2013年首屆全國fmri技術(shù)中西醫(yī)結(jié)合應(yīng)用研究培訓(xùn)課件

精神分裂癥一級親屬靜息狀態(tài)的功能磁共振研究中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院放射科

廖海燕譚長連研究背景

精神分裂癥具有顯著的家族聚集性，患者親屬患病風險明顯增高，遺傳度高達80％（由基因決定，另環(huán)境）已有研究證實精神分裂癥一級親屬具有與患者相似的遺傳背景和生物學(xué)改變，只是表現(xiàn)程度上輕一些研究背景精神分裂癥患者一級親屬是否存在靜息狀態(tài)下的腦功能異常，國內(nèi)外少見相關(guān)報導(dǎo)研究目的應(yīng)用功能磁共振成像(fMRI)靜息態(tài)研究技術(shù)，從局部一致性的角度探討靜息態(tài)下精神分裂癥一級親屬的腦功能有無異常探討其腦功能異常能否成為精神分裂癥的可能“內(nèi)表型”之一研究對象精神分裂癥患者一級親屬組入組標準：（1）采用DSM-IV診斷標準，精神分裂癥患者的一級親屬（專指同胞），與精神分裂癥患者進行性別匹配，兩者年齡差別在5歲以內(nèi)（2）目前精神狀況良好,無精神障礙病史、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史和重大軀體疾病史（3）無酒精及藥物濫用或依賴，無電休克治療（4）家屬或本人理解研究的內(nèi)容，配合及參與研究對象

一級親屬組為2006-2008年在湘雅二院精神科住院的精神分裂癥患者的生物學(xué)一級親屬共收集符合入組標準的精神分裂癥一級親屬13人，其中男6，女7，年齡16—37歲，平均(24.92±6.22)歲，平均受教育年限(14.38±3.2)年研究對象正常對照組：來自2008年6一l2月在湘雅二醫(yī)院常規(guī)體檢的人群，既往無精神疾病、顱腦外傷及腦器質(zhì)性疾病，無精神疾患家族史與親屬組進行性別、人數(shù)比、年齡及受教育年限相匹配原則選取。共選13人，男6人，女7人，年齡17一35歲，平均(25.31±5.65)歲。平均受教育年限(14±2.94)年研究流程患者一級親屬組正常對照組

病史及體檢病史及體檢

不符合 剔除符合標準知情同意知情同意

臨床評估及認知測試臨床評估及認知測試

磁共振檢查磁共振檢查認知測試及臨床評估測驗內(nèi)容：包括智商、記憶、注意、言語表達、書寫、運動速度和執(zhí)行功能測驗方法：持續(xù)操作測驗(ContinuousPerformanceTest，CPT)、威斯康星卡片分類測驗(WisconsinCardSortingTest，WCST)、韋氏成人智力量表(WAIS)圖像采集磁共振圖像數(shù)據(jù)采集通過使用美國通用電器公司（GeneralElectric）Twin-speed1.5T磁共振成像系統(tǒng)，在一個正交頭顱線圈內(nèi)完成掃描掃描時不添加任何認知任務(wù)，受試者仰臥，保持全身靜止不動，采用生產(chǎn)商提供的泡沫墊減少運動圖像采集常規(guī)MRI掃描：掃描范圍包括全腦，采用快速自旋回波序列對被檢者顱腦進行橫軸位T1Flair。橫軸位掃描基線平行前后連合線T1Flair：TR/TE/TI=2000ms/24ms/750ms，層厚5mm，間隔1mm,共20層，掃描FOV為24cm，矩陣為256×256，NEX為2圖像采集

BOLD掃描：以T1FLAIR為定位像，采用平面回波成像（EchoPlanarImaging,EPI）序列在T1結(jié)構(gòu)像相同平面掃描靜息功能狀態(tài)功能成像。掃描參數(shù)為：TR=2000ms,TE=40ms,90度翻轉(zhuǎn)角，共3620層。掃描FOV為24cm，矩陣為64×64，層厚為5mm，間隔為1.5mm

