藥物的雜質(zhì)檢查詳解課件

第四章藥物的雜質(zhì)檢查第四章藥物的雜質(zhì)檢查1主要內(nèi)容概述（雜質(zhì)定義、來源、種類、限量檢查）一般雜質(zhì)檢查方法特殊雜質(zhì)檢查方法主要內(nèi)容概述（雜質(zhì)定義、來源、種類、限量檢查）2

第一節(jié)概述

雜質(zhì)的定義雜質(zhì)的來源雜質(zhì)的種類雜質(zhì)檢查的意義雜質(zhì)限量第一節(jié)概述雜質(zhì)的定義3一、雜質(zhì)的定義雜質(zhì)（forin、impurities）是指：1.藥物中存在的無治療作用2.或影響藥物的穩(wěn)定性和療效3.甚至對人體健康有害的物質(zhì)。一、雜質(zhì)的定義雜質(zhì)（forin、impurities）是指：4

二、藥物中雜質(zhì)的來源（2）試劑、溶劑、催化劑類1、生產(chǎn)過程中引入：（1）原料不純或部分未反應(yīng)完全的原料造成（2）合成過程中產(chǎn)生的中間體或副產(chǎn)物分離不凈造成（3）需加入的各種試劑產(chǎn)生吸附，共沉淀生成混晶等造成（4）所用金屬器皿及裝置等引入雜質(zhì)二、藥物中雜質(zhì)的來源（2）試劑、溶劑、催化劑類1、生52貯藏過程中引入

(1)保管不善或貯存時間過長(2)包裝不當(dāng)2貯藏過程中引入(1)保管不善或貯存時間過長(26

三、雜質(zhì)的分類

藥物中的雜質(zhì)按來源分為：一般雜質(zhì)：如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸、堿、水分、易炭化物、熾灼殘渣等。一般雜質(zhì)其檢查方法收載在中國藥典的附錄中。特殊雜質(zhì)：指某一個或某一類藥物的生產(chǎn)或貯藏過程中引入的雜質(zhì)，如阿司匹林中的游離水楊酸、異煙肼中的游離肼、甾體激素中的其他甾體。特殊雜質(zhì)檢查方法收載在中國藥典正文各藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。三、雜質(zhì)的分類藥物中的雜質(zhì)按來源分為：7三、雜質(zhì)的分類藥物中的雜質(zhì)按結(jié)構(gòu)分為：無機雜質(zhì)：如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬等。有機雜質(zhì)：有機藥物中引入的原料、中間體、副產(chǎn)物、分解產(chǎn)物，異構(gòu)體和殘留溶劑。三、雜質(zhì)的分類藥物中的雜質(zhì)按結(jié)構(gòu)分為：8三、雜質(zhì)的分類藥物中的雜質(zhì)按性質(zhì)分為：信號雜質(zhì)：本身一般無害，但其含量的多少可反映出藥物的純度水平，如含量過高，表明藥物的純度差。如氯化物、硫酸鹽等。有害雜質(zhì)：如砷鹽、重金屬、氰化物對休體有害，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中要嚴(yán)格控制。三、雜質(zhì)的分類藥物中的雜質(zhì)按性質(zhì)分為：9試題舉例中國藥典（2010年版）中規(guī)定的一般雜質(zhì)檢查中不包括的項目是

A.硫酸鹽檢查

B.氯化物檢查

C.溶出度檢查

D.重金屬檢查

E.砷鹽檢查試題舉例中國藥典（2010年版）中規(guī)定的一般雜質(zhì)檢查中不包括10四、雜質(zhì)檢查的意義（一）雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素，因此藥品純度主要由藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的檢查相下的雜質(zhì)檢查來控制，包括雜質(zhì)名稱、檢查方法、允許限量。純度控制又稱雜質(zhì)限量控制。（二）嚴(yán)格按照《中國藥典》規(guī)定的雜質(zhì)檢查項目進行檢查，凡《中國藥典》未規(guī)定檢查的雜質(zhì)，一般不需要檢查。（三）化學(xué)試劑不考慮生理毒副作用，不能用化學(xué)制劑規(guī)格代替藥用規(guī)格。四、雜質(zhì)檢查的意義（一）雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素，因此藥11藥物純度與化學(xué)試劑純度的比較1、等級劃分不同：藥物的純度考慮雜質(zhì)的生理作用，藥品只有兩個等級：合格或不合格?；瘜W(xué)試劑有很多等級，如基準(zhǔn)試劑、優(yōu)級純（GR）、分析純（AR）、化學(xué)純（CP）、色譜純、光譜純。藥物純度與化學(xué)試劑純度的比較1、等級劃分不同：藥物的純度考慮12藥物純度與化學(xué)試劑純度的比較2、要求不同：藥物純度主要從用藥安全、有效及穩(wěn)定性角度考慮；化學(xué)試劑純度是從雜質(zhì)可能引起的化學(xué)變化對使用產(chǎn)生的影響，以及根據(jù)使用范圍和使用目的來加以規(guī)定。藥物純度與化學(xué)試劑純度的比較2、要求不同：藥物純度主要從用藥13

