藥物流行病學(xué)與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測

第五章藥物流行病學(xué)與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測Pharmacoepidemiolgyanddrugsadversereactionsmonitoring12/25/20221第一節(jié)藥物流行病學(xué)概述一、發(fā)展背景及過程兩千多年前：我國醫(yī)藥文獻(xiàn)中就有藥毒同源的記載。近幾十年：真正注意到藥品的安全性。醫(yī)學(xué)史中也記載著多次由藥物造成致病、致殘、致死的事件，給人們留下了沉痛教訓(xùn)。12/25/202221.震驚世界的“反應(yīng)停事件”

60年代初期，德國、加拿大、日本、歐洲、澳洲、南美洲等17國的妊娠婦女用沙立度胺（Thalidomide）即反應(yīng)停治療妊娠嘔吐造成畸形嬰兒，全部長骨缺損，如無臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德6000例，日1000例12/25/2022312/25/20224

12/25/2022512/25/202262.美國：30年代：磺胺酏（yi)劑引起腎功能衰竭致107人死亡；1937年田納西M－assengill公司用二甘醇（Diethyleneglycol）代替乙醇和糖制備磺胺酏劑，服藥后致107例死亡，尸檢表明腎臟嚴(yán)重?fù)p害，死于尿毒癥，主要是二甘醇在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害所致。12/25/202272.美國40年代初：數(shù)千例嬰兒晶體后纖維增生癥而失明。經(jīng)流行病學(xué)研究，查明該病與早產(chǎn)兒吸入高濃度的氧有關(guān)系。以后減低氧的濃度即減少了此病的發(fā)生。

