人類病毒病的預(yù)防與防治參考模板

10/10人類病毒病的預(yù)防與防治09生物技術(shù)【摘要】：病毒是什么？很難以三言兩語下一個確切的定義。隨著歲月的推移和研究的深入，在不同時期有著不同的解釋。綜合病毒學(xué)家的觀點，可以認(rèn)為：病毒是一種生物，是沒有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的20-300mμm大小的傳染因子。它的基因組是由核酸（DNA或RNA）組成，利用活細(xì)胞的合成機構(gòu)復(fù)制有感染力的病毒粒子，并將基因組從一個細(xì)胞傳染給另一個細(xì)胞。由病毒引起的疾病，稱為病毒?。╒iraldisease）。【關(guān)鍵詞】：病毒病病毒發(fā)展疾病流感病毒研究【正文】：病毒病由來已久，地球上的人類，其他動物和植物遭受病毒病的折磨已有許多世紀(jì)。許多記述表明至少在公元前二至三個世紀(jì)印度和中國就存在天花，中國從公元十世紀(jì)宋真宗時代就有接種人痘預(yù)防天花的記載了。在明代隆慶年間（1567-1572），人痘預(yù)防天花推行甚廣，先后傳至俄國、日本、朝鮮、土耳其及英國。1796英國醫(yī)生琴納（Jenner），才得出了結(jié)論，牛痘可能使人預(yù)防天花，并在英國及歐洲大陸普遍應(yīng)用，挽救了千百萬人的生命。除了文字記載外，考古學(xué)的發(fā)現(xiàn)也說明早就存在某些人類病毒病。在古埃及石刻浮雕中一個主要人像就帶有患過引起跛足的脊髓灰質(zhì)炎的標(biāo)記。AdolfMayer被煙草的一種病態(tài)吸引住了，其癥狀是感染葉子上出現(xiàn)深、淺相間的綠色區(qū)域，故麥爾在1886年稱為煙草花葉病。通過對葉子和土壤的分析麥爾指出不能把此病歸于無機物平衡失調(diào)。這可能是一個細(xì)菌病。1892年從事煙草病工作的年青的俄國科學(xué)家伊萬諾夫斯基(Ivanovski)發(fā)現(xiàn)感受花葉病的葉汁，即使經(jīng)過Chamberland氏燭形濾器的過濾也仍具有傳染的性質(zhì)。這項觀察提示了存在一種比以前所知的任何一種都小的病原，他認(rèn)為該病是由產(chǎn)生毒素的細(xì)菌引起的。1898年，荷蘭科學(xué)家貝杰林克(Beijerinck)重復(fù)了伊萬諾夫的實驗，他從患花葉病的煙草葉中擠出汁液，并使之通過Chamberland氏濾器。表明濾液仍有侵染性。貝杰林克相信他的濾器阻擋住了細(xì)菌。將汁液置于瓊脂凝膠塊的表面時，發(fā)現(xiàn)侵染性物質(zhì)在凝膠中以適當(dāng)?shù)乃俣葦U散，而細(xì)菌仍滯留于瓊脂的表面。因此認(rèn)為這種侵染性物質(zhì)要比通常的細(xì)菌小。貝杰林克用“病毒(Virus)”來命名這種史無前例的小病原體。不難看出真正發(fā)現(xiàn)病毒存在的是貝杰林克。伊萬諾夫斯基和貝杰林克通過他們創(chuàng)造性工作發(fā)現(xiàn)了煙草花葉病毒，從而開創(chuàng)了病毒學(xué)獨立發(fā)展的歷程。自病毒發(fā)現(xiàn)直到上個世紀(jì)30年代初，病毒學(xué)研究主要集中在：分離和鑒定引起各種病毒性疾病的病毒；病毒對疾體所引起的特異性病理效應(yīng)；病毒的傳播方式和感染宿主范圍；各種理化因子對病毒感染的影響等方面。關(guān)于病毒所導(dǎo)致的疾病，早在公元前二至三個世紀(jì)的印度和中國就有了關(guān)于天花的記錄。但直到19世紀(jì)末，病毒才開始逐漸得以發(fā)現(xiàn)和鑒定。1884年，法國微生物學(xué)家查理斯·尚柏朗（CharlesChamberland）發(fā)明了一種細(xì)菌無法濾過的過濾器（Chamberland氏燭形濾器，其濾孔孔徑小于細(xì)菌的大?。?，他利用這一過濾器就可以將液體中存在的細(xì)菌除去。1892年，俄國生物學(xué)家伊凡諾夫斯基（DmitryIvanovsky）在研究煙草花葉病時發(fā)現(xiàn)，將感染了花葉病的煙草葉的提取液用燭形濾器過濾后，依然能夠感染其他煙草。于是他提出這種感染性物質(zhì)可能是細(xì)菌所分泌的一種毒素，但他并未深入研究下去。當(dāng)時，人們認(rèn)為所有的感染性物質(zhì)都能夠被過濾除去并且能夠在培養(yǎng)基中生長，這也是疾病的細(xì)菌理論（germtheory）的一部分。