抗菌藥物非劣效臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則

附件13：抗菌藥物非劣效臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述（一）抗菌藥物的定義抗菌藥物（antibacterialagents)是指具有殺菌或抑菌陽性、主要供全身應(yīng)用（含口服、肌注、靜注、靜滴等，部分也可用于局部）的各種抗生素、磺胺藥、異煙肼、吡咯類、硝咪唑類、喹諾酮類、呋喃類等化學(xué)藥物。本指導(dǎo)原則所涉及的抗菌藥物僅指具有抗細(xì)菌作用的抗菌藥物，且符合《藥品注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第28號(hào)）規(guī)定的創(chuàng)新藥物。（二）抗菌藥物的臨床試驗(yàn)抗菌藥物臨床試驗(yàn)遵循藥物研究和開發(fā)的基本規(guī)律，遵循GCP的相關(guān)要求，探索目標(biāo)適應(yīng)證和給藥方案，包括單次給藥劑量、給藥頻率和治療持續(xù)時(shí)間的優(yōu)化，最終確認(rèn)藥物的安全性和有效性，并為藥物注冊(cè)、臨床應(yīng)用以及說明書的撰寫提供依據(jù)。簡(jiǎn)而言之，抗菌藥物臨床試驗(yàn)包含了臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床治療試驗(yàn)和確證性臨床治療試驗(yàn)，并以確定產(chǎn)品上市的有效性為最終研究目的?？咕幬锱R床試驗(yàn)遵循《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的基本要求，但并不完全局限于這些要求。目前，有良好隨機(jī)對(duì)照并能充分說明產(chǎn)品有效性的臨床試驗(yàn)已經(jīng)成為產(chǎn)品上市的前提條件。臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)的選擇也是確保良好臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵，目前常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)類型包括優(yōu)效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)和非劣效性檢驗(yàn)，其中非劣（三）本指導(dǎo)原則的目的及應(yīng)用范圍本指導(dǎo)原則僅適用于抗菌藥物有效性的確證性臨床治療試驗(yàn)設(shè)計(jì)，不適用于各種探索性臨床治療試驗(yàn)設(shè)計(jì)。本指導(dǎo)原則主要適用于全身用藥的創(chuàng)新抗菌藥物的臨床試驗(yàn)。局部用藥等其他創(chuàng)新抗菌藥物的臨床試驗(yàn)也可參照?qǐng)?zhí)行。二、非劣效臨床試驗(yàn)應(yīng)用條件以陽性藥物為對(duì)照的非劣效臨床試驗(yàn)為確證性臨床試驗(yàn)中常用的比較方法，用以證明產(chǎn)品的有效性。其應(yīng)用前提包括了如下要求：已經(jīng)進(jìn)行并基本完成了全面的藥學(xué)研究、非臨床安全有效性研究，質(zhì)量可控性有一定基礎(chǔ)，臨床試驗(yàn)有一定的安全性保證，并已經(jīng)獲得藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)許可；已經(jīng)進(jìn)行并基本完成了比較全面的臨床藥效學(xué)研究，人體耐受范圍確定，人體藥代動(dòng)力學(xué)信息基本全面，量效關(guān)系清晰；已經(jīng)基本完成了探索性臨床治療試驗(yàn)，可以初步對(duì)目標(biāo)病種、單次給藥劑量、給藥頻率和治療持續(xù)時(shí)間進(jìn)行判定，但需要進(jìn)一步進(jìn)行確證。三、非劣效臨床試驗(yàn)技術(shù)要求（一）非劣效臨床試驗(yàn)?zāi)康姆橇有栽囼?yàn)的目的是證明試驗(yàn)藥物的有效性，通過在確證性臨床治療試驗(yàn)中試驗(yàn)藥物的治療效果在臨床上不劣于陽性對(duì)照藥物的方式而實(shí)現(xiàn)。（二）非劣效臨床試驗(yàn)陽性對(duì)照藥物選擇陽性對(duì)照藥物的選擇是非劣效臨床試驗(yàn)的重要內(nèi)容，一個(gè)良好的試驗(yàn)需要選擇恰當(dāng)?shù)年栃詫?duì)照藥物。陽性對(duì)照藥應(yīng)符合以下條件：（1）已經(jīng)獲準(zhǔn)在中國(guó)上市，其適應(yīng)證與試驗(yàn)藥物目標(biāo)適應(yīng)證相吻合；（2）目前為國(guó)內(nèi)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物；（3）具有嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其有效性及安全性證據(jù)充分。（三）非劣效臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)非劣效臨床試驗(yàn)需要預(yù)先確立一個(gè)主要療效指標(biāo)?！