12/25/202282.美國：50年代初：孕激素（黃體酮、安宮黃體酮）與女嬰外生殖器男性化藥害。1950年美霍普金斯大學(xué)醫(yī)院婦產(chǎn)科和內(nèi)分泌（兒科）發(fā)現(xiàn)不少女嬰、女童外生殖器男性化，醫(yī)生以為是陰陽人。直到青春期時女性特征明顯，手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌系統(tǒng)為女性。經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，600多名畸形女嬰的母親在妊娠期均使用過孕激素保胎有關(guān)。12/25/202292.美國：1955年：脊髓灰質(zhì)炎疫苗病毒滅活不完全引起上百例麻痹型脊髓灰質(zhì)炎。12/25/2022103.日日本：60年代代末，氯氯碘羥喹喹（Clioquinol））致11000多人亞亞急性脊脊髓視神神經(jīng)?。ǎ⊿MON）。。早在1933年，日日本利用用氯碘羥羥喹治療療阿米巴巴藥上市市，后又又發(fā)現(xiàn)本本品可治治療與預(yù)預(yù)防旅行行者腹瀉瀉。60年代末末70年年代初出出現(xiàn)許多多亞急性性脊髓視視神經(jīng)病病，嚴(yán)重重者失明明。1967年年日政府府成立專專門委員員會（藥藥理學(xué)，，神經(jīng)藥藥理學(xué)，，神經(jīng)病病學(xué)，流流行病學(xué)學(xué)，統(tǒng)計(jì)計(jì)學(xué)等專專家64人）進(jìn)進(jìn)行流行行病等調(diào)調(diào)查，弄弄清氯碘碘羥喹與與SMON因果果關(guān)系。。前后11000人受受害、死死亡數(shù)百百人，最最后制藥藥企業(yè)賠賠償1195億億日元。。12/20/2022114.德國：1884年接種種天花疫疫苗因污污染人血血引起200例例肝炎。。北美和南南美：1944年因接接種黃熱熱病疫苗苗發(fā)生數(shù)數(shù)百例肝肝炎。12/20/20221270年代代～80年代：：溫州市市用四咪咪唑（Tetramizole））引發(fā)遲遲發(fā)性腦腦病。此病病在溫州州市流行行20多多年，原因因不明““腦炎””數(shù)百例例，全國其他他11個個省市也也報(bào)告了了四咪唑和左左旋米唑唑引起““腦炎”300多例例，經(jīng)調(diào)調(diào)查引起起遲發(fā)性腦炎發(fā)發(fā)病率（（4.58/百百萬）雖不算高高，但可可致殘致致死，1982年國家家衛(wèi)生部部宣布淘淘汰四咪唑后““腦炎””發(fā)病率率急劇下下降。5.中國國12/20/20221390年代：據(jù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國國由于藥物致致聾、致啞兒兒童達(dá)180余萬萬人藥物致致耳聾占60％，約100萬人并每年以以2－4萬遞遞增。原原因主要是抗抗生素致聾，，氨基甙素（（包括慶大霉素，，卡那霉素等等）占80％％。新霉素滴耳，沖沖洗傷口也可可致耳聾，紅紅霉素，萬古霉素素，多粘菌素素B，阿斯匹匹林等均可發(fā)生耳毒毒性。5.中國12/20/202214隨著藥物品種種現(xiàn)數(shù)量的不不斷增加，藥藥物評價與藥藥事管理發(fā)展展成為需要1956年瑞瑞典首先開設(shè)設(shè)以了臨床藥藥理專業(yè)。經(jīng)經(jīng)過20多年年的努力。臨臨床藥理學(xué)已已成為一門成成熟的專業(yè)。。其主要職能能之一是監(jiān)測測藥物不良反反應(yīng)1983年英英國藥物研究究中心提出了了藥物流行病病學(xué)12/20/202215二、藥物流行行病學(xué)的定義義藥物流行病學(xué)學(xué)是研究人群群藥物的應(yīng)用用及效果，為為安全、有效效、經(jīng)濟(jì)、合合理地進(jìn)行藥藥物治療提供供依據(jù)。研究對象是人人群。12/20/202216三、藥物流行行病學(xué)的主要要任務(wù)1.新藥上上市前研究（premarketingstudiesofnewdrug)臨床前藥理：：研究目的是闡闡明藥物作用用的靶器官、、主要藥理作作用、對機(jī)體體重要系統(tǒng)的的影響、代謝謝規(guī)律。臨床前毒理：：研究提供藥物物的安全劑量量范圍、藥物物毒性作用的的靶器官及毒毒性的可逆性性。12/20/202217新藥臨臨床研研究（（試驗(yàn)驗(yàn)）我國目目前分分三期期Ⅰ期臨臨床試試驗(yàn)：：包括藥藥物耐耐受試試驗(yàn)和和人體體初步步藥代代動力力學(xué)。。Ⅱ期臨臨床試試驗(yàn)：：分為隨隨機(jī)對對照試試驗(yàn)和和擴(kuò)大大臨床床試驗(yàn)驗(yàn)階階段Ⅲ臨床試試驗(yàn)：：期相當(dāng)當(dāng)國際際上的的Ⅳ期期，在在新藥藥上市市后的的試產(chǎn)產(chǎn)期內(nèi)內(nèi)進(jìn)一一步考考察該該新藥藥的療療效、、不良良反應(yīng)應(yīng)和適適應(yīng)癥癥。這些研研究也也是藥藥政管管理管管理部部門批批準(zhǔn)藥藥物試試產(chǎn)的的科學(xué)學(xué)依據(jù)據(jù)之一一。12/20/202218NewDrugDevelopmentTimelinePre-ClinicalTesting,Research&DevelopmentClinicalResearch&DevelopmentNDAReviewPost-MarketingSurveillanceRange:1-3yearsAverage:18monthsInitialSynthesisAnimalTestingRange:2-10yearsAverage:5yearsRange:2months-7yearsAverage:24monthsAdverseReactionReportingSurveys/Sampling/TestingInspectionsPhase1Phase2ShortTermLong-TermPhase330-DaySafetyReviewNDASubmittedNDAApprovedFDATimeIndustryTimeSource:FDA12/20/202219ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseI(healthyvolunteers)20-80subjectsGoalIdentifymostcommonadverseeffectsIdentifysafedosagerangeAbsorption,distribution,metabolization,excretion,durationinhumansFDA/InstitutionalReviewBoard(IRB)Involved12/20/202220ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseII100-300patientsGoalEstablishsafetyandefficacyofsubstanceinpatientswithdiseaseorconditionFDA/IRBinvolved12/20/202221ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseIII1,000-3,000patientvolunteersGoalEstablishsafetyandefficacyinalargerpatientpopulationFDA/IRBinvolved12/20/2022222藥物不不良反應(yīng)監(jiān)監(jiān)測歐洲國家稱稱上市后藥藥物監(jiān)測，，以1964年英國國黃卡制度度的問世面面而誕生。。12/20/202223黃卡系統(tǒng)（（YellowCardStstem）自1961年“反應(yīng)應(yīng)?！笔录?，英國國于1963年設(shè)立立藥品安全委員會會。1964年以來來實(shí)行ADR自發(fā)呈呈報(bào)制度即即黃卡系統(tǒng)統(tǒng)，采用黃黃色卡片以以提高醫(yī)務(wù)務(wù)人員對ADR的警警惕性。黃卡發(fā)至全全國醫(yī)院及開業(yè)醫(yī)師師，以此作作為藥品上上市后監(jiān)測測一種手段段。藥廠在在法律上有有義務(wù)將有有關(guān)藥物的的任何不良良反應(yīng)上報(bào)報(bào)CSM，，對老藥報(bào)報(bào)嚴(yán)重的、、罕見的不不良反應(yīng)，，對新藥要要求報(bào)所有有不良反應(yīng)應(yīng)，對同時時服用多種種藥無法確確定何藥為為可疑藥時時，所有藥藥都填上，，并經(jīng)專家家評定，決決定對報(bào)告告取舍，有有意義的報(bào)報(bào)告儲存電電腦。