1898年，荷蘭微生物學(xué)家馬丁烏斯·貝杰林克（MartinusBeijerinck）重復(fù)了Ivanovsky的實驗，并相信這是一種新的感染性物質(zhì)。他還觀察到這種病原只在分裂細(xì)胞中復(fù)制，由于他的實驗沒有顯示這種病原的顆粒形態(tài)，因此他稱之為contagiumvivumfluidum（可溶的活菌）并進(jìn)一步命名為virus（病毒）。貝杰林克認(rèn)為病毒是以液態(tài)形式存在的（但這一看法后來被溫德爾·梅雷迪思·斯坦利推翻，他證明了病毒是顆粒狀的）。同樣在1899年，F(xiàn)riedrichLoeffler和PaulFrosch發(fā)現(xiàn)患口蹄疫動物淋巴液中含有能通過濾器的感染性物質(zhì)，由于經(jīng)過了高度的稀釋，排除了其為毒素的可能性；他們推論這種感染性物質(zhì)能夠自我復(fù)制。20世紀(jì)早期，英國細(xì)菌學(xué)家FrederickTwort發(fā)現(xiàn)了可以感染細(xì)菌的病毒，并稱之為噬菌體。[14]隨后法裔加拿大微生物學(xué)家Félixd'Herelle描述了噬菌體的特性：將其加入長滿細(xì)菌的瓊脂固體培養(yǎng)基上，一段時間后會出現(xiàn)由于細(xì)菌死亡而留下的空斑。高濃度的病毒懸液會使培養(yǎng)基上的細(xì)菌全部死亡，但通過精確的稀釋，可以產(chǎn)生可辨認(rèn)的空斑。通過計算空斑的數(shù)量，再乘以稀釋倍數(shù)就可以得出溶液中病毒的個數(shù)。他們的工作揭開了現(xiàn)代病毒學(xué)研究的序幕。阿里斯多德（Aristotle）在公元前四世紀(jì)就記述了病犬的瘋狂和暴怒，通過咬嚙還能將病魔傳給其他的動物，此病也能傳染給人（人畜共患疾?。谌梭w上這種病常被稱作恐水病。法國人巴斯德（Pasteur）在1884年發(fā)明了狂犬疫苗。在19世紀(jì)末，病毒的特性被認(rèn)為是感染性、可濾過性和需要活的宿主，也就意味著病毒只能在動物或植物體內(nèi)生長。1906年，哈里森發(fā)明了在淋巴液中進(jìn)行組織生長的方法；接著在1913年，E.Steinhardt、C.Israeli和R.A.Lambert利用這一方法在豚鼠角膜組織中成功培養(yǎng)了牛痘苗病毒，突破了病毒需要體內(nèi)生長的限制。1928年，H.B.Maitland和M.C.Maitland有了更進(jìn)一步的突破，他們利用切碎的母雞腎臟的懸液對牛痘苗病毒進(jìn)行了培養(yǎng)。他們的方法在1950年代得以廣泛應(yīng)用于脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗的大規(guī)模生產(chǎn)。美國科學(xué)家溫德爾·斯坦利1931年，德國工程師恩斯特·魯斯卡和馬克斯·克諾爾發(fā)明了電子顯微鏡，使得研究者首次得到了病毒形態(tài)的照片。1935年，美國生物化學(xué)家和病毒學(xué)家溫德爾·梅雷迪思·斯坦利發(fā)現(xiàn)煙草花葉病毒大部分是由蛋白質(zhì)所組成的，并得到病毒晶體。隨后，他將病毒成功地分離為蛋白質(zhì)部分和RNA部分。溫德爾·斯坦利也因為他的這些發(fā)現(xiàn)而獲得了1946年的諾貝爾化學(xué)獎。煙草花葉病毒是第一個被結(jié)晶的病毒，從而可以通過X射線晶體學(xué)的方法來得到其結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)。第一張病毒的X射線衍射照片是由Bernal和Fankuchen于1941年所拍攝的。1955年，通過分析病毒的衍射照片，羅莎琳·富蘭克林揭示了病毒的整體結(jié)構(gòu)。同年，HeinzFraenkel-Conrat和RobleyWilliams發(fā)現(xiàn)將分離純化的煙草花葉病毒RNA和衣殼蛋白混合在一起后，可以重新組裝成具有感染性的病毒，這也揭示了這一簡單的機制很可能就是病毒在它們的宿主細(xì)胞內(nèi)的組裝過程。20世紀(jì)的下半葉是發(fā)現(xiàn)病毒的黃金時代，大多數(shù)能夠感染動物、植物或細(xì)菌的病毒在這數(shù)十年間被發(fā)現(xiàn)。