五、雜質(zhì)限量指藥物中允許雜質(zhì)存在的最大量，通常用百分之幾或百萬分之幾（ppm）來表示限量檢查法：不檢查藥物的絕對含量，而檢查其是否超過限量。雜質(zhì)量≤雜質(zhì)限量＜雜質(zhì)量藥品合格藥品不合格五、雜質(zhì)限量指藥物中允許雜質(zhì)存在的最大量，通14雜質(zhì)的限量檢查在不影響療效和不發(fā)生毒副作用的原則下，既保證藥物質(zhì)量，又便于制造、貯藏和制劑生產(chǎn)，對于藥物中可能存在的雜質(zhì)，允許有一定限度。雜質(zhì)的限量檢查在不影響療效和不發(fā)生毒副作用的原則下，既保證藥15五、雜質(zhì)限量雜質(zhì)限量檢查方法：1、對照法：取限量的待檢雜質(zhì)對照品溶液與一定量供試品溶液在相同條件下處理后，比較反應(yīng)結(jié)果，以確定雜質(zhì)含量是否超過規(guī)定。例：氯化物檢查；硫酸鹽；鐵鹽；重金屬；砷鹽檢查等。五、雜質(zhì)限量雜質(zhì)限量檢查方法：16平行原則使用對照法檢查藥物的雜質(zhì)，必須遵循平行原則：供試液和對照液應(yīng)在完全相同的條件下反應(yīng)，如加入的試劑、反應(yīng)的溫度、放置的時間等均應(yīng)相同。平行原則使用對照法檢查藥物的雜質(zhì)，必須遵循平行原則：供試液和17五、雜質(zhì)限量2、靈敏度法：在規(guī)定量的供試品溶液中加入試劑，在一定條件下反應(yīng)，觀察有無正反應(yīng)出現(xiàn)，以不出現(xiàn)正反應(yīng)為合格。即以該檢測條件下反應(yīng)的靈敏度來控制雜技限量（不需對照品）。例：純化水中的氯化物檢查：在50mL純化水中加入硝酸5滴及硝酸銀試液1mL，不發(fā)生渾濁為合格。五、雜質(zhì)限量2、靈敏度法：在規(guī)定量的供試品溶液中加入試劑，在18五、雜質(zhì)限量3、比較法：取一定量供試品，在規(guī)定條件下測定待檢雜質(zhì)結(jié)果（吸光度、旋光度）與規(guī)定數(shù)據(jù)（限量）比較，判斷供試品中雜質(zhì)限量。（不需對照品）。例：鹽酸去氧腎上腺素中酮體的檢查：取本品，加水制成1mL中含2.0mg的溶液，以水為空白，在310nm波長處測定吸光度，不得大于0.02。五、雜質(zhì)限量3、比較法：取一定量供試品，在規(guī)定條件下測定待檢19雜質(zhì)限量的計算

允許雜質(zhì)存在的最大量雜質(zhì)限量＝供試品量雜質(zhì)限量的計算允許雜質(zhì)存在的最大量20藥物的雜質(zhì)檢查詳解課件21

試題舉例檢查某藥物中的砷鹽，取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml（每1ml相當(dāng)于1g的As）制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑，砷鹽限量為0.0001％，應(yīng)取供試品的量為

A.0.20gB.2.0gC．0.020gD.1.0gE.0.10g試題舉例22

已知：c＝1g/ml＝1×106g/ml

V＝2ml

L＝0.0001%已知：c＝1g/ml＝1×106g/mlV＝23試題檢查維生素C中的重金屬時，若取樣量為1.0g，要求含重金屬不得過百萬分之十，問應(yīng)吸取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？