重要要的結(jié)論經(jīng)經(jīng)小組委員員會（Subcommittee）討討論，主席席簽字以““ADR專專輯”通報(bào)報(bào)全國。12/20/2022243藥物利利用研究4藥物有有利作用研研究5藥物經(jīng)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究究12/20/202225四、藥物流流行病學(xué)的的主要研究究方法一般上市前前的研究常常用實(shí)驗(yàn)性性研究，上上市后的研研究常用觀觀察性研究究。12/20/202226五、藥物流流行病學(xué)的的應(yīng)用1.快速發(fā)發(fā)現(xiàn)用藥人人群中出現(xiàn)現(xiàn)的不良反反應(yīng)。2.為人群群挑選和推推薦經(jīng)過科科學(xué)評價的的藥品。3.使藥品品上市后監(jiān)監(jiān)測方法規(guī)規(guī)范化和實(shí)實(shí)用化。4.研制藥藥物不良反反應(yīng)因果關(guān)關(guān)系判斷流流程。5.研究處處方藥的決決策因素。。6.對常見見病用藥重重點(diǎn)研究，，推動合理理用藥。7.促使人人群合理使使用抗生素素，控制病病原菌耐藥藥性研究。。12/20/202227第二節(jié)藥藥物不良反反應(yīng)和藥源源性疾病的的定義和分分類一、藥物不不良反應(yīng)的的嚴(yán)重性據(jù)國外有關(guān)關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道道，藥物不不良反應(yīng)的的發(fā)生率如如下：（（1）住院院病人：10%～20%；（2）住院院病人因藥藥物不良反反應(yīng)死亡者者：0.24%～2.9%；（3）因藥藥物不良反反應(yīng)而住院院的病人：：0.3%～～5.0%。12/20/202228藥物不良良反應(yīng)發(fā)發(fā)生頻率率通常如如何表示示？國際醫(yī)學(xué)學(xué)科學(xué)組組織委員員會（CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，簡簡稱CIOMS）推薦薦用下列列術(shù)語和和百分率率表示藥藥物不良良反應(yīng)發(fā)發(fā)生頻率率：十分常見見（≥10%）），常見（≥≥1%，，<10%），，偶見（≥≥0.1%，<1%）），罕見（≥≥0.01%，，<0.1%）），十分罕見見（<0.01%）。。12/20/202229藥物不不良反反應(yīng)：：按照WHO國際際藥物物監(jiān)測測合作作中心心的規(guī)規(guī)定，，藥物物不良良反應(yīng)應(yīng)（adversedrugreactions,簡稱稱ADR））系指指正常劑劑量的藥物物用于于預(yù)防防、診診斷、、治療療疾病病或調(diào)調(diào)節(jié)生生理機(jī)機(jī)能時時出現(xiàn)現(xiàn)的有有害的的和與與用藥目目的無無關(guān)的反應(yīng)應(yīng)。該該定義義排除除有意意的或或意外外的過過量用用藥及及用藥藥不當(dāng)當(dāng)引起起的反反應(yīng)二、藥藥物不不良反反應(yīng)與與藥源源性疾疾病的的定義義12/20/202230藥源性性疾病病：由藥物物誘發(fā)發(fā)而出出現(xiàn)的的人體體某個個或幾幾個組組織器器官功功能性性改變變或器器質(zhì)性性損害害，并并且均均有典型的的臨床床癥狀狀，故亦亦稱其其為藥藥物誘誘發(fā)性性疾病?。―rug-inducedDiscases)。。它的發(fā)發(fā)生與與發(fā)展展與近近幾十十年化化學(xué)藥藥物種種類日日益增增多，，用量量不斷斷擴(kuò)大大，有有著密密切的的關(guān)系系。眾眾所周周知，，在我我國建建國初初期，，固定定性藥藥疹極極為罕罕見，，隨著著磺胺胺類藥藥物的的大量量應(yīng)用用，至至70年代代此型型藥疹疹已成成常見見多發(fā)發(fā)??；；過敏敏性休休克在在50年代代也不不多見見，自自青霉霉素等等抗生生素普普遍應(yīng)應(yīng)用后后已屬屬臨床床常見見危象象之一一。鏈鏈霉素素與慶慶大霉霉素引引起的的中毒毒性耳耳聾，，則更更為嚴(yán)嚴(yán)重，，由于于是選選擇性性地?fù)p損害內(nèi)內(nèi)耳的的位聽聽神經(jīng)經(jīng)（耳耳蝸與與前庭庭），，致使使患者者變?yōu)闉榻K身身殘廢廢。12/20/202231ADR所涉涉及的的表現(xiàn)現(xiàn)1.藥藥物的的副作作用（（Sideeffects）2.藥物物的毒毒性作作用（（Toxiceffects））3.藥藥物的的后遺遺反應(yīng)應(yīng)（Secondaryeffects）4.變態(tài)態(tài)反應(yīng)應(yīng)（Allergicreaction）5.特異異質(zhì)反反應(yīng)（（Idiosyncraticreaction）6.藥物物依賴賴性（（Drugdependence））7.藥藥物所所致雙雙重感感染（（superinfection）8.藥物物的三三致作作用致致癌癌作用用（Carcinogeniceffect）致致畸畸作用用（Teratogeniceffect））致致突變變作用用（Mutagenicity））12/20/202232二、藥品品不良反反應(yīng)傳統(tǒng)統(tǒng)分類根據(jù)藥品品不良反反應(yīng)與藥藥理作用用的關(guān)系系，藥品品不良反反應(yīng)一般般分為兩兩類：A型反應(yīng)應(yīng)和B型型反應(yīng)。。A型反應(yīng)應(yīng)：為藥藥品本身身藥理作作用的加加強(qiáng)或延延長，一一般發(fā)生生率較高高、容易易預(yù)測、、死亡率率也低，，如阿托托品引起起的口干干等。B型反應(yīng)應(yīng)：與藥藥品本身身的藥理理作用無無關(guān)，一一般發(fā)生生率較低低但死亡亡率較高高，在具具體病人人身上誰誰會發(fā)生生、誰不不會發(fā)生生難以預(yù)預(yù)測，有有時皮膚膚試驗(yàn)陰陰性也會會發(fā)生，，如青霉霉素的過過敏反應(yīng)應(yīng)等。C型反應(yīng)應(yīng)：近年年來，國國外一些些專家把把一些潛潛伏期長長、用藥藥與反應(yīng)應(yīng)出現(xiàn)時時間關(guān)系系尚不清清楚的藥藥品不良良反應(yīng)如如致癌反反應(yīng)，或或者藥品品提高常常見病發(fā)發(fā)病率的的反應(yīng)列列為C型型反應(yīng)，，這種分分類方法法的應(yīng)用用還不普普遍。12/20/202233藥物不良反應(yīng)類型AB原因藥理作用增強(qiáng)所致與正常藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)和劑量的關(guān)系有關(guān)無關(guān)預(yù)測可以不可發(fā)生率高低死亡率低高包括副作用、毒性反應(yīng)、過度效應(yīng)變態(tài)反應(yīng)和異質(zhì)反應(yīng)12/20/202234三、藥品品不良反反應(yīng)的新新分類———9類類A類（augmented））反應(yīng)即即擴(kuò)大的的反應(yīng)，，是藥物物對人體體呈劑量量相關(guān)的的反應(yīng)，，它可根根據(jù)藥物物或賦形形劑的藥藥理學(xué)和和作用模模式來預(yù)預(yù)知。這這些反應(yīng)應(yīng)僅在人人體接受受該制劑劑時發(fā)生生，停藥藥或劑量量減少時時則可部部分或完完全改善善。B類（bugs反應(yīng)））反應(yīng)即即由促進(jìn)進(jìn)某些微微生物生生長引起起的不良良反應(yīng)。。該類反反應(yīng)在藥藥理學(xué)上上是可預(yù)預(yù)測的，，但與A類反應(yīng)應(yīng)不同，，因?yàn)槠淦渲苯拥牡暮椭饕乃幚砝碜饔檬鞘轻槍ξ⑽⑸矬w體而不是是人體。。C類（chemical）反反應(yīng)即化化學(xué)的反反應(yīng)，許許多不良良反應(yīng)取取決于藥藥物或賦賦形劑的的化學(xué)性性質(zhì)而不不是藥理理學(xué)性質(zhì)質(zhì)。它們們以化學(xué)學(xué)刺激為為基本形形式，這這就使得得在使用用某制劑劑時，大大多數(shù)病病人會出出現(xiàn)相似似的反應(yīng)應(yīng)。