肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)理及防治進(jìn)展課件

肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)理及防治進(jìn)展

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院

中國(guó)協(xié)和醫(yī)大血液研究所

朱明娟

肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)理及防治進(jìn)展

近幾年來，對(duì)肺動(dòng)脈高壓病理學(xué)、病理生物學(xué)的認(rèn)識(shí)及治療選擇都有了長(zhǎng)足進(jìn)步，并對(duì)其制定了一種涵蓋范圍更廣且臨床意義更實(shí)用的分類系統(tǒng)

近幾年來，對(duì)肺動(dòng)脈高壓病理學(xué)、病理生物學(xué)最近，家族原發(fā)性高血壓基因的發(fā)現(xiàn)及有關(guān)新藥（正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)）的增加均有令人鼓舞的進(jìn)展。5-HT1B受體和5-HTT可能成為抗肺動(dòng)脈高壓生物治療作用的新靶點(diǎn)。

最近，家族原發(fā)性高血壓基因的發(fā)現(xiàn)及有關(guān)新藥（正在進(jìn)行1、肺動(dòng)脈高壓分類

傳統(tǒng)肺動(dòng)脈高壓分為“原發(fā)性”或

“繼發(fā)性”，前者罕見，后者常見。

1、肺動(dòng)脈高壓分類

傳統(tǒng)肺動(dòng)脈高壓分為“原發(fā)性”或國(guó)際原發(fā)性高血壓專題研討會(huì),將原發(fā)性高血壓分為五類：

與呼吸系統(tǒng)疾病和或低氧血癥有關(guān)的

PAH

肺靜脈高壓

慢性血栓栓塞性疾病

肺小動(dòng)脈高壓

直接影響肺血管組織疾病所致的PAH

國(guó)際原發(fā)性高血壓專題研討會(huì),將原發(fā)性高血壓分為五類：

WHO關(guān)于肺高壓的分類（1998）

肺動(dòng)脈高壓分類疾病

肺動(dòng)脈高壓原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、

散發(fā)性、家庭性、相關(guān)疾病

膠原性血管疾病、充血性左右分流

門脈高壓、HIV感染

藥源性PAH，新生兒持續(xù)性PAH

肺靜脈高壓左心房或左心室疾病

左心室瓣膜性疾病

肺中心靜脈受壓

肺靜脈阻塞性疾病

呼吸系統(tǒng)疾病或低氧血癥性PAHCOPD，間質(zhì)量性肺疾病

睡眠呼吸暫停綜合征

肺泡性呼吸障礙

高原病、新生兒肺疾病,肺泡毛細(xì)血

管發(fā)育異常

慢性血栓形成或遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈血栓栓塞

栓塞性疾病引起PAHSICKLE細(xì)胞病

肺血管疾病引起的PAH炎癥，肺毛細(xì)血管病等，其它

WHO關(guān)于肺高壓的分類（1998）

肺動(dòng)脈高壓分類2、病因和發(fā)病機(jī)制

重點(diǎn)介紹主動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓（activepulmonaryhypertension）是由肺血管收縮引起的肺動(dòng)脈高壓，最常見，主要見于高山病，COPD、睡眠呼吸暫停等。肺泡缺氧是促使肺血管收縮的直接原因，凡能引起肺泡缺氧的疾病均可繼發(fā)主動(dòng)性PH。

2、病因和發(fā)病機(jī)制

重點(diǎn)介紹主動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓（a

缺氧性肺血管收縮(HPV)

主要見于微動(dòng)脈和較細(xì)的肌型動(dòng)脈,一般

認(rèn)為肺靜脈對(duì)缺氧不發(fā)生收縮反應(yīng),缺氧

性肺血管收縮反應(yīng)機(jī)制的闡明對(duì)探索肺

動(dòng)脈高壓的防治極為重要，這方面研究

較多，機(jī)制尚不清楚。缺氧性肺血管收縮(HPV)

主要見于微動(dòng)脈和較細(xì)的HPV是許多因素綜合作用的結(jié)果

神經(jīng)作用：研究最多的是交感神經(jīng)的作

用,缺氧通過對(duì)血管化學(xué)感受器刺激使

交感神經(jīng)興奮。對(duì)其作用目前看法不

一致。

旁分泌及自分泌作用

HPV是許多因素綜合作用的結(jié)果

神經(jīng)作用：研究最多的前列腺素，為花生四烯酸通過環(huán)加氧酶途徑的代謝產(chǎn)物?？s血管的如PGF2a，TXA2。

白三烯，為花生四烯酸通過脂加氧酶途徑的代謝產(chǎn)物等，其中LTC4、LTD4和LTE4均收縮血管。

血小板激活因子（PAF）主要來源于肺泡巨噬細(xì)胞，也是膜磷脂分解產(chǎn)物。前列腺素，為花生四烯酸通過環(huán)加氧酶途徑的代謝產(chǎn)物?？s血管的如組胺：肺泡缺氧血中組胺增多，組胺受體有H1、H2、H3，作用于H1受體肺血管收縮，作用于H2受體肺血管擴(kuò)張。