犊咕幬锱R床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定了抗菌藥物臨床試驗(yàn)的療效指標(biāo)應(yīng)當(dāng)根據(jù)事先確定的臨床（癥狀、體征）指標(biāo)、非微生物學(xué)檢查指標(biāo)、微生物學(xué)檢查指標(biāo)或其他恰當(dāng)?shù)慕K點(diǎn)指標(biāo)來判斷最終的結(jié)果。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將取決于治療的特定疾病及其臨床和微生物學(xué)特征，一般應(yīng)從臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效和綜合療效三個(gè)方面分別進(jìn)行評(píng)定。在某些情況下，根據(jù)感染疾病和細(xì)菌的特征，可以僅對(duì)某一個(gè)或/和兩個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。臨床療效分為臨床治愈和臨床無效，細(xì)菌學(xué)療效分為清除、假定清除、未清除、假定未清除、部分清除及其他等，綜合療效僅在微生物陽性者中進(jìn)行，分為痊愈和無效，且所依靠的細(xì)菌學(xué)指標(biāo)為清除和假定清除。其具體要求見《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》相應(yīng)內(nèi)容。基于此，非劣效試驗(yàn)時(shí)應(yīng)根據(jù)研究病種及目的選擇主要療效指標(biāo)。樣本量的計(jì)算應(yīng)基于主要療效指標(biāo)。（四）非劣效臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)假設(shè)非劣效試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)推斷的統(tǒng)計(jì)量可采用差值法或比值法，前者是率差即絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RD），后者是率比即相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR)。由于抗菌藥物的療效一般較高，采用RD或RR結(jié)果相近，本指導(dǎo)原則建議采用差值法（如果療效接近100%則需要用比值法）。非劣效試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)推斷可分為如下兩個(gè)方面：1．確證試驗(yàn)藥物優(yōu)于安慰劑研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)：H0:C–TM1Ha:C–TM1其中C、T分別表示陽性對(duì)照和試驗(yàn)藥物的主要療效，M1（>0）取小于陽性對(duì)照與安慰劑療效差的95%可信區(qū)間下限（LCL），這樣確定考慮了基于外部試驗(yàn)估計(jì)出的陽性對(duì)照與安慰劑療效差的變異，是相對(duì)保守的。如果拒絕H0，則有T–P>C–P–M1>LCL–M1>0，其中P為安慰劑療效。據(jù)此可以間接推斷試驗(yàn)藥物優(yōu)于安慰劑。2．確證試驗(yàn)藥物非劣效于陽性對(duì)照藥物所謂非劣效于陽性對(duì)照是指試驗(yàn)藥物的療效雖較陽性對(duì)照藥物的療效差，但差別在臨床可以接受的界限之內(nèi)。研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)：H0:C–TM2Ha:C–TM2其中M2fM1如果拒絕H0，可以推斷試驗(yàn)藥物非劣效于陽性對(duì)照，由于M2<M1，也可以間接推斷試驗(yàn)藥物優(yōu)于安慰劑。（五）非劣效臨床試驗(yàn)界值確定方案中應(yīng)將歷史數(shù)據(jù)列表，列出各資料中率的點(diǎn)估計(jì)、區(qū)間估計(jì)與樣本量，并仔細(xì)描述資料來源及各試驗(yàn)背景（時(shí)間、地點(diǎn)、適應(yīng)證等）以及所采用的統(tǒng)計(jì)匯總方法。非劣效界值確定需要由主要研究者和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員共同制定，并最終由主要研究者從臨床角度確定。這個(gè)界值應(yīng)不超過臨床上能接受的最大差別范圍，并且應(yīng)當(dāng)小于外部試驗(yàn)中陽性對(duì)照藥物與安慰劑的有效性所觀察到的差異，確定出的界值應(yīng)該相對(duì)保守。1.M1的確定M1的確定采用綜合分析法，Meta分析法是常用的方法。當(dāng)歷史資料間同質(zhì)性較好時(shí)可采用固定效應(yīng)模型，否則需采用隨機(jī)效應(yīng)模型。根據(jù)模型計(jì)算出C–P的95%雙側(cè)可信區(qū)間下限LCL。這個(gè)下限必須大于0，否則不能視其為陽性對(duì)照。考慮到療效一致性的問題或者歷史數(shù)據(jù)的質(zhì)量，取M1<LCL。如果可供借鑒的試驗(yàn)數(shù)量很少（僅有一個(gè)歷史研究）或試驗(yàn)規(guī)模均較小則折扣的比例越大。如果沒有安慰劑對(duì)照的臨床資料可供借鑒，或者資料不充分，方案中須提供M1確定的科學(xué)依據(jù)。2.M2的確定一般取M2=fM1。如果拒絕Ho:C–TM2，則接受C–TM2，于是有(T–P)>(C–P–M2)>(1–f)(C–P)，即試驗(yàn)藥最少保持了陽性對(duì)照療效的倍。