C類類反應(yīng)的的嚴(yán)重程程度主要要與起因因藥物的的濃度而而不是劑劑量有關(guān)關(guān)。這些些反應(yīng)不不是藥理理學(xué)可預(yù)預(yù)知的，，但了解解起因藥藥物的生生理化學(xué)學(xué)特性還還是可以以預(yù)測的的。12/20/202235三、藥品品不良反反應(yīng)的新新分類———9類類D類（delivery）反反應(yīng)即給給藥反應(yīng)應(yīng)，許多多不良反反應(yīng)是因因藥物特特定的給給藥方式式而引起起的。這這些反應(yīng)應(yīng)不依賴賴于制劑劑成份的的化學(xué)或或藥理性性質(zhì)，而而是因劑劑型的物物理性質(zhì)質(zhì)和（或或）給藥藥方式而而發(fā)生。。這些反反應(yīng)不是是單一的的，給藥藥方式不不同，不不良反應(yīng)應(yīng)的特性性也必將將不同。。其共同同的特點(diǎn)點(diǎn)是，如如果改變變給藥方方式，不不良反應(yīng)應(yīng)即可停停止發(fā)生生。E類（exit）反反應(yīng)即撤藥藥反應(yīng)，通通常所說的的撤藥反應(yīng)應(yīng)是生理依依賴的表現(xiàn)現(xiàn)。它們只只發(fā)生在停停止給藥或或劑量突然然減小后。。與其它繼繼續(xù)用藥會會加重反應(yīng)應(yīng)的所有不不良反應(yīng)不不同，該藥藥再次使用用時，可使使癥狀得到到改善。反反應(yīng)的可能能性更多與與給藥時程程而不是劑劑量有關(guān)。。此外，雖雖然這些反反應(yīng)一定程程度上是藥藥理學(xué)可預(yù)預(yù)知的，但但撤藥反應(yīng)應(yīng)的發(fā)生也也不是普遍遍的，許多多病人雖然然持續(xù)大劑劑量使用也也不一定會會發(fā)生此類類反應(yīng)。12/20/202236三、藥品不不良反應(yīng)的的新分類———9類F類（familial）反反應(yīng)即家族族性反應(yīng)，，某些不良良反應(yīng)僅發(fā)發(fā)生在那些些由遺傳因因子決定的的代謝障礙礙的敏感個個體中。此此類反應(yīng)不不可混淆于于人體對某某種藥物代代測能力的的正常差異異而發(fā)生的的反應(yīng)。有有上述代謝謝障礙的人人群易發(fā)生生的不良反反應(yīng)，在無無此障礙的的其它人群群中，不管管劑量多大大也不會發(fā)發(fā)生。G類（genetotoxcity））反應(yīng)即基基因毒性反反應(yīng)，許多多藥物能引引起人類的的基因損傷傷。值得注注意的是，，有些是潛潛在的致癌癌物或遺傳傳毒物，有有些（并非非全部）致致畸物在胎胎兒期即使使遺傳物質(zhì)質(zhì)受損。12/20/202237三、、藥藥品品不不良良反反應(yīng)應(yīng)的的新新分分類類————9類類H類類（（hyPersensitivity））反反應(yīng)應(yīng)即即過過敏敏反反應(yīng)應(yīng)，，可可能能是是繼繼A類類反反應(yīng)應(yīng)后后最最常常見見的的不不良良反反應(yīng)應(yīng)、、類類別別很很多多，，均均涉涉及及免免疫疫應(yīng)應(yīng)答答的的活活化化。。它它們們不不是是藥藥理理學(xué)學(xué)上上可可預(yù)預(yù)測測的的也也不不是是劑劑量量相相關(guān)關(guān)的的、、因因此此，，減減少少劑劑量量通通常常小小會會改改善善癥癥狀狀，，必必須須停停藥藥。。U類類（（unclassified））反反應(yīng)應(yīng)即即未未分分類類反反應(yīng)應(yīng)，，為為機(jī)機(jī)制制不不明明的的反反應(yīng)應(yīng)。。12/20/202238四、、藥藥源源性性疾疾病病的的分分類類1.按按病病因因?qū)W學(xué)分分類類：：按按藥藥物物不不良良反反應(yīng)應(yīng)的的類類型型引起起的的藥藥源源性性疾疾病病進(jìn)進(jìn)行行分分類類：：（1））A型型：：由藥藥物物本本身身或或/和和其其代代謝謝物物引引起起，，是是藥藥物物固固有有作作用用增增強(qiáng)強(qiáng)和和延延伸伸，，具具劑劑量量依依賴賴性性、、可可預(yù)預(yù)測測、、發(fā)發(fā)生生率率較較高高，，死死亡亡率率較較低低（2））B型型：：與藥藥物物固固有有作作用用和和劑劑量量無無關(guān)關(guān)，，與與特特異異體體質(zhì)質(zhì)有有關(guān)關(guān)，，難難以以預(yù)預(yù)測測，，發(fā)發(fā)生生率率低低，，死死亡亡率率高高12/20/2022392.病病理理分分類類（1））功功能能性性改改變變：：抗膽膽堿堿和和神神經(jīng)經(jīng)節(jié)節(jié)阻阻斷斷藥藥引引起起動動力力性性腸腸梗梗阻阻，，利利血血平平引引起起心心動動過過緩緩（2））器器質(zhì)質(zhì)性性改改變變：：炎癥癥型型：：藥物物性性皮皮炎炎增生生型型：：苯妥妥英英鈉鈉引引起起表表皮皮乳乳突突消消失失血管管型型：：藥物物引引起起變變態(tài)態(tài)反反應(yīng)應(yīng)時時出出現(xiàn)現(xiàn)的的血血管管神神經(jīng)經(jīng)性性水水腫腫血管管栓栓塞塞型型：：造影影劑劑引引起起的的血血管管栓栓塞塞贅生生型型：：藥物物致致癌癌變變12/20/2022403.按按量量效效關(guān)關(guān)系系分分類類（1））量量效效關(guān)關(guān)系系密密切切型型(A型型)（2））量量效效關(guān)關(guān)系系不不密密切切型型(B型型)12/20/2022414.按按給給藥藥劑劑量量及及給給藥藥方方法法分分類類（1））與與劑劑量量有有關(guān)關(guān)（2））與與劑劑量量無無關(guān)關(guān)（3））與與用用藥藥方方法法有有關(guān)關(guān)12/20/2022425.按按藥藥理理作作用用及及發(fā)發(fā)病病機(jī)機(jī)制制（1））與與藥藥理理作作用用相相關(guān)關(guān)（2））與與藥藥理理作作用用無無關(guān)關(guān)（3））藥藥物物相相互互作作用用（4））藥藥物物含含有有雜雜質(zhì)質(zhì)12/20/202243第三三節(jié)節(jié)藥藥物物不不良良反反應(yīng)應(yīng)因因果果關(guān)關(guān)系系評評價價依依據(jù)據(jù)及及評評價價方方法法藥物物不不良良反反應(yīng)應(yīng)迄迄今今尚尚未未制制定定出出統(tǒng)統(tǒng)一一的的判判斷斷標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。。各國國根根據(jù)據(jù)各各自自的的具具體體情情況況制制定定相相應(yīng)應(yīng)的的判判斷斷原原則則。。我國國衛(wèi)衛(wèi)生生部部藥藥物物不不良良反反應(yīng)應(yīng)監(jiān)監(jiān)測測中中心心制制定定的的原原則則1、、開開始始用用藥藥時時間間與與可可疑疑藥藥物物不不良良反反應(yīng)應(yīng)的的出出現(xiàn)現(xiàn)有有無無合合理理的時時間間先先后后關(guān)關(guān)系系。。2、、可可疑疑藥藥物物不不良良反反應(yīng)應(yīng)是是否否符符合合該該藥藥品品已已知知的的藥藥物物不不良良反應(yīng)。3、可疑疑藥物不不良反應(yīng)應(yīng)能否為為用藥作作用、病病人的臨臨床狀況或其他他療法的的影響來來解釋。。4、停藥藥或減量量后，可可疑藥物物不良應(yīng)應(yīng)反是否否消失或或減輕5、再次次接觸同同樣藥品品后，同同樣反應(yīng)應(yīng)是否重重新出現(xiàn)現(xiàn)。。12/20/202244三、藥品品不良反反應(yīng)因果果關(guān)系評評定方法法（一）微微觀評價價方法：：五級法法和計(jì)分分法：五級法依依據(jù)：表表：12/20/202245等級問題肯定很可能可能可疑不可能1.開始用藥時間和不良反應(yīng)出現(xiàn)的時間有無合理的先后關(guān)系。＋＋＋＋－2.所懷疑的不良反應(yīng)是否符合該藥品已知不良反應(yīng)的類型。＋＋＋－－3.所懷疑的不良反應(yīng)是否可用并用藥的作用、病人的臨床狀態(tài)或其他療法的影響來解釋。－－±±＋4.停藥后或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失。＋＋±±－5.再次接觸可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。＋？？？－12/20/202246計(jì)分推算算法：依據(jù)：表表：12/20/202247問