血管緊張素：急性缺氧時(shí)血管緊張素Ⅱ濃度升高、慢性缺氧后肺中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）活性降低?，F(xiàn)認(rèn)為血管緊張素不僅能收縮血管也可促使前列環(huán)素和NO分泌，從而引起局部血管舒張反應(yīng)，至今還難以確定血管緊張素在HPV中作用。

組胺：肺泡缺氧血中組胺增多，組胺受體有H1、H2、H3，作用內(nèi)皮源性舒張因子（EDRF）與內(nèi)皮源性收

縮因子（EDCF）：NO、ET。

活性氧：活性氧在HPV中作用近年開始引起人

們注意,活性氧可使血管收縮,也能使血管擴(kuò)張，

作用機(jī)制尚不清楚。

心鈉素（ANF）：具有利鈉、利尿和擴(kuò)管作用。

內(nèi)皮源性舒張因子（EDRF）與內(nèi)皮源性收

縮因子（EDCF

肺血管反應(yīng)性在HPV中的意義

HPV的強(qiáng)度一方面取決于肺泡缺氧程度另一方面可取決于肺血管對(duì)缺氧的反應(yīng)性，肺血管反應(yīng)性強(qiáng)的易發(fā)生肺動(dòng)脈高壓；反應(yīng)性弱則易發(fā)生低氧血癥。肺血管反應(yīng)性的強(qiáng)弱有遺傳性、有性別和年齡的差異也可因后天環(huán)境作用而改變，慢性缺氧、吸煙、肺損傷、藥物和飲食等均可影響肺血管的反應(yīng)性，從而影響肺動(dòng)脈高壓發(fā)生發(fā)展。

肺血管反應(yīng)性在HPV中的意義

HPV的強(qiáng)度一缺氧對(duì)血管平滑肌的直接作用

實(shí)驗(yàn)提示肺血管平滑肌細(xì)胞可直接對(duì)缺氧發(fā)生反應(yīng)，在體外培養(yǎng)的牛肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞可發(fā)生缺氧性收縮反應(yīng)，培養(yǎng)液氧分壓降至25mmHg時(shí)，平滑肌細(xì)胞表面起皺紋。提高氧分壓可使之恢復(fù)。缺氧對(duì)血管平滑肌的直接作用

實(shí)驗(yàn)提示肺血管平滑肌細(xì)胞可直接對(duì)高碳酸性肺血管收縮

Ⅱ型呼吸衰竭，不僅有缺氧，還有二氧化碳潴留，

過去認(rèn)為二氧化碳也能使肺血管收縮，或可增強(qiáng)

肺血管對(duì)缺氧的收縮反應(yīng)。近年發(fā)現(xiàn)CO2本身是擴(kuò)

張肺血管的，縮血管的是H+的作用、如果保持PH

不變，提高CO2分壓反而使肺血管擴(kuò)張高碳酸性肺血管收縮

Ⅱ型呼吸衰竭，不僅有缺氧，還有二氧化碳肺血管收縮與肺血管改建(remodeling)

主動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓的病人吸氧可立即產(chǎn)生降壓效果，如病程太久，則吸氧作用有限的。必須長(zhǎng)期吸氧，每日16h以上，數(shù)月乃至數(shù)年。血管結(jié)構(gòu)的改建使血管壁硬化，管腔變窄，血流阻力增大，是形成慢性肺動(dòng)脈高壓的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。各種原因形成的慢性肺動(dòng)脈高壓均有類似的肺血管改變。肺血管收縮與肺血管改建(remodeling)

主動(dòng)性肺動(dòng)脈

最近研究表明

（1）PH的發(fā)生發(fā)展與一些生長(zhǎng)因子有關(guān)如成纖維

細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF），血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

（VEGF），轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）有關(guān)。

VEGF在肺臟Ⅱ型上皮細(xì)胞表達(dá)最多,缺氧3周

后，VEGF明顯升高，VEGFmRNA水平在急性缺

氧3-48小時(shí)無明顯改變，但在缺氧1-3周有穩(wěn)

定增長(zhǎng)。

最近研究表明

（1）PH的發(fā)生發(fā)展與一些生長(zhǎng)因子有關(guān)如成纖（2）內(nèi)皮素(ET)對(duì)肺細(xì)胞功能的調(diào)控