A.0.2mlB.0.4mlC．2ml

D.1mlE.20ml試題24藥物的雜質(zhì)檢查詳解課件25第二節(jié)一般雜質(zhì)檢查一般雜質(zhì)：廣泛分布于藥物中的雜質(zhì)。如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸、堿、水分、易炭化物、熾灼殘渣等。重金屬、砷鹽第二節(jié)一般雜質(zhì)檢查一般雜質(zhì)：廣泛分布于藥物中的雜質(zhì)。如氯26

二、重金屬檢查法重金屬：在實驗條件下能與顯色劑如S2-作用顯色的金屬。如銀、鉛、汞、銅等。鉛在多數(shù)藥物的生產(chǎn)中容易積累，在體內(nèi)會積蓄中毒，因此重金屬檢查時常以鉛為代表。中國藥典（2000年版）共收載四法：硫代乙酰氨法、熾灼殘渣法、硫化鈉法、微孔濾膜法。二、重金屬檢查法重金屬：在271.第一法硫代乙酰胺法（1）、原理：對照法

適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物。

1.第一法硫代乙酰胺法（1）、原理：對照法適用于28

（2）.測定條件用硝酸鉛配制標(biāo)準(zhǔn)鉛貯備液（加硝酸防止Pb2+水解），標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液臨用前稀釋而成，標(biāo)準(zhǔn)硝酸鉛溶液10g/ml，適宜比色范圍為2ml溶液中含10～20g的Pb2+。本法用2mlpH3.5的醋酸鹽緩沖液控制溶液pH值為3～3.5。顯色劑：從ChP（1990）開始改用硫代乙酰胺做顯色劑。（2）.測定條件用硝酸鉛配制標(biāo)準(zhǔn)鉛貯備液（加硝酸防29

（1）供試品如有色，需經(jīng)處理后方可檢查。

A.外消色法：在對照管中加稀焦糖溶液或其他無干擾的有色溶液。

B.內(nèi)消色法：

C.改用第四法，微孔濾膜過濾法（3）.干擾及排除（1）供試品如有色，需經(jīng)處理后方可檢查。30（2）若供試品中有微量Fe3+存在，會氧化硫化氫生成單質(zhì)硫，干擾比色，加入抗壞血酸或鹽酸羥胺（0.5～1.0g）還原Fe3+為Fe2+，可消除干擾。（3）若供試品為鐵鹽，F(xiàn)e3+在鹽酸中生成FeCl2

，用乙醚提取除去，剩余微量鐵在氨堿性溶液中加KCN掩蔽，然后用第三法檢查。（4）若藥物本身能生成不溶性硫化物時，可加入掩蔽劑消干擾。如ZnSO4中重金屬的檢查，要在堿性下加KCN掩蔽Zn2+后，依第三法檢查。（2）若供試品中有微量Fe3+存在，會氧化硫化氫生成單質(zhì)硫，31

2.第三法硫化鈉法

適用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物。如磺胺類、巴比妥類。

（1）.原理對照法

2.第三法硫化鈉法適用于溶于堿而不溶32（2）.測定條件及注意事項（1）堿性條件：NaOH（2）顯色劑：硫化鈉

注意事項：Na2S需新鮮配制（2）.測定條件及注意事項（1）堿性條件：NaOH（2）33

3.第二法熾灼殘渣法

適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸、乙醇及堿的有機藥物。500～600℃熾灼后的殘渣，經(jīng)處理后，依一法檢查。

（1）.原理對照法3.第二法熾灼殘渣法適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不34（2）.操作方法（2）.操作方法35（3）.注意事項含鈉鹽或氟的有機藥物應(yīng)用鉑坩堝、石英坩堝或硬質(zhì)玻璃蒸發(fā)皿（因可腐蝕瓷坩堝，帶入大量重金屬）。熾熱溫度影響檢查結(jié)果：溫度越高，重金屬損失越多。酸溶液使用后一定要采用適當(dāng)措施完全去掉，以免影響下一步操作和實驗結(jié)果。（3）.注意事項含鈉鹽或氟的有機藥物應(yīng)用鉑坩堝、石英坩堝或364.第四法微孔濾膜法適用于重金屬限量低的藥物（含2～5g重金屬雜質(zhì)）及有色供試液的檢查。原理：重金屬生成的硫化物富集于微孔濾膜，比較色斑的深淺。