1957年，馬動脈炎病毒和導(dǎo)致牛病毒性腹瀉的病毒（一種瘟病毒）被發(fā)現(xiàn)；1963年，巴魯克·塞繆爾·布隆伯格發(fā)現(xiàn)了乙型肝炎病毒；1965年，霍華德·馬丁·特明發(fā)現(xiàn)并描述了第一種逆轉(zhuǎn)錄病毒；這類病毒將RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA的關(guān)鍵酶，逆轉(zhuǎn)錄酶在1970年由霍華德·特明和戴維·巴爾的摩分別獨立鑒定出來。1983年，法國巴斯德研究院的呂克·蒙塔尼和他的同事弗朗索瓦絲·巴爾－西諾西首次分離得到了一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，也就是現(xiàn)在世人皆知的艾滋病毒（HIV）。其二人也因此與發(fā)現(xiàn)了能夠?qū)е伦訉m頸癌的人乳頭狀瘤病毒的德國科學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森分享了2008年的諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎。病毒與宿主相互作用病毒病防治的重要基礎(chǔ)問題。病毒性疾病是嚴(yán)重危害人類健康與生命的主要疾病之一。艾滋病、病毒性肝炎和流感就是其中的主要代表。由HIV感染引起的艾滋病自1981首次發(fā)現(xiàn)至今，共計造成1000余萬人死亡，被醫(yī)學(xué)界稱為20世紀(jì)的瘟疫。全球丙型肝炎病毒(HepatitisCVirus,HCV)慢性感染者達(dá)1.7億，其中的20％可能進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌。流感在20世紀(jì)已出現(xiàn)過幾次全球性大流行，給人類帶來了深重災(zāi)難。目前病毒性疾病的防治措施主要是疫苗免疫接種和抗病毒藥物治療。人類與病毒斗爭的歷程發(fā)展到今天，對于危害嚴(yán)重的主要病毒性疾病，如艾滋病、丙型肝炎和流感等，仍未研究出價廉、安全、有效的病毒疫苗和藥物；而且，不斷出現(xiàn)的新的病毒性傳染病對人類生命健康構(gòu)成新的嚴(yán)重威脅。因此，病毒感染致病分子機理，以及以此為基礎(chǔ)的抗病毒疫苗和藥物研究是當(dāng)前和未來一段時期病毒學(xué)研究中亟待加強和深入的重要領(lǐng)域，對人類重要病毒性病原的防治具有重要的理論和實際意義。

隨著分子生物學(xué)理論和技術(shù)方法應(yīng)用和滲透到病毒學(xué)研究，近年來科研人員在病毒分子生物學(xué)、病毒診斷和預(yù)防等方面取得了較大進(jìn)展。當(dāng)前病毒學(xué)研究的重點主要局限于‘病毒’這一單一因素，集中表現(xiàn)在對病毒基因結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行分析。病毒作為一種細(xì)胞內(nèi)寄生物，病毒與宿主細(xì)胞以及機體的相互作用關(guān)系決定了病毒感染、復(fù)制和致病的分子基礎(chǔ)。由于病毒與宿主細(xì)胞和機體相互作用關(guān)系的多樣性和復(fù)雜性，傳統(tǒng)的分子生物學(xué)方法很難對這一問題進(jìn)行深入、系統(tǒng)、全面地研究。特別是，隨著人類基因組計劃的實施和取得的巨大進(jìn)展，模式生物全基因組序列已先于人類基因組項目陸續(xù)被解析。目前已完成了至少140多種病毒，10多種重要病原微生物(包括E.coli,結(jié)核分枝桿菌，幽門螺桿菌，支原體)全基因組測序。在這樣的背景下,病毒學(xué)研究中經(jīng)典的闡明病毒單個基因結(jié)構(gòu)及其功能的研究策略已不能適應(yīng)新時期病毒學(xué)發(fā)展和病毒性病原防治的迫切需要。針對這一現(xiàn)狀，要在未來時期對當(dāng)前人類重要病原微生物防治取得重大突破，有必要引入創(chuàng)新性的學(xué)術(shù)策略和研究體系，首先在人類重要致病性病原微生物感染和致病分子機理研究中取得較大突破。