內(nèi)皮素在肺內(nèi)最高，ET對(duì)氣道平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞、肺血管平滑肌細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞，肺成纖維細(xì)胞的功能活動(dòng)均有調(diào)控作用。ET對(duì)氣道、肺血管平滑肌的舒縮有增強(qiáng)和抑制雙相調(diào)控作用。

ET有ET1、ET2、ET3，目前已克隆出ETA、ETB兩種受體，每克肺組織的ET-1含量居全身各器官之首，它在肺動(dòng)脈高發(fā)生中起重要作用，ET在肺內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)控中也可能起重要作用。（2）內(nèi)皮素(ET)對(duì)肺細(xì)胞功能的調(diào)控

內(nèi)皮素在肺(3)NO、NOS對(duì)肺動(dòng)脈高壓的調(diào)節(jié)作用

NO是一種內(nèi)源性的血管舒張因子，炎癥介質(zhì)，血小板聚集抑制因子，同時(shí)也是一類新型神經(jīng)遞質(zhì)。NO由NOS作用于左旋精氨酸在分子氧參與下合成。NO有舒張血管平滑肌和抗平滑肌細(xì)胞增生的作用。內(nèi)源性NO除具有舒張血管外，尚能對(duì)維持和調(diào)節(jié)循環(huán)，呼吸中樞神經(jīng)乃至免疫的生理功能起著重要作用。(3)NO、NOS對(duì)肺動(dòng)脈高壓的調(diào)節(jié)作用

NO急性缺O(jiān)2所致肺動(dòng)脈收縮反應(yīng)，可能與內(nèi)皮NO生成減少有關(guān)，但通過NOS陽性神經(jīng)纖維興奮，釋放NO對(duì)HPV起調(diào)節(jié)作用。慢性缺氧時(shí)，內(nèi)皮NOS活性及含量增高，對(duì)肺動(dòng)脈高壓的形成起調(diào)節(jié)作用。值得注意ET與NO的反饋?zhàn)饔?。慢性缺氧可促進(jìn)ET產(chǎn)生，后者介導(dǎo)慢性肺動(dòng)脈高壓形成。Luscher等證明ET1可升高NOS活性促進(jìn)NO產(chǎn)生，從而負(fù)反饋地抑制ET1的縮血管效應(yīng)。

急性缺O(jiān)2所致肺動(dòng)脈收縮反應(yīng)，可能與內(nèi)皮NO生成減(4)肺血管結(jié)構(gòu)改建,平滑肌細(xì)胞增生與原癌基因

肺血結(jié)構(gòu)改建在慢性缺氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)生中占有重要地位。肺血管中平滑肌細(xì)胞分化、成熟、增殖與肥大是肺血管改建中一種非常重要的病理改變，這種改變又與平滑肌細(xì)胞中原癌基因作用密切相關(guān)，因此可能將它作為抗SMC增生的靶基因，針對(duì)靶基因治療作了一些有益的嘗試。(4)肺血管結(jié)構(gòu)改建,平滑肌細(xì)胞增生與原癌基因

肺血（5）膠原與低氧性肺動(dòng)脈高壓

肺血管壁中含有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ等多種膠原，近年來研究認(rèn)為，低氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)生時(shí)，各種膠原均增多，是血管結(jié)構(gòu)重建的一個(gè)重要組成部分，參與了肺動(dòng)脈高壓的維持和進(jìn)一步發(fā)展。膠原抑制劑可以降低缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓，可以設(shè)想通過膠原抑制劑的應(yīng)用有望達(dá)到防治本病的目的。（5）膠原與低氧性肺動(dòng)脈高壓

肺血管壁中含有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ3、PAH的治療

肺動(dòng)脈高壓病因十分復(fù)雜,基本病理

改變包括三方面

肺血管收縮

肺血管構(gòu)形重建

肺小血管內(nèi)微血栓形成3、PAH的治療

肺動(dòng)脈高壓病因十分復(fù)雜,基本病理治療肺動(dòng)脈高壓的關(guān)鍵

對(duì)原發(fā)性疾病的治療，對(duì)可能的原發(fā)性疾病如缺氧性肺疾病，血栓栓塞性PAH、艾滋病、左室功

能不全予以明確診斷并進(jìn)行治療

治療肺動(dòng)脈高壓的關(guān)鍵

對(duì)原發(fā)性疾病的治療，對(duì)可能的原發(fā)性疾病目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為：

輕度PAH------不主張藥物治療

較嚴(yán)重PAH----選擇鈣拮抗劑或持續(xù)靜脈點(diǎn)滴前列環(huán)素

兩者均可與抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用

陰斷5-HT1B受體和5-HTT基因表達(dá)的研究結(jié)果，均提示不僅阻斷5-HT引起的肺血管收縮增強(qiáng)，肺血管構(gòu)型重建和肺內(nèi)小血管微血栓形成，而且阻斷5-HT與其他內(nèi)源性生物學(xué)活性物質(zhì)促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓形成的協(xié)同作用。有可能成為抗PAH藥物治療作用新靶點(diǎn)。

