藥理學(xué) 第6章 膽堿受體激動(dòng)藥課件

第六章膽堿受體激動(dòng)藥

M、N受體激動(dòng)藥:Ach膽堿受體激動(dòng)藥M受體激動(dòng)藥:毛果蕓香堿N受體激動(dòng)藥:煙堿擬膽堿藥易逆性膽堿酯酶抑制藥膽堿酯酶抑制藥新斯的明難逆性膽堿酯酶抑制藥

有機(jī)磷酸酯類第一節(jié)M、N膽堿受體激動(dòng)藥乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）

膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)特異性作用于M、N膽堿受體，作用廣泛人工合成，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定作用短暫，迅速被膽堿酯酶滅活不易通過(guò)BBB無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值，工具藥N樣作用激動(dòng)N1膽堿受體神經(jīng)節(jié)：優(yōu)勢(shì)效應(yīng)，M樣作用、血壓腎上腺髓質(zhì)：釋放AD血壓激動(dòng)N2受體：骨骼肌收縮中樞作用興奮抑制

卡巴膽堿（氨甲酰膽堿）ACh的衍生物，作用與體內(nèi)過(guò)程與ACh相似化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易被AChE水解，作用持久激動(dòng)M、N膽堿受體促進(jìn)膽堿能神經(jīng)末梢釋放ACh，間接作用胃腸平滑肌、膀胱逼尿肌收縮用于術(shù)后腹氣脹和尿潴留瞳孔括約肌收縮，降低眼內(nèi)壓，治療青光眼氨甲酰膽堿特點(diǎn)：對(duì)眼和腺體的作用明顯對(duì)心血管、胃腸平滑肌作用弱1.眼

（1）縮瞳：激動(dòng)瞳孔括約肌M2受體（2）降低眼內(nèi)壓：（3）調(diào)節(jié)痙攣：激動(dòng)睫狀肌M2受體【藥理作用】

房水循環(huán)2.腺體吸收作用汗腺、唾液腺分泌淚腺，胃腺，胰腺、呼吸道、小腸腺體分泌↑3.平滑肌胃腸道、支氣管、子宮、膀胱、膽囊平滑肌收縮4.心血管系統(tǒng)

靜脈注射使心率和血壓短暫下降【臨床應(yīng)用】1青光眼眼內(nèi)壓↑毛果蕓香堿①滲透性好、刺激性?、谧饔每?、溫和、持久2虹膜炎與擴(kuò)瞳藥交替使用3頸部放療口腔干燥癥：口服閉角型：開角型：前房角間隙狹窄鞏膜靜脈竇血管硬化【不良反應(yīng)】點(diǎn)眼：無(wú)明顯不良反應(yīng)口服：大劑量可出現(xiàn)M受體過(guò)度興奮的癥狀用阿托品對(duì)抗【注意】滴眼時(shí)壓迫內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用毒蕈堿(muscarine)經(jīng)典M膽堿受體激動(dòng)劑絲蓋傘菌屬和杯傘菌屬含毒蕈堿成分毒蕈堿中毒癥狀表現(xiàn)：流涎、流淚、惡心、嘔吐、腹瀉、腹部絞痛、支氣管痙攣、心動(dòng)過(guò)緩、血壓下降和休克、頭痛、視覺(jué)障礙等治療:每隔30min，肌內(nèi)注射1～2mg阿托品第三節(jié)N膽堿受體激動(dòng)藥煙堿（nicotine尼古丁)從煙葉中提取的液態(tài)生物堿與N型膽堿受體有高度親和力脂溶性極高，可通過(guò)BBB、皮膚、粘膜激動(dòng)中樞及外周N型膽堿受體作用廣泛而復(fù)雜無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值，具有毒理學(xué)意義用作殺蟲劑以及獸藥中的驅(qū)蟲劑煙堿的不良反應(yīng)急性中毒（M、N樣癥狀）惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛頭痛、頭暈、聽視力障礙、精神混亂全身無(wú)力血壓下降、呼吸困難、循環(huán)衰竭死亡致死量60mg胎兒有害第七章抗膽堿酯酶藥和

膽堿酯酶復(fù)活藥

結(jié)合裂解水解復(fù)活

第二節(jié)抗膽堿酯酶藥遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于ACh與AChE親和力結(jié)合后水解較慢或難以水解ACh在突觸間隙堆積，表現(xiàn)M、N樣作用根據(jù)藥物-AChE水解速度的快慢：易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明，毒扁豆堿難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類抑制AChE

裂解

【藥理作用】M樣作用對(duì)眼、腺體、心血管、支氣管平滑肌作用弱胃腸道平滑肌收縮膀胱逼尿肌收縮N樣作用興奮骨骼肌作用最強(qiáng)

機(jī)制抑制膽堿酯酶興奮運(yùn)動(dòng)終板N2受體促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放ACh【臨床用途】重癥肌無(wú)力首選術(shù)后腹氣脹、尿潴留解救非去極化型肌松藥筒箭毒堿中毒解救阿托品中毒：對(duì)抗外周癥狀

膽堿能危象新斯的明過(guò)量引起ACh積聚過(guò)多，骨骼肌持久去極化引起肌無(wú)力加重

原因：抑制ACh的水解，無(wú)膽堿可回收利用,導(dǎo)致神經(jīng)末梢內(nèi)ACh合成減少

表現(xiàn)：M樣、N樣癥狀惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過(guò)速、肌顫或肌無(wú)力