題是否不知道得分1.關(guān)于此不良反應(yīng),以前是否曾有報(bào)告？+100

2．此不良反應(yīng)是否發(fā)生在給予可疑藥物之后？+2-10

3．此不良反應(yīng)是否在停用該藥后或給予拮抗劑后改善？+100

4．停藥后再度給予該藥,不良反應(yīng)是否又發(fā)生？+2-10

5.是否有其它因素可能引起此不良反應(yīng)？-1+20

6．給予安慰劑后,此不良反應(yīng)是否也會再發(fā)生？-1+10

7．該藥物血中濃度是否已達(dá)中毒濃度？+100

8．藥物劑量與不良反應(yīng)程度是否成正比？+100

9．病人是否曾對此藥或類似藥物產(chǎn)生過相同之不良反應(yīng)？+100

10．是否有客觀事實(shí)證明此反應(yīng)？+100

12/20/202248≧9分→→極可能能5-8分分→可能能1-4分分→稍有有可能≦0分→→可疑評分12/20/202249（二）宏宏觀觀評評價方法法信號出現(xiàn)現(xiàn)期信號加強(qiáng)強(qiáng)期信號評價價期12/20/202250第四節(jié)藥藥品不不良反應(yīng)應(yīng)監(jiān)測方方法和報(bào)報(bào)告系統(tǒng)統(tǒng)為何要進(jìn)進(jìn)行藥物物不良反反應(yīng)監(jiān)測測？12/20/202251藥物上上市后后監(jiān)測測的必必要性性藥品在在上市市前雖雖然已已經(jīng)過過動物物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)和臨臨床試試驗(yàn)，，但這這些試試驗(yàn)不不足以以保證證藥物物的安安全性性，原因：：一是動動物與與人存存在種種屬差差異，，人體體上發(fā)發(fā)生的的不良良反應(yīng)應(yīng)有些些在動動物身身上不不能表表現(xiàn)出出來；；二是由由于臨臨床試試驗(yàn)病病例少少、試試驗(yàn)過過程短短、對對試驗(yàn)驗(yàn)對象象的選選擇和和用藥藥條件件控制制嚴(yán)格格、以以及試試驗(yàn)?zāi)磕康膯螁渭兊鹊龋瑢λ幬镂锊涣剂挤磻?yīng)應(yīng)(ADR)發(fā)發(fā)生率率低（（少于于1％％）及及在特特殊人人群中中才能能發(fā)生生的不不良反反應(yīng)不不易被被發(fā)現(xiàn)現(xiàn)。因此，，人們們普遍遍認(rèn)為為，動動物實(shí)實(shí)驗(yàn)和和臨床床試驗(yàn)驗(yàn)雖然然十分分重要要，但但過多多的試試驗(yàn)無無助于于進(jìn)一一步了了解藥藥物臨臨床安安全性性，而而加強(qiáng)強(qiáng)藥品品上市市后的的安全全性監(jiān)監(jiān)測，，有利利于及及時發(fā)發(fā)現(xiàn)各各種類類型的的不良良反應(yīng)應(yīng)，特特別是是嚴(yán)重重的罕罕見的的不良良反應(yīng)應(yīng)及其其發(fā)生生頻率率。所所以，，應(yīng)強(qiáng)強(qiáng)化上上市藥藥品的的安全全性臨臨測以以保障障公眾眾用藥藥安全全。12/20/202252１９６６８年年WHO制制訂了了一項(xiàng)項(xiàng)有10個個國家家參加加的國國際藥藥物監(jiān)監(jiān)測合合作試試驗(yàn)計(jì)計(jì)劃，，在美美國弗弗吉尼尼亞洲洲的亞亞歷山山大城城設(shè)立立了WHO協(xié)作作組，，1970年年WHO決定在在日內(nèi)內(nèi)瓦設(shè)設(shè)立一一永久久性的的組織織名為為WHO藥藥物監(jiān)監(jiān)測中中心。。1997年年WHO國國際藥藥物監(jiān)監(jiān)測合合作中中心更更名為為烏普普沙拉拉監(jiān)測測中心心（UMC）地地點(diǎn)設(shè)設(shè)在瑞瑞典的的烏普普薩拉拉。國際藥藥不良反反應(yīng)的的監(jiān)測測情況12/20/202253我國藥藥不良反反應(yīng)的的監(jiān)測測情況1984年上上海醫(yī)醫(yī)科大大學(xué)藥藥學(xué)院院及臨臨床藥藥理研研究所所進(jìn)行行試點(diǎn)點(diǎn)，先先后在在上海海9所所醫(yī)院院的選選擇性性病房房對1200名名住院院病人人進(jìn)行行3個個月～～1年年的ADR監(jiān)察察。1985.5由中中國藥藥學(xué)會會、中中華醫(yī)醫(yī)學(xué)會會、中中華護(hù)護(hù)理學(xué)學(xué)會等等3個個上海海分會會聯(lián)合合召開開“上上海市市醫(yī)院院ADR監(jiān)監(jiān)測專專題討討論會會”。。以后后幾年年中，，上海海華東東、華華山、、兒科科醫(yī)院院分別別召開開分科科學(xué)術(shù)術(shù)會，，逐漸漸擴(kuò)大大、逐逐步網(wǎng)網(wǎng)絡(luò)化化。1987.12衛(wèi)衛(wèi)生部部頒布布“衛(wèi)衛(wèi)生部部ADR監(jiān)監(jiān)察試試點(diǎn)工工作方方案””指指定上上海、、北京京等10所所醫(yī)院院于1988年年開展展ADR監(jiān)監(jiān)察試試點(diǎn)工工作，，1989年召召開ADR監(jiān)察察試點(diǎn)點(diǎn)工作作總結(jié)結(jié)會。。1989.11成立立衛(wèi)生生部ADR監(jiān)察察中心心，首首批參參加監(jiān)監(jiān)察單單位有有北京京、上上海、、廣東東、哈哈爾濱濱、湖湖北、、解放放軍總總后衛(wèi)衛(wèi)生部部等14個個單位位，1994年年10月已已發(fā)展展26個省省、市市、自自治區(qū)區(qū)共66個個醫(yī)療療單位位，并并舉行行多次次會議議12/20/202254近年來，國國際藥物監(jiān)監(jiān)測工作的的隊(duì)伍正在在日益壯大大，一些制制藥企業(yè)和和藥學(xué)研究究工作者也也參予了ADR監(jiān)測測工作，并并通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)研究和藥藥物流行病病學(xué)調(diào)查研研究對ADR信號進(jìn)進(jìn)行深入的的分析和評評估。ADR監(jiān)測的的范圍已擴(kuò)擴(kuò)大至傳統(tǒng)統(tǒng)草藥的安安全性、藥藥物毒理學(xué)學(xué)以及對藥藥物安全性性作持續(xù)觀觀察。此外外，UMC正在按照照“埃利斯斯宣言”關(guān)關(guān)于促進(jìn)藥藥物安全信信息交流的的精神，進(jìn)進(jìn)一步拓展展藥物安全全信息工作作。12/20/202255北京地區(qū)ADR報(bào)表分析析(1993－1999年)自1993年年北京ADR監(jiān)察中心成成立以來，共共有119家家醫(yī)院先后向向中心呈報(bào)ADR報(bào)表。。1993年年有20家醫(yī)醫(yī)院報(bào)告ADR，以后每每年以35%的速率遞增增，到1999年報(bào)告ADR的醫(yī)院院達(dá)119家家。