藥物化學3-外周2,3擬腎上腺素藥 (1)課件

第三節(jié)

擬腎上腺素藥

AdrenergicDrugs腎上腺素鹽酸麻黃堿腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬腎上腺素藥抗腎上腺素藥主要作用于腎上腺素受體腎上腺素交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的化學遞質(zhì)腎上腺提取物有升高血壓的作用----1895年，Olive活性成分命名為腎上腺素，并合成----1899年，Abel，Stolz受體亞型受體1受體：增強心肌收縮力、收縮平滑肌、增加自主活動2受體：抑制心血管活動、抑制NA、Ach和胰島素的釋放、減少NA更新及使血小板聚集、收縮平滑肌受體激動劑作用于1受體：升高血壓，抗休克作用于中樞受體：降血壓受體1受體：增強心肌收縮力、擴張冠狀動脈和松弛腸肌2受體：擴張血管和支氣管、使子宮肌松弛受體激動劑作用于1受體：強心，抗休克作用于2受體：平喘和改善微循環(huán)，防止早產(chǎn)擬腎上腺素藥

通過興奮交感神經(jīng)發(fā)揮作用

----又稱擬交感神經(jīng)藥

都有胺基----又稱擬交感胺

按照化學結(jié)構(gòu)分：

----兒茶酚胺類----非兒茶酚胺類

擬腎上腺素藥分類直接作用藥、間接作用藥、混合作用藥直接作用藥：直接與腎上腺素受體結(jié)合，興奮受體，產(chǎn)生和型作用的藥。也即腎上腺素受體激動劑。間接作用藥：藥物不與腎上腺素受體結(jié)合，但能通過各種途徑使受體周圍的去甲腎上腺素濃度增加。腎上腺素adrenaline又稱副腎堿epinephrine

結(jié)構(gòu)和命名：(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羥基乙基]-1,2-苯二酚

去甲腎上腺素norepinephrine,NEnoradrenaline,NA是交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的化學遞質(zhì)在突觸前神經(jīng)細胞內(nèi)生物合成

腎上腺素的合成

腎上腺素的理化性質(zhì)

1、還原性鄰苯二酚空氣中的氧或其他弱氧化劑能使其氧化變質(zhì)

溶液的還原性

日光、熱、金屬離子能加速氧化

水溶液置于空氣和日光中，會氧化變色，可加入抗氧化劑儲藏時避光和避免接觸空氣

2、酸堿性：酚、胺，pKa3、消旋化

水溶液放置或加熱后，可消旋化，消旋后活性降低。消旋速度和pH有關(guān)，pH4以下速度較快，故水溶液應(yīng)控制pH。

4、易被消化液分解，不宜口服5、注射液—鹽酸腎上腺素注射液、酒石酸腎上腺素注射液腎上腺素的代謝

MAOCOMTARADSAR1、-OH對活性影響顯著。天然和合成的都以R構(gòu)型為活性體。2、苯乙胺骨架，C鏈長短改變均使活性降低。

結(jié)構(gòu)改造

增加選擇性以激動受體為主，使血管收縮，血壓升高，臨床用于治療休克、低血壓

多巴胺－NE的生物前體生物前體藥物Bioprecursorprodrug是廣泛使用的擬腎上腺素藥物之一，對心臟1受體的激動作用較強，用于治療慢性心功能不全和各種類型休克。多巴酚丁胺

1受體激動劑對心排血量低的休克和心衰患者有效

1受體：增強心肌收縮力、擴張冠狀動脈和松弛腸肌結(jié)構(gòu)特點

苯環(huán)無羥基，-Me

麻黃素腎上腺素

對比光學異構(gòu)體

2個手性中性，4個異構(gòu)體都有腎上腺素作用，但作用強度不同。

(-)-ephedrine、(+)-ephedrine、(-)-pseudoephedrine、(+)-pseudoephedrine(+)-pseudoephedrine沒有直接作用，只有間接作用。中樞副作用也較小。復方感冒藥中用作鼻充血減輕劑。

來源

草麻黃、烏賊麻黃等植物的生物堿1887發(fā)現(xiàn)1930臨床

合成提取發(fā)酵法制備鑒別反應(yīng)

具有-氨基--羥基化合物的特征反應(yīng)

體內(nèi)代謝

口服后在腸內(nèi)易吸收，并可進入腦脊液吸收后極少量脫胺氧化或N-去甲基79％以原形經(jīng)尿排泄代謝排泄較慢，故作用持久，t1/2為3-4h作用特點

混合作用型藥物，對

、受體都有激動作用。呈現(xiàn)松弛支氣管平滑肌，收縮血管，興奮心臟等作用。能進入中樞，具有中樞興奮作用。不受COMT代謝

臨床

支氣管哮喘、過敏性反應(yīng)、低血壓、鼻粘膜出血腫脹引起的鼻塞

用量過大，或長期使用會產(chǎn)生震顫、焦慮、失眠、心悸等反應(yīng)----擬腎上腺素藥的副反應(yīng)

SAR1、無酚羥基，不受COMT代謝，作用強度比腎上腺素低，但作用時間卻延長；2、極性比腎上腺素低，具有較強中樞興奮作用；3、位甲基換上更大取代基，活性減小、毒性增大；4、位甲基導致空間位阻，使其不易被MAO代謝脫胺基，穩(wěn)定性增加，作用時間延長。管理

麻黃素----中樞興奮作用藥物，易被濫用冰毒的原料

PPA介紹苯丙醇胺，去甲麻黃堿能激動腎上腺素受體，有松弛支氣管平滑肌、收縮血管和興奮中樞作用，曾廣泛用于感冒藥，治療鼻粘膜充血。但能誘發(fā)心率失常、心肌損害等不良反應(yīng)。沙丁胺醇Salbutamol舒喘靈選擇性2受體激動劑結(jié)構(gòu)特點：叔丁氨基作用大基團增大：受體激動劑受體激動劑作用特點

選擇性2受體激動劑擴張支氣管作用明顯，較異丙腎上腺素強10倍，作用持久對心臟1受體激動作用較弱，減小對心臟的毒性選擇性好2受體：擴張血管和支氣管、使子宮肌松弛臨床

治療支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎，肺氣腫患者的支氣管痙攣

沙丁胺醇的代謝

從胃腸道吸收，因沒有兒茶酚結(jié)構(gòu)，不被COMT代謝以與硫酸、葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)代謝為主其他平喘的2受體激動劑

沙美特羅沙美特羅

選擇性2受體激動劑

結(jié)構(gòu)特點：氨基上長且無極性的側(cè)鏈使作用強而持久治療哮喘的理想藥物

克侖特羅

瘦肉精克喘素結(jié)構(gòu)：不易代謝－－蓄積體內(nèi)中毒表現(xiàn)：煩躁不安、焦慮、心動過速、面部和四肢肌肉震顫、肌肉疼痛、血壓升高等，嚴重者可致昏迷。腎上腺素受體激動劑的SAR

1、具有苯乙胺，大多位苯乙醇胺結(jié)構(gòu)。

苯環(huán)和受體形成疏水鍵；氨基可質(zhì)子化，形成離子鍵；酚羥基和醇羥基與受體形成氫鍵。

SAR2、苯環(huán)上羥基可顯著增強擬腎上腺素作用。3，4-二羥基化合物活性大，但易被COMT和MAO代謝，作用時間短；無3，4-