【不良反應(yīng)】選擇性較高，副作用少常見:上腹部不適、腹痛、腹瀉等過(guò)量引起膽堿能危象

【禁忌癥】機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻、支氣管哮喘吡斯的明化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制與新斯的明相似臨床用途、禁忌癥同新斯的明比新斯的明作用弱，但維持時(shí)間長(zhǎng)很少引起膽堿能危象毒扁豆堿（依色林）從毒扁豆中提取的生物堿，也可人工合成叔胺類化合物，脂溶性高通過(guò)BBB，興奮中樞，用于中藥麻醉催醒劑通過(guò)角膜進(jìn)入前房，縮瞳、降低眼內(nèi)壓，治療青光眼選擇性低,毒性大，水溶液不穩(wěn)定藥理作用心血管：心率先慢后快，血壓先降后升平滑?。何改c道、支氣管平滑肌收縮眼：縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣腺體：分泌骨骼?。盒┝颗d奮，大劑量抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)：小劑量興奮，大劑量抑制毒扁豆堿局部作用用途與毛果蕓香堿相同（青光眼）不同：機(jī)制不同作用不同：快,強(qiáng),久刺激性大

吸收作用機(jī)制與新斯的明相同（不激動(dòng)N2受體）不同：叔胺化合物P.O、注射易吸收通過(guò)BBB(中樞作用)通過(guò)角膜（降低眼內(nèi)壓)加蘭他敏galanthamine

特點(diǎn)作用與新斯的明類似，但較持久效價(jià)約為毒扁豆堿的1/10用途

重癥肌無(wú)力脊髓灰白質(zhì)炎后遺癥抗膽堿藥中毒解救阿爾茨海默病二、難逆性抗膽堿酯酶藥

有機(jī)磷酸酯類（1）醫(yī)用類：丙氟磷、乙硫磷（2）農(nóng)藥類：a劇毒類：內(nèi)吸磷，對(duì)硫磷b強(qiáng)毒類：敵敵畏c低毒類：馬拉硫磷、敵百蟲、樂(lè)果（3）戰(zhàn)爭(zhēng)毒劑類：沙林、塔崩、梭曼基本結(jié)構(gòu)（烷氧基、烷硫基）X

Y（氧、硫）

P（R\R*烷基）RO

OR*脂溶性高，易揮發(fā)，可經(jīng)呼吸道、消化道、皮膚、粘膜吸收職業(yè)性中毒:制造、使用，皮膚粘膜、呼吸道非職業(yè)性中毒：他殺和自殺，消化道急性中毒癥狀1.M樣癥狀（輕度中毒）（1）心血管系統(tǒng)：心率減慢，血壓下降（2）胃腸道：厭食、惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉（3）呼吸系統(tǒng)：胸部“緊迫感”和帶哮鳴音的呼吸（4）泌尿系統(tǒng)：小便失禁（5）眼：瞳孔縮小、眼痛、視物模糊（6）腺體：流涎、出汗；重者可口吐白沫，大汗淋漓2.N樣癥狀（中度中毒）（1）N1受體興奮：激動(dòng)神經(jīng)節(jié)胃腸道、膀胱、腺體、眼，同M樣作用心血管:心肌收縮力加強(qiáng)，血壓升高

（2）N2受體興奮：肌束顫動(dòng)抽搐肌無(wú)力癱瘓呼吸肌麻痹死亡3.中樞癥狀（重度中毒）抑制腦內(nèi)膽堿酯酶，使腦內(nèi)ACh含量增高表現(xiàn)：先興奮后抑制不安、譫語(yǔ)、全身肌肉抽搐昏迷，血壓下降、呼吸停止慢性中毒血中膽堿酯酶活性顯著而持久地下降頭痛、頭暈、失眠、乏力等神經(jīng)衰弱癥狀

中毒機(jī)理有機(jī)磷酸酯+膽堿酯酶磷酰化膽堿酯酶

（難水解）單烷氧基磷?；憠A酯酶（不能水解，老化酶）一旦中毒，須迅速搶救nmin~nhr中毒解救1．一般處理：①脫離接觸②人工呼吸③給氧④治療休克2．及早足量反復(fù)注射阿托品（阿托品化）迅速解除M樣癥狀3．膽堿酯酶復(fù)活藥：中、重度中毒者敵百蟲口服中毒不能用堿性溶液洗胃第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活藥能使失活的AChE恢復(fù)活性的藥物常用：碘解磷定和氯磷定

碘解磷定（派姆）最早應(yīng)用的AChE復(fù)活藥藥理作用1、復(fù)活A(yù)ChE：對(duì)已老化的單烷氧基磷酰化膽堿酯酶無(wú)效對(duì)毒扁豆堿及新斯的明過(guò)量中毒無(wú)效，加重2、結(jié)合有機(jī)磷酸酯：生成無(wú)毒的磷?；饬锥?，由腎臟排出3、輕度抗膽堿酯酶：過(guò)量碘解磷定復(fù)活膽堿酯酶過(guò)程示意圖

臨床用途治療中度和重度有機(jī)磷酸酯類中毒①療效與有機(jī)磷酸脂類的化學(xué)結(jié)構(gòu)和AChE被抑制的時(shí)間有關(guān)，對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對(duì)硫磷的療效好，對(duì)樂(lè)果無(wú)效對(duì)中毒早期效果好，對(duì)慢性中毒無(wú)效②對(duì)神經(jīng)肌肉接頭處膽堿酯酶的恢復(fù)最明顯③及早，足量，持續(xù),