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為：

輕度PAH------不主張藥物治療

較許多學(xué)者認(rèn)為多種疾病引起的PAH均與肺泡缺氧有關(guān)。但尚不清楚缺氧引起肺血管收縮是缺氧直接刺激還是通過肺內(nèi)或血液細(xì)胞產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)所致。

許多學(xué)者認(rèn)為多種疾病引起的PAH均與肺泡缺氧有關(guān)。

抗肺動(dòng)脈高壓藥物治療前應(yīng)明確

三個(gè)問題

引起肺動(dòng)脈高壓的原發(fā)性疾病

血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)及心肺功能

肺循環(huán)對(duì)擴(kuò)血管藥物的反應(yīng)性

抗肺動(dòng)脈高壓藥物治療前應(yīng)明確抗肺動(dòng)脈高壓藥物

擴(kuò)血管藥物

（1）鈣拮抗劑

大劑量鈣拮抗劑治療可出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓

明顯下降

地爾硫卓每日720mg,或硝苯地平每日

300mg

大劑量硝苯地平治療五年生存率由對(duì)

照組36％增加95％。

不同的鈣拮抗劑降PAH的作用差異很大。

抗肺動(dòng)脈高壓藥物

擴(kuò)血管藥物

（1）鈣拮抗劑

（2）其它擴(kuò)血管藥

卡托普劑（captopril）

二氮嗪(dazoxide)

肼屈嗪(hydralazine)

對(duì)PAH均無明顯療效

（2）其它擴(kuò)血管藥

卡托普劑（captopril）磷酸二脂酶抑制劑（PDE）

平滑肌細(xì)胞松馳和血管舒張；

舒張支氣管平滑肌，增強(qiáng)心肌收縮力和利尿作用適宜于治療COPD。氨力農(nóng)和米力農(nóng)對(duì)肺血管和體循環(huán)無選擇性。

PDEN抑制劑洛利普蘭和PDEV抑制劑扎普司特對(duì)肺血管有選擇性舒張作用。

NO與扎普特聯(lián)合應(yīng)用，可增強(qiáng)NO舒血管作用，并明顯延長(zhǎng)作用時(shí)間。

磷酸二脂酶抑制劑（PDE）

平滑肌細(xì)胞松馳和血管舒張；

舒張

抗凝血藥

微血栓形成或是肺動(dòng)脈高壓重要病理改變之

一FABER報(bào)道對(duì)鈣拮抗劑無效的PAH經(jīng)華法林

治療后，患者一年和三年生存年分別為62％

和31％提高到91％和47％。

肝素和香豆素，有抗凝作用和抑制生長(zhǎng)因子

誘導(dǎo)的肺血管平滑肌細(xì)胞增殖作用?？鼓?/p>

微血栓形成或是肺動(dòng)脈高壓重要病理改變之肝素用于治療PAH需要根據(jù)其抗凝作用控制劑量

低分子量肝素,每日一次,不需根據(jù)抗凝作用調(diào)整劑量。

肝素用于治療PAH需要根據(jù)其抗凝作用控制劑量

低分子量肝素,

強(qiáng)心苷

地高辛對(duì)單純肺動(dòng)脈高壓引起

的右心衰竭以及合并左心衰竭

均能產(chǎn)生有益而有效的降低肺

動(dòng)脈高壓的作用。強(qiáng)心苷

地高辛對(duì)單純肺動(dòng)脈高壓引起

的

利尿藥

利尿藥對(duì)PAH引起的癥狀有明顯改

善，可緩解進(jìn)行性PAH引起的左室

充盈壓升高及其伴隨的呼吸困難

和端坐呼吸。

利尿藥

利尿藥對(duì)PAH引起的癥狀有明顯改

中藥及有效成份

粉防已堿、川芎嗪、前胡、丹參、

當(dāng)歸等

中藥及有效成份

粉防已堿、川芎嗪、前胡、丹參、

抗PAH藥物作用新靶點(diǎn)

5-HT1B受體和5-HTT在肺動(dòng)脈高壓病理機(jī)制中

具有非常重要的意義。阻斷5HT1B和5HTT不僅

阻斷5HT引起的肺血管收縮增強(qiáng)，重構(gòu)和肺內(nèi)