裝置：過濾器（p36圖3-1）4.第四法微孔濾膜法適用于重金屬限量低的藥物（含2～37

USP（24）檢查重金屬時，使用硫代乙酰胺（特殊情況下也采用新制飽和硫化氫試液）顯色。檢查時，除用供試管、對照管，還規(guī)定用監(jiān)控管，三管同法檢查。

監(jiān)控管的設(shè)置是防止藥品中的重金屬以結(jié)合態(tài)存在而無法檢測。我國《藥品檢驗操作標(biāo)準(zhǔn)》中規(guī)定，檢查新產(chǎn)品中重金屬時，應(yīng)用該法。USP（24）檢查重金屬時，使用硫代乙酰胺（特殊情38例1：重金屬檢查中，加入硫代乙酰胺時溶液控制最佳的pH值是（）

A.1.5B.3.5C．7.5D.9.5E.11.5例1：重金屬檢查中，加入硫代乙酰胺時溶液控制最佳的pH值是（39例2：微孔濾膜法是用來檢查（）A.氯化物B.砷鹽C.重金屬D.硫化物E.氰化物例2：微孔濾膜法是用來檢查（）40例3.中國藥典(2000年版)重金屬檢查法中，所使用的顯色劑是（）

A.硫化氫試液

B.硫代乙酰胺試液

C.硫化鈉試液

D.氰化鉀試液

E.硫氰酸銨試液例3.中國藥典(2000年版)重金屬檢查法中，所使用的顯色41例4.葡萄糖中進行重金屬檢查時，適宜的條件是（）A.用硫代乙酰胺為標(biāo)準(zhǔn)對照液B.用10ml稀硝酸酸化C.在pH3.5醋酸鹽緩沖溶液中D.用硫化鈉為試液E.結(jié)果需在黑色背景下觀察例4.葡萄糖中進行重金屬檢查時，適宜的條件是（）42例5.現(xiàn)有一藥物為苯巴比妥，欲進行重金屬檢查，應(yīng)采用《中國藥典》上收載的重金屬檢查的哪種方法（）A.一法B.二法C.三法D.四法E.以上都不對例5.現(xiàn)有一藥物為苯巴比妥，欲進行重金屬檢查，應(yīng)采用《中國43例6.下面哪些方法為《中國藥典》收載的重金屬檢查方法（）

A.500～600℃熾灼殘渣后,按一法操作

B.pH3～3.5條件下，加入硫化氫試液

C.堿性下，加入硫化鈉試液

D.按一法操作，結(jié)果用微孔濾膜過濾后觀察色斑

E.以上都對例6.下面哪些方法為《中國藥典》收載的重金屬檢查方法（44三、砷鹽檢查法

（一）、古蔡法

ChP（2000）、BP（1998），砷鹽的限量檢查（二）、Ag-DDC（二乙基二硫代氨基甲酸銀）法

ChP(2000)、USP（24），檢查、含量測定

三、砷鹽檢查法（一）、古蔡法（二）、Ag-45遇HgBr2試紙生成黃色～棕色的砷斑，與2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液在相同條件下生成的砷斑比較。1.古蔡法As（HgBr）3

（黃色）AsH3+HgBr2

AsH（HgBr）2

（棕色）

As2Hg3

（棕黑色）遇HgBr2試紙生成黃色～棕色的砷斑，與2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液在相46（2）.操作方法（1）標(biāo)準(zhǔn)砷斑:用2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液制備1gAs/ml（2）如供試品需經(jīng)有機破壞，則標(biāo)準(zhǔn)砷溶液應(yīng)平行操作。（2）.操作方法（1）標(biāo)準(zhǔn)砷斑:用2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液制備147導(dǎo)氣管C裝有醋酸鉛棉花（約60~80mm高）旋塞D的頂端放有溴化汞試紙。導(dǎo)氣管C裝有醋酸鉛棉花（約60~80mm高）483.測定條件