表示試驗(yàn)藥療效保持了陽性對(duì)照療效的百分比。f值越接近0時(shí)，如果仍能得出非劣效的結(jié)論，說明試驗(yàn)藥物的療效與陽性對(duì)照越相近，但f取的太小會(huì)使得試驗(yàn)所需樣本量大到試驗(yàn)無法進(jìn)行?？咕幬锓橇有R床試驗(yàn)中最大取f=0.5，即要求試驗(yàn)藥絕對(duì)療效不低于陽性對(duì)照絕對(duì)療效的50%。陽性對(duì)照藥的療效可根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道或醫(yī)學(xué)調(diào)查所得。這種調(diào)查應(yīng)委托獨(dú)立調(diào)查機(jī)構(gòu)執(zhí)行。另外，研究者也可以根據(jù)試驗(yàn)的具體情況選用其他的方法確定非劣效界值，但在方案中必須充分論證確定此界值的理論依據(jù)。（六）非劣效臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析非劣效性檢驗(yàn)一般采用可信區(qū)間法，根據(jù)陽性對(duì)照組有效率–試驗(yàn)組有效率（即C–T）的雙側(cè)95%可信區(qū)間上限是否小于非劣效檢驗(yàn)界限M1或M2，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷。方案中或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中應(yīng)詳細(xì)描述構(gòu)建C–T的雙側(cè)95%可信區(qū)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。圖圖1.陽性對(duì)照與試驗(yàn)藥物的有效性的差異圖1繪出了4個(gè)研究結(jié)果的C–T的雙側(cè)95%可信區(qū)間及其非劣效判斷結(jié)果。其注解如下：試驗(yàn)1的結(jié)果顯示試驗(yàn)藥物非劣效于陽性對(duì)照（區(qū)間上限<M2）;試驗(yàn)2、3的結(jié)果均可間接推斷試驗(yàn)藥物優(yōu)于安慰劑（區(qū)間上限<M1），但不能確證試驗(yàn)藥物非劣效于陽性對(duì)照（區(qū)間上限>M2）;試驗(yàn)4的結(jié)果顯示試驗(yàn)藥的療效不優(yōu)于安慰劑的療效（區(qū)間上限>M1）。（七）非劣效臨床試驗(yàn)中的優(yōu)效性判斷如果非劣效臨床試驗(yàn)僅有一個(gè)主要療效指標(biāo)、且受試藥為單劑量時(shí)，允許在非劣效檢驗(yàn)的同時(shí)進(jìn)行優(yōu)效性檢驗(yàn)，而無需做校正。如果雙側(cè)95%可信區(qū)間上限小于0，可進(jìn)一步得出試驗(yàn)藥優(yōu)于陽性對(duì)照的結(jié)論。（八）隨機(jī)化嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)化是非劣效臨床試驗(yàn)必須遵循的基本原則，并貫穿于臨床試驗(yàn)的整個(gè)過程，具體規(guī)定見《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》等。（九）樣本量每個(gè)臨床試驗(yàn)的樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。臨床試驗(yàn)中所需的樣本量應(yīng)足夠大，以確保對(duì)所提出的問題給予一個(gè)可靠的回答。樣本量的大小通常以試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)來確定。同時(shí)應(yīng)考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、具體的統(tǒng)計(jì)分析方法等。樣本量的確定與以下因素有關(guān)，即設(shè)計(jì)的類型、主要指標(biāo)的性質(zhì)（測(cè)量指標(biāo)或分類指標(biāo)）、臨床上認(rèn)為有意義的事先確定的非劣效界值、檢驗(yàn)方法、Ⅰ類和Ⅱ類錯(cuò)誤的概率等。樣本量的具體計(jì)算方法以及計(jì)算過程中所需用到的統(tǒng)計(jì)量的估計(jì)值及其依據(jù)應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中列出，同時(shí)需要提供這些估計(jì)值的來源依據(jù)。Ⅰ類錯(cuò)誤概率常用0.05，Ⅱ類錯(cuò)誤概率應(yīng)不大于0.2。（十）資料的收集臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集和傳送，可采用多種形式，目前較為常用的形式為病例報(bào)告表。從試驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集到數(shù)據(jù)庫(kù)的完成，均應(yīng)符合《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的規(guī)定，尤其是及時(shí)的數(shù)據(jù)記錄、錯(cuò)誤更正、補(bǔ)遺等。這些步驟均是建立高質(zhì)量數(shù)據(jù)庫(kù)、完成試驗(yàn)計(jì)劃并達(dá)到試驗(yàn)?zāi)康乃匦璧?。