小血管微血栓的形成，而且可阻斷5-HT與其

它生物學(xué)活性物質(zhì)的促PAH形成的協(xié)同作用，

因此,5HT1B受體和5-HTT可能成為抗肺動(dòng)脈高

壓藥物治療作用的新靶點(diǎn)。

抗PAH藥物作用新靶點(diǎn)

5-HT1B受體和5-HT4、展望

前列環(huán)素持續(xù)靜脈給藥對(duì)重度PAH是一種有效的手段，

但用藥方法繁瑣，復(fù)雜且不方便。

（1）近年來注意力集中于探索前列環(huán)素或其它類似

藥物，更好的用藥方法。新的前列環(huán)素類似藥

物有口服制劑,如貝前列素（beraprost）和一

種吸入劑伊洛前列素(illoprost)，皮下制劑

UT-15(Uniprost)較前列環(huán)素作用更持久，

可皮下給藥。

4、展望

前列環(huán)素持續(xù)靜脈給藥對(duì)重度PAH是一種有效的（2）目前，正在開發(fā)許多內(nèi)皮素桔抗劑，

內(nèi)皮素拮抗劑波生坦（bosentan）正

在進(jìn)行PAH患者試驗(yàn)，內(nèi)皮素A受體拮

抗劑受關(guān)注，可選擇性逆轉(zhuǎn)肺血管對(duì)

缺氧的收縮反應(yīng)。

（2）目前，正在開發(fā)許多內(nèi)皮素桔抗劑，

內(nèi)皮(3)針對(duì)肺血管床的基因治療如氮氧合酶，

前列環(huán)素合酶或可能是BMPR2受體,在

今后都可能是供選擇的治療方法，一

氧化氮基因轉(zhuǎn)染、

VEGF165基因轉(zhuǎn)染等

取得了可喜進(jìn)展。家族性原發(fā)性肺動(dòng)

脈高壓基因的發(fā)現(xiàn)及有關(guān)新藥的增加

均令人鼓舞

(4)中醫(yī)中藥也有廣闊前景，有待開發(fā)。

(3)針對(duì)肺血管床的基因治療如氮氧合酶，肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)理及防治進(jìn)展

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院

中國(guó)協(xié)和醫(yī)大血液研究所

朱明娟

肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)理及防治進(jìn)展

近幾年來，對(duì)肺動(dòng)脈高壓病理學(xué)、病理生物學(xué)的認(rèn)識(shí)及治療選擇都有了長(zhǎng)足進(jìn)步，并對(duì)其制定了一種涵蓋范圍更廣且臨床意義更實(shí)用的分類系統(tǒng)

近幾年來，對(duì)肺動(dòng)脈高壓病理學(xué)、病理生物學(xué)最近，家族原發(fā)性高血壓基因的發(fā)現(xiàn)及有關(guān)新藥（正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)）的增加均有令人鼓舞的進(jìn)展。5-HT1B受體和5-HTT可能成為抗肺動(dòng)脈高壓生物治療作用的新靶點(diǎn)。

最近，家族原發(fā)性高血壓基因的發(fā)現(xiàn)及有關(guān)新藥（正在進(jìn)行1、肺動(dòng)脈高壓分類

傳統(tǒng)肺動(dòng)脈高壓分為“原發(fā)性”或

“繼發(fā)性”，前者罕見，后者常見。

1、肺動(dòng)脈高壓分類

傳統(tǒng)肺動(dòng)脈高壓分為“原發(fā)性”或國(guó)際原發(fā)性高血壓專題研討會(huì),將原發(fā)性高血壓分為五類：

與呼吸系統(tǒng)疾病和或低氧血癥有關(guān)的

PAH

肺靜脈高壓

慢性血栓栓塞性疾病

肺小動(dòng)脈高壓

直接影響肺血管組織疾病所致的PAH

國(guó)際原發(fā)性高血壓專題研討會(huì),將原發(fā)性高血壓分為五類：

WHO關(guān)于肺高壓的分類（1998）

肺動(dòng)脈高壓分類疾病

肺動(dòng)脈高壓原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、

散發(fā)性、家庭性、相關(guān)疾病

膠原性血管疾病、充血性左右分流

門脈高壓、HIV感染

藥源性PAH，新生兒持續(xù)性PAH

肺靜脈高壓左心房或左心室疾病

左心室瓣膜性疾病

肺中心靜脈受壓

肺靜脈阻塞性疾病

呼吸系統(tǒng)疾病或低氧血癥性PAHCOPD，間質(zhì)量性肺疾病

睡眠呼吸暫停綜合征

肺泡性呼吸障礙

高原病、新生兒肺疾病,肺泡毛細(xì)血

管發(fā)育異常

慢性血栓形成或遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈血栓栓塞

栓塞性疾病引起PAHSICKLE細(xì)胞病

肺血管疾病引起的PAH炎癥，肺毛細(xì)血管病等，其它

WHO關(guān)于肺高壓的分類（1998）

肺動(dòng)脈高壓分類2、病因和發(fā)病機(jī)制

重點(diǎn)介紹主動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓（activepulmonaryhypertension）是由肺血管收縮引起的肺動(dòng)脈高壓，最常見，主要見于高山病，COPD、睡眠呼吸暫停等。肺泡缺氧是促使肺血管收縮的直接原因，凡能引起肺泡缺氧的疾病均可繼發(fā)主動(dòng)性PH。