其中衛(wèi)生生部和北京市市屬醫(yī)院共36家(30.2%)，，區(qū)級以下的的醫(yī)院42家家(35.3%)，廠礦礦院校職工醫(yī)醫(yī)院35家(29.4%)，部隊(duì)醫(yī)醫(yī)院6家(5.1%)。。ADR監(jiān)測的的成效：北京京地區(qū)為例12/20/20225612/20/20225712/20/202258引起ADR的的藥物分類ADR藥品分類例次(%)ADR藥品分類例次(%)抗菌藥物2975(48.2)抗腫瘤藥109(1.8)中成藥824(13.4)免疫調(diào)節(jié)劑88(1.4)循環(huán)系統(tǒng)用藥588(9.5)血液系統(tǒng)用藥78(1.3)解熱鎮(zhèn)痛藥588(9.5)消化系統(tǒng)用藥73(1.2)生物制品類222(3.6)其他484(7.8)激素類藥物139(2.3)總計(jì)616812/20/202259給藥途徑與與ADR發(fā)發(fā)生的關(guān)系系給藥途徑例數(shù)％口服299746.2%靜脈注射289044.6%肌肉注射3174.9%局部給藥761.2%透皮給藥610.9%皮下注射310.5%其他途徑1432.2%12/20/202260表.ADR的主要要臨床表現(xiàn)現(xiàn)及其嚴(yán)重重程度臨床表現(xiàn)例次重型病例(%)死亡病例(%)過敏反應(yīng)3912132(3.4%)18(0.5%)胃腸道疾病34716(4.6%)5(1.4%)神經(jīng)系統(tǒng)損害34117(5.0%)2(0.6%)肝膽疾病33516(4.8%)6(1.8%)血管損害16300血液系統(tǒng)損害1585(%)0心臟損害11317(15.0%)5(4.4%)耳及聽力損害1010012/20/202261泌尿系統(tǒng)損害8020(25%)7(8.8%)內(nèi)分泌系統(tǒng)損害582(3.4%)0精神系統(tǒng)異常542(%)0呼吸系統(tǒng)疾病4000生殖系統(tǒng)損害4000眼及視力損害4000骨關(guān)節(jié)病變3100鼻、口腔及嗅味覺損害500其他表現(xiàn)822(2.4%)0總計(jì)5900229(3.9%)43(0.7%)12/20/202262中藥藥的的不不良良反反應(yīng)應(yīng)人們們通通常常認(rèn)認(rèn)為為中中藥藥為為天天然然藥藥，，其其毒毒副副作作用用發(fā)發(fā)生生率率及及其其嚴(yán)嚴(yán)重重程程度度均均低低于于西西藥藥。。近近年年來來，，隨隨著著人人們們對對藥藥物物不不良良反反應(yīng)應(yīng)監(jiān)監(jiān)測測力力度度地地加加強(qiáng)強(qiáng)，，也也逐逐漸漸發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)了了中中藥藥的的不不良良反反應(yīng)應(yīng)。。中中藥藥的的不不良良反反應(yīng)應(yīng)不不僅僅來來自自中中藥藥本本身身，，而而且且中中藥藥制制劑劑也也能能產(chǎn)產(chǎn)生生不不良良反反應(yīng)應(yīng)。。FDA消消息息：：美美國國食食品品和和藥藥物物管管理理局局（（FDA））2001年年6月月20日日宣宣布布終終止止使使用用含含馬馬兜兜鈴鈴酸酸的的13種種中中藥藥產(chǎn)產(chǎn)品品，，因因其其可可能能損損害害人人們們健健康康。。在某某些些植植物物和和藥藥材材中中存存在在的的馬馬兜兜鈴鈴酸酸（（AristolochicAcid））有有腎腎毒毒性性并并是是一一種種強(qiáng)強(qiáng)致致癌癌物物。。這這種種化化學(xué)學(xué)物物質(zhì)質(zhì)可可引引起起嚴(yán)嚴(yán)重重腎腎損損害害并并且且一一些些嚴(yán)嚴(yán)重重腎腎損損害害事事件件與與使使用用含含馬馬兜兜鈴鈴酸酸的的產(chǎn)產(chǎn)品品有有關(guān)關(guān)。。另另外外，，患患者者腎腎癌癌危危險(xiǎn)險(xiǎn)的的增增加加與與使使用用含含馬馬兜兜鈴鈴酸酸的的產(chǎn)產(chǎn)品品有有關(guān)關(guān)聯(lián)聯(lián)。。12/20/202263一、藥品品不良反反應(yīng)的監(jiān)監(jiān)測方法法病例報(bào)告告和病例例系列自愿呈報(bào)報(bào)系統(tǒng)安全趨勢勢分析病例對照照研究隊(duì)列研究究Meta分析法法12/20/202264病例報(bào)告告和病例例系列我國藥品品不良反反應(yīng)監(jiān)測測現(xiàn)狀:截止到目目前病例例報(bào)告累累計(jì)數(shù)量量已逾120萬萬份！12/20/202265自愿呈報(bào)報(bào)系統(tǒng)(Spontaneousreportingsystem)由國家或或地區(qū)設(shè)設(shè)立專門門的藥物物不良反反應(yīng)監(jiān)察察中心，，負(fù)責(zé)收收集、整整理、分分析由醫(yī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)構(gòu)和藥品品的生產(chǎn)產(chǎn)與經(jīng)營營企業(yè)自自發(fā)呈報(bào)報(bào)的藥物物不良反反應(yīng)報(bào)告告，并反反饋相關(guān)關(guān)信息。。優(yōu)點(diǎn)是簡簡單易行行、監(jiān)測測覆蓋面面大，不不足之處處在于有有漏報(bào)現(xiàn)現(xiàn)象。12/20/202266安全趨勢勢分析12/20/202267病例對照照研究通過調(diào)查查一組發(fā)發(fā)生了某某種藥物物不良事事件的人人群（病例）和一組組未發(fā)生生該藥物物不良事事件的人人群（對照），了解解過去有有無使用用過（或或暴露于于）某一一可疑藥藥物的歷歷史，然然后比較較兩組暴暴露于該該藥物的的百分比比（暴露露比），，以驗(yàn)證證該藥物物與這種種藥物不不良事件件間的因因果關(guān)系系。12/20/202268隊(duì)列研究究將人群按是否使使用某藥藥物分為為暴露組與非暴露組，然后對兩兩組人群都都同樣地追追蹤隨訪一一定時期，觀察在在這一時期期內(nèi)兩藥物物不良事件件的發(fā)生率，從而驗(yàn)驗(yàn)證因果關(guān)關(guān)系的假設(shè)設(shè)。常用和有效效的藥物流流行病學(xué)方方法，有回回顧性和前前瞻性研究究兩種?；仡櫺匝芯烤坑脕矸治鑫觥⒋_定藥藥物最常見見的不良反反應(yīng)、各種種不良反應(yīng)應(yīng)的發(fā)生率率、促進(jìn)不不良反應(yīng)發(fā)發(fā)生的因素素。前瞻性研究究能定向地地、有目的的地持續(xù)隨隨訪病人而而能收集到到全部資料料。隊(duì)列研究不不能發(fā)現(xiàn)罕罕見的不良良反應(yīng)。12/20/202269Meta分分析法Meta分分析，又稱稱“薈萃分分析”，““元分析””、“綜合合分析”，，也有人翻翻譯為“分分析的分析析”、“資資料的再分分析”等。。

