在小鼠吸煙模型中考察了大環(huán)內(nèi)酯類對吸煙者肺部炎癥的作用。對炎癥細胞的作用結(jié)果顯示，被動吸煙后小鼠支氣管肺泡灌洗液（BALF）中巨噬細胞和中性粒細胞等炎癥反應(yīng)效應(yīng)細胞的水平顯著升高。使用克拉霉素可以顯著降低巨噬細胞和中性粒細胞的水平?？死顾亟档捅粍游鼰熜∈驜ALF中巨噬細胞和中性粒細胞17N克拉霉素降低激素敏感性哮喘的炎癥細胞水平55EssilfieA-T,etal.Thorax2015;70:458–467.總細胞數(shù)嗜中性粒細胞數(shù)嗜酸性粒細胞數(shù)巨噬細胞數(shù)/mlBALF（1×104）/mlBALF（1×104）/mlBALF（1×104）/mlBALF（1×104）一項研究使用小鼠模型考察了大環(huán)內(nèi)酯類對激素敏感性哮喘的作用。與未過敏的對照組（Sal）相比，++++p<0.0001,+++p<0.001與過敏的對照組（OVA）相比，####p<0.0001,###p<0.001,##p<0.01,#p<0.05BALF：支氣管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素對炎癥細胞的作用結(jié)果顯示，克拉霉素可以顯著抑制嗜中性粒細胞（p<0.01)和嗜酸性粒細胞的水平（p<0.001），并顯著降低總細胞數(shù)（p<0.001）?？死顾亟档图に孛舾行韵难装Y細胞水平18Essilfie克拉霉素降低激素不敏感性哮喘的炎癥細胞水平56/mlBALF（1×104）總細胞數(shù)嗜中性粒細胞數(shù)嗜酸性粒細胞數(shù)巨噬細胞數(shù)結(jié)果顯示，克拉霉素可以顯著抑制嗜中性粒細胞（p<0.05)和巨噬細胞（p<0.05），并顯著降低總細胞數(shù)（p<0.001）。與感染了衣原體、未過敏的對照組（Sal/Cmu）相比，++++p<0.0001,+++p<0.001與感染了衣原體、過敏的對照組（OVA/Cmu）相比，****p<0.0001,***p<0.001,**p<0.01,*p<0.05BALF：支氣管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素/mlBALF（1×104）/mlBALF（1×104）/mlBALF（1×104）EssilfieA-T,etal.Thorax2015;70:458–467.對炎癥細胞的作用一項研究使用小鼠模型考察了大環(huán)內(nèi)酯類對激素不敏感性哮喘的作用。克拉霉素降低激素不敏感性哮喘的炎癥細胞水平19/mlBAL促炎癥反應(yīng)基因的表達外部刺激（生長因子，脂多糖，病原體，炎癥介質(zhì)）Ca2+介導(dǎo)的細胞反應(yīng)Ca2+通道大環(huán)內(nèi)酯的免疫調(diào)節(jié)作用降低促炎細胞因子的表達57KanohS&RubinBK.ClinicalMicrobiologyReviews,2010;23(3):590-615.降低促炎細胞因子促炎癥反應(yīng)基因的表達外部刺激Ca2+介導(dǎo)的Ca2+通道大環(huán)內(nèi)克拉霉素減少被動吸煙小鼠肺部促炎癥細胞因子的表達58被動吸煙后小鼠肺部的IL-17、KC、GM-CSF和MMP-9等促炎癥反應(yīng)細胞因子顯著升高。使用克拉霉素可以顯著降低IL-17、KC、GM-CSF和MMP-9的表達水平。NakamuraM,etal.PulmonaryPharmacology&Therapeutics,2015;35:60–66降低促炎細胞因子**p<0.01和