2、病因和發(fā)病機(jī)制

重點(diǎn)介紹主動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓（a

缺氧性肺血管收縮(HPV)

主要見于微動(dòng)脈和較細(xì)的肌型動(dòng)脈,一般

認(rèn)為肺靜脈對(duì)缺氧不發(fā)生收縮反應(yīng),缺氧

性肺血管收縮反應(yīng)機(jī)制的闡明對(duì)探索肺

動(dòng)脈高壓的防治極為重要，這方面研究

較多，機(jī)制尚不清楚。缺氧性肺血管收縮(HPV)

主要見于微動(dòng)脈和較細(xì)的HPV是許多因素綜合作用的結(jié)果

神經(jīng)作用：研究最多的是交感神經(jīng)的作

用,缺氧通過對(duì)血管化學(xué)感受器刺激使

交感神經(jīng)興奮。對(duì)其作用目前看法不

一致。

旁分泌及自分泌作用

HPV是許多因素綜合作用的結(jié)果

神經(jīng)作用：研究最多的前列腺素，為花生四烯酸通過環(huán)加氧酶途徑的代謝產(chǎn)物?？s血管的如PGF2a，TXA2。

白三烯，為花生四烯酸通過脂加氧酶途徑的代謝產(chǎn)物等，其中LTC4、LTD4和LTE4均收縮血管。

血小板激活因子（PAF）主要來源于肺泡巨噬細(xì)胞，也是膜磷脂分解產(chǎn)物。前列腺素，為花生四烯酸通過環(huán)加氧酶途徑的代謝產(chǎn)物?？s血管的如組胺：肺泡缺氧血中組胺增多，組胺受體有H1、H2、H3，作用于H1受體肺血管收縮，作用于H2受體肺血管擴(kuò)張。

血管緊張素：急性缺氧時(shí)血管緊張素Ⅱ濃度升高、慢性缺氧后肺中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）活性降低?，F(xiàn)認(rèn)為血管緊張素不僅能收縮血管也可促使前列環(huán)素和NO分泌，從而引起局部血管舒張反應(yīng)，至今還難以確定血管緊張素在HPV中作用。

組胺：肺泡缺氧血中組胺增多，組胺受體有H1、H2、H3，作用內(nèi)皮源性舒張因子（EDRF）與內(nèi)皮源性收

縮因子（EDCF）：NO、ET。

活性氧：活性氧在HPV中作用近年開始引起人

們注意,活性氧可使血管收縮,也能使血管擴(kuò)張，

作用機(jī)制尚不清楚。

心鈉素（ANF）：具有利鈉、利尿和擴(kuò)管作用。

內(nèi)皮源性舒張因子（EDRF）與內(nèi)皮源性收

縮因子（EDCF

肺血管反應(yīng)性在HPV中的意義

HPV的強(qiáng)度一方面取決于肺泡缺氧程度另一方面可取決于肺血管對(duì)缺氧的反應(yīng)性，肺血管反應(yīng)性強(qiáng)的易發(fā)生肺動(dòng)脈高壓；反應(yīng)性弱則易發(fā)生低氧血癥。肺血管反應(yīng)性的強(qiáng)弱有遺傳性、有性別和年齡的差異也可因后天環(huán)境作用而改變，慢性缺氧、吸煙、肺損傷、藥物和飲食等均可影響肺血管的反應(yīng)性，從而影響肺動(dòng)脈高壓發(fā)生發(fā)展。

肺血管反應(yīng)性在HPV中的意義

HPV的強(qiáng)度一缺氧對(duì)血管平滑肌的直接作用

實(shí)驗(yàn)提示肺血管平滑肌細(xì)胞可直接對(duì)缺氧發(fā)生反應(yīng)，在體外培養(yǎng)的牛肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞可發(fā)生缺氧性收縮反應(yīng)，培養(yǎng)液氧分壓降至25mmHg時(shí)，平滑肌細(xì)胞表面起皺紋。提高氧分壓可使之恢復(fù)。缺氧對(duì)血管平滑肌的直接作用