（1）標(biāo)準(zhǔn)砷溶液臨用新配，1gAs/ml。（2）酸為反應(yīng)物，酸量應(yīng)足夠，所以加濃鹽酸5ml。（3）反應(yīng)中加入酸性氯化亞錫及碘化鉀，其作用是：(4).鋅粒應(yīng)無砷(5).砷斑不穩(wěn)定，應(yīng)立即觀察3.測定條件（1）標(biāo)準(zhǔn)砷溶液臨用新配，1gAs/ml49A.還原As5+為As3+，加快反應(yīng)速度；B.碘化鉀被氧化生成的I2又可被氯化亞錫還原為I-，I-與反應(yīng)中生成的Zn2+能形成穩(wěn)定的配位離子，有利于生成砷化氫的反應(yīng)不斷進行；C.氯化亞錫與鋅作用，在鋅表面形成鋅錫齊，使氫氣均勻而連續(xù)地發(fā)生；D.可抑制微量Sb的干擾，在實驗條件下，100gSb存在不干擾。

A.還原As5+為As3+，加快反應(yīng)速度；B.碘化鉀被504.干擾及排除（1）供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽時，加HNO3，加熱,使氧化成硫酸鹽，以除去干擾，如硫代硫酸鈉中砷鹽的檢查。（2）供試品若為鐵鹽，需先加酸性氯化亞錫試液，將Fe3+還原為Fe2+，如枸櫞酸鐵銨中砷鹽的檢查。（3）具環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機藥物，要先行有機破壞后再進行檢查。（4）本法適用于不含Sb或含Sb量小于100g的供試品。4.干擾及排除（1）供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽51（二）Ag-DDC法

1.原理：對照法（二）Ag-DDC法1.原理：對照法52藥物的雜質(zhì)檢查詳解課件53

用有機堿吸收反應(yīng)產(chǎn)生的HDDC有利于反應(yīng)的進行。USP（24）用吡啶，ChP（2000）用三乙胺。

本法適用于含Sb量小于500g的供試品。

砷化氫與Ag-DDC溶液作用，還原Ag—DDC為紅色膠態(tài)銀，直接比色或于510nm波長處測定吸收度，進行比較。用有機堿吸收反應(yīng)產(chǎn)生的HDDC有利于反應(yīng)的54（三）白田道夫法含銻藥物銻鹽被還原為SbH3與HgBr2試紙作用，產(chǎn)生灰色銻斑，干擾砷斑的檢查，可改用Betterdorff法。（三）白田道夫法含銻藥物55例1：在藥物的雜質(zhì)檢查中，其限量一般不超過百萬分之十的是（）

A.氯化物

B.硫酸鹽

C.醋酸鹽

D.砷鹽

E.淀粉

例1：在藥物的雜質(zhì)檢查中，其限量一般不超過百萬分之十的是（）56例2：在用古蔡法檢查砷鹽時，導(dǎo)氣管中塞入醋酸鉛棉花的目的是（）

A.除去I2

B.除去AsH3C.除去H2SD.除去HBrE.除去SbH3例2：在用古蔡法檢查砷鹽時，導(dǎo)氣管中塞入醋酸鉛棉花的目的是57例3：古蔡氏法中，SnC12的作用有（）A.使As5+→As3+

B.除去H2SC.除去I2

D.組成鋅錫齊E.除去其它雜質(zhì)

例3：古蔡氏法中，SnC12的作用有（）58例4：中國藥典（1995年版）收載的古蔡法檢查砷鹽的基本原理是（）

A.與鋅、酸作用生成H2S氣體

B.與鋅、酸作用生成AsH3氣體

C.產(chǎn)生的氣體遇氯化汞試紙產(chǎn)生砷斑

D.比較供試品砷斑與標(biāo)準(zhǔn)品砷斑的面積大小

E.比較供試品砷斑與標(biāo)準(zhǔn)品砷斑的顏色強度

例4：中國藥典（1995年版）收載的古蔡法檢查砷鹽的基本原理59例5、砷鹽檢查法方法的比較1、在連接砷化氫發(fā)生瓶的導(dǎo)管中裝入醋酸鉛棉花（）2、使用的標(biāo)準(zhǔn)砷溶液為2m1（）3、測定結(jié)果要與標(biāo)準(zhǔn)砷斑相比較（）4、要測定吸收度（）5、要用酸堿滴定法（）