圖像采集矢狀位全腦高分辨率的三維結(jié)構(gòu)圖掃描：成像參數(shù)為：TR=12ms,TE=4.5ms,15度翻轉(zhuǎn)角，共172層，掃描FOV為24cm，矩陣為512×512，間隔為0毫米，應(yīng)用回波平面成像－血氧水平依賴研究型程序，通過實時采集獲得K空間數(shù)據(jù)，并在SunUhraSparcAW4.0(advancedworkstation)完成圖像重建圖像處理使用SPM2進行圖像預(yù)處理,因為機器穩(wěn)定性和被試適應(yīng)環(huán)境,去掉前10個時點,保留靜息狀態(tài)時間序列170個時點的數(shù)據(jù)。進一步預(yù)處理包括頭部運動檢測、去基線飄移、空間標準化及高斯平滑圖像處理用濾波器(0.01<f<0.08Hz)減少低頻漂移和高頻生理性躁音,如呼吸和心跳。將每個人的高分辨率腦結(jié)構(gòu)像按SPM2的模板標準化,創(chuàng)建平均腦結(jié)構(gòu)像,以平均腦結(jié)構(gòu)像為標準,去除每個人fMRI圖像中位于腦外的體素,對腦內(nèi)的體素進行ReHo分析局部一致性分析局部一致性(regionalhomogeneity,ReHo)分析因為fMRI檢測到的腦活動區(qū)是由空間上相鄰的多個體素組成,所以ReHo假設(shè)所選取的體素與其相鄰的體素存在暫時的相似性,存在局部一致性的體素在同一時間序列中呈現(xiàn)相似的變化局部一致性分析用KCC(Kendall’scoefficientconcordance)表示所選體素與相鄰體素在此時間序列中的局部一致性,KCC值即賦于此體素,其值從0至1。在MatLab6.5(TheMathWorks,Inc,Natick,MA)上計算KCC值。因此從每個人的fMRI數(shù)據(jù)得到此人的KCC圖像,即ReHo圖像局部一致性分析計算公式：此處W指所選取的體素總的KCC值,其值從0至1;Ri指第i個時點的秩和;指Ri的平均值;K指時間序列數(shù)(K=27,即27個體素構(gòu)成的正方體中,處于核心的單個體素與其周圍的26個體素數(shù)目之和);n指總秩次(n=170,即時點數(shù))統(tǒng)計分析比較精神分裂癥一級親屬和正常對照在靜息狀態(tài)下的腦功能差異,對以ReHo方法得到的兩組KCC圖像中相應(yīng)位置的體素逐個進行兩樣本t檢驗。當每個體素的P<0.005(未校正)并且區(qū)域的體積不小于135mm3(即不少于5個體素)時認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義結(jié)果

研究對象人口學(xué)資料表1研究對象的人口學(xué)資料（年）患者一級親屬組（n=13）對照組（n=13）t

P年齡24.92±6.2225.31±5.65-0.7500.468受教育年限14.38±3.2014.00±2.940.4300.675認知測試及臨床評估精神分裂癥一級親屬的CPT、WSCT較正常對照差WAIS與正常對照差異無顯著性結(jié)果與正常對照相比,精神分裂癥一級親屬靜息狀態(tài)下腦的BOLD信號的ReHo普遍降低(P<0.005,未校正)。ReHo降低分布于雙側(cè)額中回、顳中回、扣帶回、小腦扁桃體;左側(cè)額下回、頂下小葉、前額葉中部背側(cè)皮層;右側(cè)額上回及右前額葉中部背側(cè)皮層表2精神分裂癥患者一級親屬靜息狀態(tài)時ReHo降低的部位解剖學(xué)部位半球Broadman分區(qū)最大差異點MNI坐標最大差異點值額中回右

10453324

4．33顳中回右

2045-6321

4．09前額葉中部背側(cè)皮層右

4560921

3．83頂下小葉左40-36-5139

3．78頂下小葉左

40-45-5148

3．17額下回左

9-36633

3．54額中回左

10-45933

3．52前額葉中部背側(cè)皮層左

9-391239

3．11小腦扁桃體右45-57-39

3．51顳中回左

37-63-45-9

3．50

236-1227

3．30小腦扁桃體左-45-57-39

3．25扣帶回左

31-18-3639

3．25額上回右

1015372

3．23扣帶回右

319-3939

3．38結(jié)果圖1精神分裂癥患者一級親屬組ReHo異常統(tǒng)計參數(shù)圖

結(jié)果圖2精神分裂癥一級親屬ReHo改變區(qū)域紅色區(qū)域即為局部一致性顯著減低區(qū)域，藍色區(qū)域為局部一致性增強區(qū)域結(jié)果

圖3精神分裂癥一級親屬ReHo改變區(qū)域紅色區(qū)域即為局部一致性顯著減低區(qū)域，藍色區(qū)域為局部一致性增強區(qū)域結(jié)果圖4精神分裂癥一級親屬ReHo改變區(qū)域分布的三維表面投影圖討論

靜息狀態(tài)fMRI的優(yōu)勢

人腦在靜息狀態(tài)下耗能占人腦耗能總量的絕大部分,基于這一現(xiàn)象,Raichle等人認為基于靜息狀態(tài)的人腦功能研究應(yīng)該被放在和基于任務(wù)的人腦功能研究同樣重要的位置靜息狀態(tài)fMRI的優(yōu)勢靜息狀態(tài)是指研究對象在掃描時靜臥，保持全身不動，既不添加外來刺激，也不需要執(zhí)行任何任務(wù)。此時人腦功能活動受到外界影響最低，但是可能存在一些不受控制的自發(fā)性思維活動，如回憶等。因此靜息狀態(tài)對于人腦而言指的是人腦的自發(fā)活動狀態(tài)，并且部分腦功能區(qū)處于活動狀態(tài)以保持人腦覺醒、自我意識等功能