實(shí)驗(yàn)提示肺血管平滑肌細(xì)胞可直接對(duì)高碳酸性肺血管收縮

Ⅱ型呼吸衰竭，不僅有缺氧，還有二氧化碳潴留，

過去認(rèn)為二氧化碳也能使肺血管收縮，或可增強(qiáng)

肺血管對(duì)缺氧的收縮反應(yīng)。近年發(fā)現(xiàn)CO2本身是擴(kuò)

張肺血管的，縮血管的是H+的作用、如果保持PH

不變，提高CO2分壓反而使肺血管擴(kuò)張高碳酸性肺血管收縮

Ⅱ型呼吸衰竭，不僅有缺氧，還有二氧化碳肺血管收縮與肺血管改建(remodeling)

主動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓的病人吸氧可立即產(chǎn)生降壓效果，如病程太久，則吸氧作用有限的。必須長(zhǎng)期吸氧，每日16h以上，數(shù)月乃至數(shù)年。血管結(jié)構(gòu)的改建使血管壁硬化，管腔變窄，血流阻力增大，是形成慢性肺動(dòng)脈高壓的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。各種原因形成的慢性肺動(dòng)脈高壓均有類似的肺血管改變。肺血管收縮與肺血管改建(remodeling)

主動(dòng)性肺動(dòng)脈

最近研究表明

（1）PH的發(fā)生發(fā)展與一些生長(zhǎng)因子有關(guān)如成纖維

細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF），血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

（VEGF），轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）有關(guān)。

VEGF在肺臟Ⅱ型上皮細(xì)胞表達(dá)最多,缺氧3周

后，VEGF明顯升高，VEGFmRNA水平在急性缺

氧3-48小時(shí)無明顯改變，但在缺氧1-3周有穩(wěn)

定增長(zhǎng)。

最近研究表明

（1）PH的發(fā)生發(fā)展與一些生長(zhǎng)因子有關(guān)如成纖（2）內(nèi)皮素(ET)對(duì)肺細(xì)胞功能的調(diào)控

內(nèi)皮素在肺內(nèi)最高，ET對(duì)氣道平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞、肺血管平滑肌細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞，肺成纖維細(xì)胞的功能活動(dòng)均有調(diào)控作用。ET對(duì)氣道、肺血管平滑肌的舒縮有增強(qiáng)和抑制雙相調(diào)控作用。

ET有ET1、ET2、ET3，目前已克隆出ETA、ETB兩種受體，每克肺組織的ET-1含量居全身各器官之首，它在肺動(dòng)脈高發(fā)生中起重要作用，ET在肺內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)控中也可能起重要作用。（2）內(nèi)皮素(ET)對(duì)肺細(xì)胞功能的調(diào)控

內(nèi)皮素在肺(3)NO、NOS對(duì)肺動(dòng)脈高壓的調(diào)節(jié)作用

NO是一種內(nèi)源性的血管舒張因子，炎癥介質(zhì)，血小板聚集抑制因子，同時(shí)也是一類新型神經(jīng)遞質(zhì)。NO由NOS作用于左旋精氨酸在分子氧參與下合成。NO有舒張血管平滑肌和抗平滑肌細(xì)胞增生的作用。內(nèi)源性NO除具有舒張血管外，尚能對(duì)維持和調(diào)節(jié)循環(huán)，呼吸中樞神經(jīng)乃至免疫的生理功能起著重要作用。(3)NO、NOS對(duì)肺動(dòng)脈高壓的調(diào)節(jié)作用

NO急性缺O(jiān)2所致肺動(dòng)脈收縮反應(yīng)，可能與內(nèi)皮NO生成減少有關(guān)，但通過NOS陽性神經(jīng)纖維興奮，釋放NO對(duì)HPV起調(diào)節(jié)作用。慢性缺氧時(shí)，內(nèi)皮NOS活性及含量增高，對(duì)肺動(dòng)脈高壓的形成起調(diào)節(jié)作用。值得注意ET與NO的反饋?zhàn)饔?。慢性缺氧可促進(jìn)ET產(chǎn)生，后者介導(dǎo)慢性肺動(dòng)脈高壓形成。Luscher等證明ET1可升高NOS活性促進(jìn)NO產(chǎn)生，從而負(fù)反饋地抑制ET1的縮血管效應(yīng)。

急性缺O(jiān)2所致肺動(dòng)脈收縮反應(yīng)，可能與內(nèi)皮NO生成減(4)肺血管結(jié)構(gòu)改建,平滑肌細(xì)胞增生與原癌基因

肺血結(jié)構(gòu)改建在慢性缺氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)生中占有重要地位。肺血管中平滑肌細(xì)胞分化、成熟、增殖與肥大是肺血管改建中一種非常重要的病理改變，這種改變又與平滑肌細(xì)胞中原癌基因作用密切相關(guān)，因此可能將它作為抗SMC增生的靶基因，針對(duì)靶基因治療作了一些有益的嘗試。(4)肺血管結(jié)構(gòu)改建,平滑肌細(xì)胞增生與原癌基因