（十一）試?yàn)方案的修改試驗(yàn)方案確定并經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，非劣效臨床試驗(yàn)界值不得更改，研究設(shè)計(jì)的其他方面一般情況下也不宜更改。在試驗(yàn)進(jìn)行過程中，如發(fā)現(xiàn)按原入選/排除標(biāo)準(zhǔn)難以選到合格的病例時(shí)，需分析原因并采取相應(yīng)措施，在不破盲的條件下修改原入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)試驗(yàn)方案的任何修改都應(yīng)在修訂方案中寫明。修訂方案需重新得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。（十二）數(shù)據(jù)管理高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是非劣效臨床試驗(yàn)結(jié)論科學(xué)性的根本保證。非劣效臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理除必須嚴(yán)格遵守GCP相關(guān)規(guī)定外，應(yīng)組成獨(dú)立數(shù)據(jù)安全審核委員會(huì)對(duì)數(shù)據(jù)實(shí)施獨(dú)立監(jiān)管。尤其需要對(duì)細(xì)菌學(xué)療效在盲態(tài)下獨(dú)立評(píng)價(jià)。四、名詞解釋絕對(duì)療效：治療藥物與安慰劑之間的差值。五、參考文獻(xiàn)1.FDA：GuidanceForIndustry:Non-InferiorityClinical..2010年3月2.FDA：行業(yè)指南抗生素類藥品：支持上市許可的非劣效性研究的應(yīng)用./cder/guidance/index.htm.2007年10月3.4.5.EMEA：《非劣效性界值選擇的指導(dǎo)原則》〉.2005年7月25日6.ICHE8:GeneralConsiderationsForClinicalTrials1997.7.ICHE9:StatisticalPrinciplesForclinicalTrials1998.8.SFDA:化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則.2005年7月.9.SFDA:《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（待發(fā)布）六、著者略七、起草說明自2005年以來，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心相繼起草了一系列技術(shù)指導(dǎo)原則，涉及藥品研發(fā)及管理的各個(gè)方面，經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審核后發(fā)布，發(fā)揮了階段性指導(dǎo)作用。在此基礎(chǔ)上，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心啟動(dòng)適應(yīng)證領(lǐng)域技術(shù)指導(dǎo)原則起草工作，并對(duì)原業(yè)已發(fā)布的指導(dǎo)原則進(jìn)一步補(bǔ)充完善，且翻譯整理公布了FDA、EMEA等藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)的技術(shù)指導(dǎo)原則，以及開展了在此基礎(chǔ)上的指導(dǎo)原則轉(zhuǎn)化工作。《抗菌藥物非劣效臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》為指導(dǎo)原則轉(zhuǎn)化工作的內(nèi)容之一。在起草本指導(dǎo)原則時(shí)，具體有以下考慮。本技術(shù)指導(dǎo)原則定位于抗菌藥物臨床試驗(yàn)中確證性臨床治療試驗(yàn)采用非劣效試驗(yàn)的一般考慮，僅提出了基本要求，不涉及各個(gè)觀察病種的具體考慮。本技術(shù)指導(dǎo)參考了目前ICH、FDA、EMEA、SFDA等已經(jīng)發(fā)布或征求意見中的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，并結(jié)合國(guó)內(nèi)抗菌藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀和審評(píng)工作中的具體問題而起草，力求使之符合中國(guó)國(guó)情、具有充分的可操作性，同時(shí)與國(guó)際要求相銜接，旨在為藥品注冊(cè)申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)研究者在進(jìn)行抗菌藥物的非劣效臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、數(shù)據(jù)管理和分析時(shí)，提供必要的技術(shù)指導(dǎo)，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，使安全有效的抗菌藥物更好更早地用于臨床治療。本技術(shù)指導(dǎo)原則整體結(jié)構(gòu)包括了概述、非劣效臨床試驗(yàn)應(yīng)用條件、非劣效臨床試驗(yàn)技術(shù)要求、名詞解釋、參考文獻(xiàn)、著者及起草說明，核