靜息狀態(tài)fMRI的優(yōu)勢

靜息狀態(tài)腦功能影像研究不需要任何任務(wù)設(shè)計，易掌握，一致性高；患者不需完成任務(wù)，易配合；結(jié)果分析不受線性假設(shè)的限制，影響因素少；得到的數(shù)據(jù)量大，可分析的內(nèi)容多；與任務(wù)設(shè)計的功能影像研究相比，靜息狀態(tài)研究可反映基礎(chǔ)狀態(tài)大腦功能的病理生理變化靜息狀態(tài)fMRI的優(yōu)勢

研究靜息狀態(tài)可以了解精神分裂癥患者及一級親屬在基礎(chǔ)狀態(tài)下的腦神經(jīng)生理、病理活動，能進一步闡述疾病機制，尋找更精確的疾病診斷指標，有重要的臨床意義局部一致性ReHo定義ReHo通過分析空間上相鄰的多個體素在同一時間序列中BOLD信號波動的相似性（同步性）來探測腦功能。以相似性程度反映局部腦區(qū)中神經(jīng)元活動的一致性程度,而并非神經(jīng)元活動的強度。局部腦區(qū)的ReHo降低可以說明其神經(jīng)元活動的一致性降低,提示此腦區(qū)可能存在功能異常,有可能是神經(jīng)元之間的相互聯(lián)系發(fā)生紊亂功能連接功能連接：在空間上分離的神經(jīng)生理事件在時間上的相關(guān)性。即不同腦區(qū)之間是否存在功能聯(lián)系，而不考慮相互作用的方向性內(nèi)表型與腦功能異常

本研究結(jié)果支持腦功能異常是精神分裂癥的內(nèi)表型這一假設(shè)，即精神分裂癥一級親屬腦功能異常可能屬于臨床未顯型，雖然未表現(xiàn)出精神癥狀，但他們有著極強的患病易感素質(zhì)

精神分裂癥一級親屬神經(jīng)生理既往研究，一級親屬神經(jīng)/心理學(xué)功能缺陷感覺門控P50異常探索性眼球活動障礙其他親屬腦結(jié)構(gòu)改變精神分裂癥一級親屬的fMRI異常Thermenos等的研究(應(yīng)用CPT作為認知刺激)顯示，與正常對照相比，精神分裂癥患者一級親屬前額葉皮質(zhì)、丘腦前和背內(nèi)側(cè)激活增高Simonotto等對68例精神分裂癥患者的直系親屬進行詞語分類及認識任務(wù)測試，在語詞分類過程中高危人群比對照額下回激活增加；而在正確辨認詞語過程中高危人群比對照右小腦激活顯著增加精神分裂癥一級親屬的fMRI異常Callicott等的研究中精神分裂癥家族內(nèi)未患病同胞和正常人N—back成績無差異，但未患病同胞的DLPFC激活增高頂葉功能的異常在一級親屬的研究中亦有發(fā)現(xiàn)。對一級親屬進行完成句子任務(wù)的研究發(fā)現(xiàn)最終患病的高危者表現(xiàn)為逐漸增加的頂葉激活增加，而扣帶回前部激活減少，右舌回和雙側(cè)顳區(qū)在增加任務(wù)難度時輕度激活增加精神分裂癥一級親屬的ReHo異常本實驗結(jié)果顯示精神分裂癥一級親屬在靜息狀態(tài)下存在多個腦區(qū)的局部一致性降低，主要分布于雙側(cè)額中回、顳中回、扣帶回、小腦扁桃體;左側(cè)額下回、頂下小葉、前額葉中部背側(cè)皮層;右側(cè)額上回及右前額葉中部背側(cè)皮層本研究結(jié)果與上述基于任務(wù)的fMRI研究結(jié)果大部分一致

精神分裂癥一級親屬的ReHo異常本研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)楔前葉及顳上回存在局部一致性增高。楔前葉處于默認狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)中默認網(wǎng)絡(luò)在靜息狀態(tài)下功能活躍，在認知任務(wù)狀態(tài)下活動被抑制，主要由楔前葉、后扣帶回、前扣帶回腹側(cè)及前額中部構(gòu)成，監(jiān)測、情景記憶、持續(xù)認知、情感活動有關(guān)默認狀態(tài)網(wǎng)路存在異常

內(nèi)表型與腦功能異常

精神分裂癥的內(nèi)表型,是指那些相互獨立的、有各自特定遺傳基礎(chǔ)的特征,它們僅表現(xiàn)出精神分裂癥的一部分特征內(nèi)表型與腦功能異常

靜息態(tài)下的腦功能異常是否能夠作為精神分裂癥的內(nèi)表型？？？成為“內(nèi)表型”，必須滿足下述三個條件：①這種腦功能異常在精神分裂癥患者中要遠高于正常人群②這種腦功能異常應(yīng)當在癥狀突出時和癥狀緩解后都持續(xù)存在③這種腦功能異常應(yīng)當不成比例地出現(xiàn)于精神分裂癥患者的一級親屬中內(nèi)表型與腦功能異常

本研究結(jié)果支持腦功能異常是