A.古蔡氏（Gutzeit）法

B.二乙基二硫代氨基甲酸銀法

C.A和B均可D.A和B均不可例5、砷鹽檢查法方法的比較60例6、用古蔡氏法檢查下列藥物中的砷鹽時，排除干擾的方法：

A.先用硝酸或溴水氧化B.先加酸性氯化亞銻還原

C.改用白田道夫法D.先加氰化鉀掩蔽

E.先加草酸生成沉淀

1.硫化物（）2.亞硫酸鹽（）

3.硫代硫酸鹽（）4.高鐵鹽（）

5.銻鹽（）例6、用古蔡氏法檢查下列藥物中的砷鹽時，排除干擾的方法：61例7.ChP（2000）檢查葡萄糖酸銻鈉中的砷鹽時，應(yīng)選用（B）

A.古蔡氏法

B.白田道夫法

C.碘量法

D.Ag—DDC法

E.契列法例7.ChP（2000）檢查葡萄糖酸銻鈉中的砷鹽時，應(yīng)選用62例8.葡萄糖中砷鹽的檢查，需要的試劑應(yīng)有（）

A．Pb2+標(biāo)準(zhǔn)液

B．SnCl2試液

C．KI試液

D．ZnE．醋酸鉛棉花例8.葡萄糖中砷鹽的檢查，需要的試劑應(yīng)有（）63例9.Ag-DDC法檢查砷鹽時，加入碘化鉀和酸性氯化亞錫的作用為（）

A．將As5+還原為As3+B．有利于AsH3生成反應(yīng)

C．抑制SbH3的生成

D．形成Zn-Sn齊以均勻而連續(xù)地發(fā)生氫氣

E．催化加速生成AsH3例9.Ag-DDC法檢查砷鹽時，加入碘化鉀和酸性氯化亞錫的64例10.古蔡氏法檢查所用的溶液是()A.強堿性溶液B.強酸性溶液C.含稀鹽酸10ml溶液D.含稀硝酸10ml溶液E.含強氧化劑(硝酸或過硫酸銨)溶液例10.古蔡氏法檢查所用的溶液是()65例11、綜合練習(xí)

1、藥物中鐵鹽檢查（）

2、磺胺嘧啶中重金屬檢查（）

3、藥物中硫酸鹽檢查（）

4、葡萄糖中重金屬檢查（）

5、藥物中氯化物檢查（）

A.硝酸銀試液B.氯化鋇試液

C.硫代乙酰胺試液D.硫化鈉試液

E.硫氰酸鹽試液例11、綜合練習(xí)66例12、綜合練習(xí)：[1-5]可用于檢查的雜質(zhì)為

1、在酸性溶液中與氯化鋇生成渾濁液的方法（）

2、在酸性溶液中與硫氰酸鹽生成紅色的方法（）

3、在實驗條件下與硫代乙酰胺形成均勻混懸溶液的方法（）

4、Ag-DDC法（）

5、古蔡法（）

A.氯化物B.砷鹽C.鐵鹽

D.硫酸鹽E.重金屬例12、綜合練習(xí)：[1-5]可用于檢查的雜質(zhì)為67例13、[1～5]雜質(zhì)檢查中所用的酸是A.稀硝酸B.稀鹽酸C.硝酸D.濃鹽酸E.醋酸鹽緩沖液1、氯化物檢查法（）2、硫酸鹽檢查法（）3、鐵鹽檢查法（）4、重金屬檢查法（）5、砷鹽檢查法（）例13、[1～5]雜質(zhì)檢查中所用的酸是68四、溶液顏色檢查法控制藥物中有色雜質(zhì)限量的方法。

ChP(2000)采用三種方法檢查：目視比色法分光光度法色差計法四、溶液顏色檢查法控制藥物中有色雜質(zhì)限量的方法。69觀察方法

1.目視比色法將樣品溶液與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較的方法。標(biāo)準(zhǔn)比色液的配制：觀察方法：觀察方法1.目視比色法將樣品溶液與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較的方法。70標(biāo)準(zhǔn)比色液的配制