Meta分析可可簡單歸納納為定量的的系統(tǒng)評價價。Meta分分析是匯總總多個研究究的結(jié)果并并分析評價價其合并效效應(yīng)量的一一系列過程程，包括提提出研究問問題、制定定納入和排排除標(biāo)準(zhǔn)、、檢索相關(guān)關(guān)研究、匯匯總基本信信息、綜合合分析并報(bào)報(bào)告結(jié)果等等。

Meta分析析可以用于于分析危險(xiǎn)險(xiǎn)因素較弱弱，但為公公眾所關(guān)心心的重要健健康問題(如被動吸吸煙與肺癌癌、低劑量量輻射與白白血病、避避孕藥與乳乳腺癌等)；可以以得到危險(xiǎn)險(xiǎn)因素定定量化的綜綜合效應(yīng)(如標(biāo)準(zhǔn)化化死亡比、、相對危險(xiǎn)險(xiǎn)比)；還還可用于較較復(fù)雜的劑劑量反應(yīng)關(guān)關(guān)系研究及及診斷試驗(yàn)驗(yàn)研究的綜綜合分析。。12/20/202270Meta分分析能解決決的問題一、放大統(tǒng)統(tǒng)計(jì)功效Meta分析通過過整合大量量的臨床研研究報(bào)告，，增加了樣樣本量，增增加了結(jié)論論的統(tǒng)計(jì)功功效。二二、解決臨臨床分歧意意見

由于于研究結(jié)果果具有偶然然性，且每每個研究者者所開展的的具體研究究可能會因因局部樣本本等問題，，使每個研研究者的研研究結(jié)果都都可能不一一致，甚至至相反。例例如，對對“低蛋白白飲食是否否會減緩慢慢性腎功能能衰竭的進(jìn)進(jìn)展”這一一問題，小小樣本臨床床對照研究究中結(jié)果并并不一致。。Kasiske等等檢索1980一1996年年的相關(guān)文文獻(xiàn)23篇篇，涉及1919例例病人，通通過對這23篇臨床床研究進(jìn)行行Meta分析，證證明低蛋白白飲食確實(shí)實(shí)能減緩慢慢性腎功能能的進(jìn)展速速度。三三、增強(qiáng)療療效的可靠靠性和客觀觀性

經(jīng)Meta分分析后證明明對成千上上萬例患者者都有效，，當(dāng)然要比比幾十例報(bào)報(bào)告更有說說服力。四四、引出出新見解Meta分析的結(jié)結(jié)果有時會會出現(xiàn)一些些臨床研究究者事先想想不到的結(jié)結(jié)果。例例如發(fā)現(xiàn)中中青年女性性用藥物降降血壓對健健康不一定定有利，就就是從幾種種降壓藥的的遠(yuǎn)期療效效的Meta分析亞亞組中得出出的結(jié)論。。12/20/202271Meta分分析析的的缺缺陷陷和和不不足足一一、、方方法法自自身身的的缺缺陷陷Meta分分析析最最致致命命的的缺缺陷陷在在于于它它是是觀觀察察，，而而不不是是具具體體臨臨床床研研究究。。一一項(xiàng)項(xiàng)具具體體的的臨臨床床研研究究可可以以把把各各種種條條件件人人為為地地去去控控制制，，特特別別是是實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)研研究究，，可可以以在在各各種種控控制制好好的的條條件件下下，，把把一一種種現(xiàn)現(xiàn)象象暴暴露露出出來來，，結(jié)結(jié)果果比比較較可可信信。。但但Meta分分析析則則不不然然，，它它是是把把已已有有的的研研究究報(bào)報(bào)告告被被動動地地接接受受下下來來，，這這些些論論文文可可能能好好壞壞都都有有，，有有的的數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)不不完完整整，，有有的的混混雜雜因因素素可可能能控控制制不不好好，，當(dāng)當(dāng)然然也也有有的的數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)真真實(shí)實(shí)可可靠靠，，Meta分分析析是是把把這這些些結(jié)結(jié)果果全全部部接接受受下下來來。。二二、、出出版版偏偏依依Meta分分析析所所選選取取的的原原始始研研究究報(bào)報(bào)告告在在很很大大程程度度上上存存在在著著出出版版偏偏倚倚(Publicationbias)，，作作者者往往往往只只把把陽陽性性結(jié)結(jié)果果的的試試驗(yàn)驗(yàn)?zāi)媚脕韥韺憣懻撜撐奈?，，編編輯輯部部也也往往往往注注重重發(fā)發(fā)表表陽陽性性結(jié)結(jié)果果的的論論文文。。三三、、原原始始研研究究報(bào)報(bào)告告的的質(zhì)質(zhì)量量目目前前，，我我國國臨臨床床科科研研整整體體水水平平還還不不高高，，大大量量臨臨床床科科研研論論文文都都存存在在著著方方法法學(xué)學(xué)的的缺缺陷陷，，如如果果Meta分分析析所所取取的的原原始始資資料料以以這這部部分分不不可可靠靠的的論論文文為為主主的的話話，，那那么么可可想想而而知知，，Meta分分析析的的結(jié)結(jié)論論也也同同樣樣是是不不可可信信的的。。Cochrane協(xié)協(xié)作作網(wǎng)網(wǎng)所所生生產(chǎn)產(chǎn)出出來來的的Meta分分析析之之所所以以能能引引起起EBM專專家家的的重重視視，，也也正正是是因因?yàn)闉樗杏袊?yán)嚴(yán)格格的的方方法法學(xué)學(xué)評評價價。。目目前前我我國國醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)期期刊刊論論文文可可供供作作Meta分分析析的的合合格格的的論論文文并并不不多多，，所所以以對對中中文文文文獻(xiàn)獻(xiàn)進(jìn)進(jìn)行行Meta分分析析時時一一定定要要注注意意這這一一點(diǎn)點(diǎn)。。12/20/202272二、、藥藥品品不不良良反反應(yīng)應(yīng)報(bào)報(bào)告告系系統(tǒng)統(tǒng)1.自自愿愿呈呈報(bào)報(bào)系系統(tǒng)統(tǒng)：：國國家家和和地地區(qū)區(qū)設(shè)設(shè)有有專專門門的的藥藥物物不不良良反反應(yīng)應(yīng)登登記記處處，，成成立立有有關(guān)關(guān)藥藥物物不不良良反反應(yīng)應(yīng)的的專專門門委委員員會會或或監(jiān)監(jiān)測測中中心心，，通通過過監(jiān)監(jiān)測測報(bào)報(bào)告告單單位位把把大大量量分分散散的的不不良良反反應(yīng)應(yīng)病病例例收收集集、、加加工工、、整整理理、、因因果果關(guān)關(guān)系系評評定定后后儲儲存存，，并并將將不不良良的的反反應(yīng)應(yīng)信信息息及及時時反反饋饋給給監(jiān)監(jiān)測測報(bào)報(bào)告告單單位位以以保保障障用用藥藥安安全全。。世世界界衛(wèi)衛(wèi)生生組組織織國國際際藥藥物物監(jiān)監(jiān)測測合合作作中中心心的的成成員員國國大大多多采采用用此此法法。。12/20/20227312/20/2022742.集中監(jiān)監(jiān)測系統(tǒng)：即即在一定時間間，一定范圍圍內(nèi)根據(jù)研究究目的分為病病源性和藥源源性監(jiān)測。⑴⑴重點(diǎn)醫(yī)院院監(jiān)測：指定定有條件的醫(yī)醫(yī)院，報(bào)告不不良反應(yīng)和對對藥品不良反反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)統(tǒng)監(jiān)測研究。。