*p<0.05，為與對照組（不吸煙）相比#p<0.05為與不使用克拉霉素相比對照對照對照對照吸煙吸煙吸煙吸煙IL-17A的mRNA表達水平（相對GAPDH的變化倍數(shù)）KC的mRNA表達水平（相對GAPDH的變化倍數(shù)）GM-CSF的mRNA表達水平（相對GAPDH的變化倍數(shù)）MMP-9的mRNA表達水平（相對GAPDH的變化倍數(shù)）IL-17A：白細胞介素-17；KC：角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生的趨化因子；GM-CSF：粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶9克拉霉素減少被動吸煙小鼠肺部促炎癥細胞因子的表達21被動吸煙克拉霉素有效降低支原體引起的氣道阻力升高59EssilfieA-T,etal.Thorax2015;70:458–467.治療氣道炎癥降低氣道高反應(yīng)性克拉霉素有效降低哮喘患者的氣道阻力升高，降低氣道高反應(yīng)性。與感染了支原體、未過敏的對照組（Sal/Cmu）相比，++++p<0.0001,+++p<0.001與感染了支原體、過敏的對照組（OVA/Cmu）相比，****p<0.0001,***p<0.001,**p<0.01,*p<0.05BALF：支氣管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素10mg/ml乙酰膽堿時的氣道阻力克拉霉素有效降低支原體引起的氣道阻力升高22Essilfie克拉霉素顯著降低流感病毒RNA復(fù)制水平Y(jié)amayaetal.JPET.2010,333:81–90.一項研究考察了克拉霉素抑制A型季節(jié)性流感感染的機制。實時定量RT-PCR檢測結(jié)果說明，經(jīng)克拉霉素預(yù)處理及持續(xù)治療的人呼吸道上皮細胞內(nèi)的流感病毒RNA復(fù)制水平顯著低于對照組。RNA相對量（%）*P＜0.05；**P＜0.01對病原體的作用60克拉霉素顯著降低流感病毒RNA復(fù)制水平Y(jié)amayaeta克拉霉素顯著提高粘膜中抗血凝素sIgA的比例61TSawabuchietal.Respirology.2009,14:1173–1179.抗血凝素sIgA的比例抗血凝素sIgA的比例抗血凝素sIgA的比例抗血凝素sIgA的比例前后后/前前后后/前前后后/前前后后/前對照升高降低一項研究考察了克拉霉素對流感患者黏膜中分泌型免疫球蛋白（sIgA）的影響。對四個組（對照、CAM、OSV、CAM+OSV）治療前、后5天，分別收集鼻咽分泌物樣品。使用CAM或CAM+OSV治療后，抗血凝素sIgA的比例顯著升高。對病原體的作用克拉霉素顯著提高粘膜中抗血凝素sIgA的比例24TSawa目錄大環(huán)內(nèi)酯類有效緩解呼吸道癥狀大環(huán)內(nèi)酯類引領(lǐng)呼吸道疾病治療010203大環(huán)內(nèi)酯類抗菌外作用的機制目錄大環(huán)內(nèi)酯類有效緩解呼吸道癥狀大環(huán)內(nèi)酯類引領(lǐng)呼吸道疾病治療克拉霉素治療彌漫泛細支氣管炎，療效持久63結(jié)果顯示，服用克拉霉素3個月后，可有效改善肺功能指標，1秒用力呼氣容積（FEV1），肺活量（VC）和氧分壓（PaO2）。長期服用克拉霉素緩解彌漫性泛細支氣管炎(DPB)

癥狀持久有效，且安全性好。Kadota，etal.RespiratoryMedicine,

2003;97:844-850日本的一項前瞻性研究考察了長期使用克拉霉素治療彌漫性泛細支氣管炎的有效性和安全性。研究共納入10名患者，口服克拉霉素治療4年，每天250mg。治療DPB克拉霉素治療彌漫泛細支氣管炎，療效持久26結(jié)果顯示，服用克拉大環(huán)內(nèi)酯類降低非囊性纖維化支氣管擴張急性加重風(fēng)險64治療支氣管擴張FanLC，etal.BMCInfectiousDiseases,

2015;15：160總計研究占比一項meta分析考察了長期服用大環(huán)內(nèi)酯類對非囊性纖維化支氣管擴張的臨床療效和安全性。結(jié)果顯示，長期服用大環(huán)內(nèi)酯類可以顯著降低急性加重的發(fā)生風(fēng)險（RR=0.55，P<0.001），并且安全性良好。大環(huán)內(nèi)酯類降低非囊性纖維化支氣管擴張急性加重風(fēng)險27治療支氣克拉霉素治療小兒RSV毛細支氣管炎顯著縮短住院時間和支氣管擴張劑使用時間F.Tahanetal.EurRespirJ2007;29:91–97.臨床療效分析顯示，使用克拉霉素顯著縮短住院時間、吸氧時間、輸液時間、支氣管擴張劑使用時間，以及再次入院的患者數(shù)。*****治療毛細支氣管炎65*p＜0.05克拉霉素治療小兒RSV毛細支氣管炎F.Tahaneta克拉霉素顯著增加哮喘無癥狀時間66KoutsoubariI,etal.PediatricAllergyandImmunology,2012;23:385–390一項標簽開放、隨機、前瞻性研究，納入40例患者，隨機分成兩組。常規(guī)治療組：氧氣,β2受體激動劑±抗膽堿能類,全身激素；克拉霉素組：克拉霉素15mg/kg口服聯(lián)合常規(guī)治療，療程為3周。聯(lián)合克拉霉素治療哮喘急性發(fā)作可增加哮喘無癥狀期（78±2天vs69±6天P＜0.0001）對照組克拉霉素?zé)o癥狀期（天）結(jié)果顯示，克拉霉素聯(lián)合常規(guī)治療可以顯著增加哮喘無癥狀時間。治療哮喘克拉霉素顯著增加哮喘無癥狀時間29KoutsoubariI克拉霉素顯著縮短哮喘急性發(fā)作持續(xù)時間67KoutsoubariI,etal.PediatricAllergyandImmunology,2012;23:385–390一項標簽開放、隨機、