人民衛(wèi)生出版社 生物藥劑學(xué)與藥動學(xué) 第五章 藥物代謝課件

第五章藥物代謝第一節(jié)概述

一、定義

代謝又稱生物轉(zhuǎn)化(biotransformation),藥物被機體吸收后，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下，可發(fā)生一系列化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變，這就是藥物的代謝。代謝產(chǎn)物通常極性二、代謝的臨床意義代謝使藥物失活，如普魯卡因→水解成無效物代謝使藥物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪代謝使藥物活性，如非拉西丁→對乙酰氨基酚代謝使藥理作用激活，如前體藥物→活性成分代謝產(chǎn)生毒性代謝物，如異煙肼→乙酰肼(一)微粒體藥物代謝酶系存在于肝細(xì)胞或其他細(xì)胞(如小腸粘膜、腎、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞等)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的親脂性膜上。最重要的酶系：肝微粒體混合功能氧化酶系。特點：特異性不強，催化反應(yīng)需O2和NADPH，酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制

RH+NADPH+H++O2ROH+NADP++H2O(二)非微粒體酶系存在于肝、血漿、胎盤、腎、腸粘膜及其組織。通常凡結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)、脂溶性小、水溶性較大的藥物由這組酶系代謝。二、藥物代謝的部位代謝最重要器官為肝臟，其次是胃腸道。有些代謝反應(yīng)也可在血漿、肺、皮膚、腎、鼻粘膜、腦和其它組織進(jìn)行。常見的藥物代謝酶系：混合功能氧化酶系、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、醇脫氫酶、單胺氧化酶、羧酸酯酶和酰胺酶、各種功能基的轉(zhuǎn)移酶三、首過效應(yīng)與肝提取率藥物在肝中減少的比例可用肝提取率描述：CA：進(jìn)入肝的藥濃；CV：流出肝的藥濃ER：0~1ER高的藥物，受肝血流量影響大；ER低的藥物，則受血漿蛋白結(jié)合率影響大。第三節(jié)藥物代謝反應(yīng)的類型藥物代謝反應(yīng)通常分為兩大類：第一相反應(yīng)包括氧化、還原和水解反應(yīng)代謝脂溶性藥物生成極性基團(tuán)第二相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng)極性基團(tuán)＋體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合物二、還原類型反應(yīng)式偶氮還原R-N=N-R’R-NH2+R’-NH2硝基還原R-NO2

R-NOR-NH-OHR-NH2羰基還原R-CHO

R-CH2-OH雙鍵還原R-CH=CH-R’R-CH2-CH2-R’二硫化物還原R-S-S-R’R-SH＋R’-SHS-氧化物還原R-SO-R’R-S-R’四、結(jié)合反應(yīng)1、葡萄糖酸結(jié)合哺乳類動物最重要的結(jié)合反應(yīng)2、硫酸結(jié)合形成硫酸酯，對藥物代謝的重要性不如前者。3、甘氨酸結(jié)合羧酸＋甘氨酸結(jié)合物4、乙酰化凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均可發(fā)生此反應(yīng)。需乙酰化酶參與5、甲基化酚、胺、巰基化合物甲基化極性小、水溶性第四節(jié)影響藥物代謝的因素一、給藥途徑對藥物代謝的影響原因：與藥物代謝酶在體內(nèi)的分布以及局部器官和組織的血流量有關(guān)。其中“首過效應(yīng)”是導(dǎo)致藥物體內(nèi)代謝差異的主要原因。例：普萘洛爾例：丙咪嗪代謝去甲基丙咪嗪腹腔注射：大鼠腦中二者含量相等皮下或肌注：只有原藥異丙腎上腺素

iv：約1/3劑量被代謝；

po：無效口服不同劑量阿司匹林后原形藥和甘氨酸結(jié)合物的血漿濃度2、劑型對代謝的影響對口服后要在胃腸道中代謝的藥物影響大口服不同劑型水楊酰胺1g后硫酸結(jié)合物的尿中排泄量劑

型硫酸結(jié)合物(劑量%)溶液劑29.7混懸劑31.8顆粒劑73.0四、酶抑制和誘導(dǎo)作用對藥物代謝的影響酶抑制劑(inhibitor)：使代謝減慢的物質(zhì)。酶誘導(dǎo)劑(inducer)：使代謝加快的物質(zhì)。注意：重復(fù)給藥和合并用藥后，藥物對代謝酶的抑制和促進(jìn)作用。(一)酶抑制作用不可逆抑制劑+P450活性部位結(jié)合阻止其與O結(jié)合而失活藥物：乙炔雌二醇、炔諾酮、安體舒通等可逆藥物：-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯注意：藥物的毒副作用可能增加。五、生理因素對藥物代謝的影響(一)年齡胎兒和新生兒：藥物代謝酶活性低或缺乏(第I相的酶量僅為成人的20%~40%，第II相酶無)，代謝能力低，需減少給藥劑量。老年人：血流量，肝腎功能，致使藥物代謝。(二)性別雌雄大鼠對某些藥物的反應(yīng)性有顯著差異，一般，雄性大鼠的代謝活性比雌性高。其他動物代謝活性的性別差異報道很少。(四)飲食1、糖、蛋白質(zhì)和脂肪的影響磷脂和蛋白質(zhì)對藥物代謝有較重要的影響。蛋白質(zhì)缺乏肝細(xì)胞分化減慢，代謝酶活性2、金屬元素的影響鈣、磷、鋅等缺乏細(xì)胞色素P450減少3、維生素的影響僅在嚴(yán)重缺乏時才表現(xiàn)出第五節(jié)藥物代謝和制劑設(shè)計一、前體藥物類制劑的設(shè)計前體藥物活性成分產(chǎn)生療效例：

FT-207(喃氟啶，脂溶性)5-FUFD1(雙喃氟啶，脂溶性)代謝例：氫化可的松琥珀酸鈉(增大水溶性)；紅霉素硬脂酸酯(減少胃酸分泌)；倍氟美松戊酸酯(增加皮膚透過)；丙酸睪丸酮(延長作用時間)二、藥物代謝的飽和現(xiàn)象和制劑設(shè)計原理：通過增大給藥劑量或利用某種制劑技術(shù)，造成代謝部位局部高濃度，使藥酶飽和來降低代謝速度，增加藥物的吸收量。例：左旋多巴左旋多巴腸溶性泡騰片左旋多巴泡騰片和普通膠囊在人體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)(n=6)*p<0.05三、藥酶抑制劑與制劑設(shè)計例：左旋多巴+脫羧