病毒是一種嚴(yán)格的細(xì)胞寄生物。病毒與宿主細(xì)胞表面受體結(jié)合后，通過內(nèi)吞作用進(jìn)入宿主細(xì)胞，利用宿主細(xì)胞的某些蛋白因子完成其一系列高度調(diào)控的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄過程，并引起宿主細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑的變化，導(dǎo)致宿主細(xì)胞裂解、凋亡或使病毒處于隱性潛伏感染狀態(tài)等。病毒作為宿主細(xì)胞的外來異物，一方面，宿主表現(xiàn)出對病毒感染的主動限制作用，保護(hù)宿主細(xì)胞免受病毒感染的侵犯；另一方面，病毒會主動地對宿主細(xì)胞的分子事件和某些蛋白因子進(jìn)行修飾，使宿主細(xì)胞能為病毒感染和復(fù)制提供必需的細(xì)胞機器。病毒－宿主細(xì)胞相互作用關(guān)系必將引起宿主細(xì)胞基因表達(dá)譜的變化；同時，病毒感染細(xì)胞后，病毒的基因表達(dá)也呈現(xiàn)時間和空間上的程序性。這種基因表達(dá)上的變化決定了病毒復(fù)制、感染、致病和免疫的分子基礎(chǔ)，這方面的研究進(jìn)展將為病毒性疾病的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。但是，目前對人類重要致病性病原如流感病毒，HIV，HBV和HCV等，由于理論和技術(shù)上的限制，對病毒－宿主細(xì)胞相互作用關(guān)系這一重要基礎(chǔ)問題，國際上尚未進(jìn)行全面、系統(tǒng)和深入的研究。免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體可以抑制CCR5的活性，使HIV無法侵入以流感病毒為例。流感是一種古老的病毒性傳染病，對人類健康和生命構(gòu)成極大威脅。今年初，歐、美及向亞洲蔓延的流感大流行又一次向人類敲響了警鐘。流感的致病機理和以此為基礎(chǔ)的防治措施研究一直是生物醫(yī)學(xué)界關(guān)注的一個重要基礎(chǔ)問題。A型流感病毒亞型如此之多(H1－15N1－9)，為何只有H1N1，H2N2和H3N2三個亞型毒株對人類有致病性？各亞型病毒在基因組結(jié)構(gòu)、編碼蛋白種類和功能上極其相似，如何決定其不同的感染特性和致病特征？有報道，宿主細(xì)胞蛋白酶對流感病毒HA的裂解作用與病毒致病性有關(guān)，那么其中的分子機制是什么？宿主其他因素是否也參與流感病毒的感染和致病作用等等。

研究表明，流感病毒感染3小時后能關(guān)閉宿主細(xì)胞蛋白表達(dá)，但是宿主細(xì)胞質(zhì)中功能性mRNA豐度不受影響，并且病毒蛋白能在這一時期得到高水平表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，流感病毒NS1在上述過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，如NS1能抑制宿主細(xì)胞Pre－mRNA的拼接和多聚腺苷化；使宿主細(xì)胞RNA聚合酶II的轉(zhuǎn)錄物滯留胞核中；促進(jìn)病毒mRNA的翻譯；抑制dsRNA依賴的蛋白激酶PKR活性等。流感病毒感染也可引起宿主某些基因表達(dá)的變化，如白介素(IL1,IL6)；腫瘤壞死因子(TNFα)；干擾素(IFN)；細(xì)胞趨化因子(MIP－1;MCP－1;IP－10);凋亡早期基因(Bcl－2,Fasreceptor/Fas－Ag;TGF－β)和細(xì)胞粘附因子等；另一方面，流感病毒感染時，宿主細(xì)胞也表現(xiàn)出對病毒的某些特定修飾作用，研究最多的有宿主細(xì)胞對流感病毒蛋白NP；NS1；NS2/NEP；M1；M2和PA等的磷酸化作用，這種磷酸化作用可能對病毒的復(fù)制有重要功能。上述的結(jié)論是目前各家研究結(jié)果的綜合。由于所采用的實驗體系、觀察的指標(biāo)和實驗的目的不同，因此目前對流感病毒－宿主相互作用關(guān)系的研究僅僅只是片面和零碎的，而且與流感病毒感染、致病機制等的本質(zhì)關(guān)系尚缺乏研究。

病毒宿主的相互作用關(guān)系是21世紀(jì)病毒學(xué)面臨的重要課題，對人類重要病毒性疾病病原與宿主細(xì)胞相互作用關(guān)系，病原復(fù)制、感染和致病的分子機理，以及新型抗病毒藥物的研究具有重要推動作用，為預(yù)防和治療病毒性疾病提供了理論依據(jù)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】：{1}謝蜀生;發(fā)現(xiàn)艾滋病病原之爭[N];中華讀書報;2003年{2}謝天恩等，普通病毒學(xué)，北京：科學(xué)出版社，2002年{3}溫納克著