⑵重點(diǎn)藥藥物監(jiān)測：主主要對一部分分新藥進(jìn)行上上市后的監(jiān)察察，以便及時時發(fā)現(xiàn)一些未未知或非預(yù)期期的不良反應(yīng)應(yīng)，并作為該該類藥品的早早期預(yù)警系統(tǒng)統(tǒng)。12/20/2022753.記錄聯(lián)聯(lián)結(jié)：指通過過獨(dú)特方式和和各種信息聯(lián)聯(lián)結(jié)起來，可可能發(fā)現(xiàn)與藥藥物有關(guān)的事事件，通過分分析提示藥物物與疾病間和和其它異常行行為之間的關(guān)關(guān)系，從而發(fā)發(fā)現(xiàn)某些藥物物的不良反應(yīng)應(yīng)。12/20/2022764.記錄應(yīng)應(yīng)用：在一定定范圍內(nèi)通過過記錄使用研研究藥物的每每個病人的所所有相關(guān)資料料，以提供沒沒有偏性的抽抽樣人群，了了解藥物不良良反應(yīng)在不同同人群的發(fā)生生情況，計(jì)算算藥物不良反反應(yīng)發(fā)生率，，尋找藥物不不良反應(yīng)的易易發(fā)因素。12/20/202277表:自反應(yīng)停停事件后發(fā)現(xiàn)現(xiàn)的重要藥物物不良反應(yīng)不良反應(yīng)藥物發(fā)現(xiàn)方法眼粘膜與皮膚綜合征血栓栓塞腎病乳酸中毒哮喘引起的死亡亞急性脊髓視神經(jīng)病女兒發(fā)生陰道癌再生障礙性貧血黃疸腹膜后纖維變性普拉洛爾口服避孕藥解熱鎮(zhèn)痛藥苯乙雙胍擬交感氣霧劑氯碘羥喹己烯雌酚氯霉素氟烷美西麥角自發(fā)呈報(bào)病例對照研究自發(fā)呈報(bào)列隊(duì)研究病例對照研究自發(fā)呈報(bào)病例對照研究自發(fā)呈報(bào)自發(fā)呈報(bào)列隊(duì)研究12/20/202278第五節(jié)藥物物不良反應(yīng)與與藥源性疾病病的防治原則則一、產(chǎn)生藥品品不良反應(yīng)的的影響因素（一）藥物因因素（二）機(jī)體因因素（三）給藥方方法（四）藥物相相互作用12/20/202279二、藥品不良良反應(yīng)的防治治1.嚴(yán)格新藥藥上市前的審審查2.加加強(qiáng)強(qiáng)藥藥品品上上市市后后的的安安全全性性監(jiān)監(jiān)測測3.加加強(qiáng)強(qiáng)對對合合理理用用藥藥的的監(jiān)監(jiān)管管4.及及時時處處置置藥藥品品不不良良反反應(yīng)應(yīng)12/20/202280三、、藥藥源源性性疾疾病病的的防防治治1.加加強(qiáng)強(qiáng)認(rèn)認(rèn)識識、、慎慎重重用用藥藥2.加加強(qiáng)強(qiáng)管管理理3.加加強(qiáng)強(qiáng)臨臨床床藥藥學(xué)學(xué)工工作作4.堅(jiān)堅(jiān)持持合合理理用用藥藥5.加加強(qiáng)強(qiáng)醫(yī)醫(yī)藥藥科科普普教教育育6.加加強(qiáng)強(qiáng)藥藥品品不不良良反反應(yīng)應(yīng)監(jiān)監(jiān)測測報(bào)報(bào)告告制制度度12/20/202281第六六節(jié)節(jié)藥藥物物警警戒戒一、、什什么么是是藥藥物物警警戒戒？？1974年年，，法法國國人人首首先先創(chuàng)創(chuàng)造造了了“藥藥物物警警戒戒””(PV））的概概念念。。盡盡管管法法國國開開展展藥藥物物安安全全監(jiān)監(jiān)測測比比最最早早建建立立藥藥物物監(jiān)監(jiān)測測體體系系的的歐歐美美國國家家晚晚了了10余余年年，，但但法法國國人人卻卻通通過過這這個個概概念念賦賦予予藥藥物物安安全全以以新新的的內(nèi)內(nèi)涵涵。。藥藥物物警警戒戒可可以以理理解解為為監(jiān)監(jiān)視視、、守守衛(wèi)衛(wèi)，，時時刻刻準(zhǔn)準(zhǔn)備備應(yīng)應(yīng)付付可可能能來來自自藥藥物物的的危危害害。。WHO國國際際藥藥物物監(jiān)監(jiān)測測合合作作中中心心的的定定義義，，““藥藥物物警警戒戒””為為上上市市藥藥品品安安全全保保障障體體系系，，對對藥藥物物不不良良反反應(yīng)應(yīng)進(jìn)進(jìn)行行監(jiān)監(jiān)測測、、評評價價、、理理解解和和預(yù)預(yù)防防。。12/20/202282藥物物警警戒戒的的主主要要工工作作內(nèi)內(nèi)容容①早期期發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)未未知知藥藥品品的的不不