肺血（5）膠原與低氧性肺動(dòng)脈高壓

肺血管壁中含有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ等多種膠原，近年來研究認(rèn)為，低氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)生時(shí)，各種膠原均增多，是血管結(jié)構(gòu)重建的一個(gè)重要組成部分，參與了肺動(dòng)脈高壓的維持和進(jìn)一步發(fā)展。膠原抑制劑可以降低缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓，可以設(shè)想通過膠原抑制劑的應(yīng)用有望達(dá)到防治本病的目的。（5）膠原與低氧性肺動(dòng)脈高壓

肺血管壁中含有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ3、PAH的治療

肺動(dòng)脈高壓病因十分復(fù)雜,基本病理

改變包括三方面

肺血管收縮

肺血管構(gòu)形重建

肺小血管內(nèi)微血栓形成3、PAH的治療

肺動(dòng)脈高壓病因十分復(fù)雜,基本病理治療肺動(dòng)脈高壓的關(guān)鍵

對(duì)原發(fā)性疾病的治療，對(duì)可能的原發(fā)性疾病如缺氧性肺疾病，血栓栓塞性PAH、艾滋病、左室功

能不全予以明確診斷并進(jìn)行治療

治療肺動(dòng)脈高壓的關(guān)鍵

對(duì)原發(fā)性疾病的治療，對(duì)可能的原發(fā)性疾病目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為：

輕度PAH------不主張藥物治療

較嚴(yán)重PAH----選擇鈣拮抗劑或持續(xù)靜脈點(diǎn)滴前列環(huán)素

兩者均可與抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用

陰斷5-HT1B受體和5-HTT基因表達(dá)的研究結(jié)果，均提示不僅阻斷5-HT引起的肺血管收縮增強(qiáng)，肺血管構(gòu)型重建和肺內(nèi)小血管微血栓形成，而且阻斷5-HT與其他內(nèi)源性生物學(xué)活性物質(zhì)促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓形成的協(xié)同作用。有可能成為抗PAH藥物治療作用新靶點(diǎn)。

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為：

輕度PAH------不主張藥物治療

較許多學(xué)者認(rèn)為多種疾病引起的PAH均與肺泡缺氧有關(guān)。但尚不清楚缺氧引起肺血管收縮是缺氧直接刺激還是通過肺內(nèi)或血液細(xì)胞產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)所致。

許多學(xué)者認(rèn)為多種疾病引起的PAH均與肺泡缺氧有關(guān)。

抗肺動(dòng)脈高壓藥物治療前應(yīng)明確

三個(gè)問題

引起肺動(dòng)脈高壓的原發(fā)性疾病

血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)及心肺功能

肺循環(huán)對(duì)擴(kuò)血管藥物的反應(yīng)性

抗肺動(dòng)脈高壓藥物治療前應(yīng)明確抗肺動(dòng)脈高壓藥物

擴(kuò)血管藥物

（1）鈣拮抗劑

大劑量鈣拮抗劑治療可出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓

明顯下降

地爾硫卓每日720mg,或硝苯地平每日

300mg

大劑量硝苯地平治療五年生存率由對(duì)

照組36％增加95％。

不同的鈣拮抗劑降PAH的作用差異很大。

抗肺動(dòng)脈高壓藥物

擴(kuò)血管藥物

（1）鈣拮抗劑

（2）其它擴(kuò)血管藥

卡托普劑（captopril）

二氮嗪(dazoxide)

肼屈嗪(hydralazine)

對(duì)PAH均無明顯療效

（2）其它擴(kuò)血管藥

卡托普劑（captopril）磷酸二脂酶抑制劑（PDE）

平滑肌細(xì)胞松馳和血管舒張；

舒張支氣管平滑肌，增強(qiáng)心肌收縮力和利尿作用適宜于治療COPD。氨力農(nóng)和米力農(nóng)對(duì)肺血管和體循環(huán)無選擇性。

PDEN抑制劑洛利普蘭和PDEV抑制劑扎普司特對(duì)肺血管有選擇性舒張作用。

NO與扎普特聯(lián)合應(yīng)用，可增強(qiáng)NO舒血管作用，并明顯延長(zhǎng)作用時(shí)間。

磷酸二脂酶抑制劑（PDE）

平滑肌細(xì)胞松馳和血管舒張；

舒張

抗凝血藥

微血栓形成或是肺動(dòng)脈高壓重要病理改變之

一FABER報(bào)道對(duì)鈣拮抗劑無效的PAH經(jīng)華法林

治