2.色差計法本法是通過色差計直接測定溶液的透視三刺激值，比較樣品溶液與標(biāo)準(zhǔn)比色液之間的顏色差異進行檢測的方法。三刺激值：在給定的三色系統(tǒng)中，與待測色達到色匹配所需要的三個原刺激量。色差計的工作原理：利用儀器內(nèi)部的積分光學(xué)系統(tǒng)，把光譜光度數(shù)據(jù)的三刺激值進行積分，得到顏色的數(shù)學(xué)表達式，計算出色差。測色儀器一般為光電積分型色差計。標(biāo)準(zhǔn)比色液的配制2.色差計法本法是通過色差計直接測定溶液71五、澄清度檢查法

檢查藥物中的微量不溶性雜質(zhì)，用作注射劑的原料藥一般應(yīng)作此項檢查。1.檢查方法對照法把供試品溶液與規(guī)定級號的濁度標(biāo)準(zhǔn)液相比較五、澄清度檢查法檢查藥物中的微量不溶性雜質(zhì)，用作注射劑的原72五、澄清度檢查法2.濁度標(biāo)準(zhǔn)液的配制：原理：烏洛托品在偏酸性條件下水解產(chǎn)生甲醛，甲醛與肼縮合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色渾濁。濁度標(biāo)準(zhǔn)貯備液：1.0％硫酸肼溶液+10％烏洛托品溶液等量混合（低溫避光保存）濁度標(biāo)準(zhǔn)原液：15.00ml貯備液稀釋至1000ml（A550=0.12~0.15）濁度標(biāo)準(zhǔn)液（5個級號）：0.5；1；2；3；4。五、澄清度檢查法2.濁度標(biāo)準(zhǔn)液的配制：73五、澄清度檢查法3.判斷

藥典中規(guī)定的“澄清”，系指供試品溶液的澄清度相同于所用溶劑，或未超過0.5號濁度標(biāo)準(zhǔn)液。0.5號濁度標(biāo)準(zhǔn)液：2.5ml標(biāo)準(zhǔn)原液稀釋至100ml。配制用水：新煮沸的冷水。五、澄清度檢查法3.判斷74六、有機溶劑殘留量測定法

1.有機溶劑殘留量測定法適用對象是用以檢查藥物在生產(chǎn)過程中引入的有害有機溶劑，包括苯、氯仿、二氧六環(huán)、二氯甲烷、吡啶、甲苯及環(huán)氧乙烷。

2.檢查方法中國藥典采用氣相色譜法檢查殘留有機溶劑。六、有機溶劑殘留量測定法1.有機溶劑殘留量測定法適用對象753.色譜條件固定相：直徑為0.25～0.18mm的二乙烯苯－乙基乙烯苯型高分子多孔小球。載氣：氮氣檢測器：氫火焰離子化檢測器檢測柱溫：80～170℃色譜系統(tǒng)適用性試驗：中國藥典規(guī)定，在測定殘留溶劑前確定色譜適用性條件。3.色譜條件固定相：直徑為0.25～0.18mm的二乙烯苯76（1）用待測物的色譜峰計算的理論塔板數(shù)應(yīng)大于1000；（2）用內(nèi)標(biāo)法測定時，內(nèi)標(biāo)物與待測物色譜峰的分離度應(yīng)大于

1.5；（3）用內(nèi)標(biāo)法測定時，每個標(biāo)準(zhǔn)溶液（限量待測溶劑與內(nèi)標(biāo)液）進樣5次，待測物與內(nèi)標(biāo)物峰面積之比的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于5％；若用外標(biāo)法測定，待測物峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于10％。（1）用待測物的色譜峰計算的理論塔板數(shù)應(yīng)大于1000；（2）77第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查法特殊雜質(zhì)：在特定藥物的生產(chǎn)和貯藏中引入的雜質(zhì)。一般根據(jù)藥物和雜質(zhì)在物理、化學(xué)性質(zhì)上的差異來進行區(qū)別，如顏色的差異、溶解行為的差異、旋光性的差異、吸收光譜的差異和化學(xué)反應(yīng)的差異等。高壓液相色譜法第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查法特殊雜質(zhì)：在特定藥物的生產(chǎn)和貯藏中引入78一、利用藥物和雜質(zhì)在理化性質(zhì)上的差異臭味及揮發(fā)性質(zhì)的差異

例如：黃凡士林中異性有機物檢查：本品2.0g,直火加熱無辛味。顏色差異例如：磺胺嘧啶中有色偶氮苯化合物的檢查：取本品2.0g，加NaOH試液10ml，加水25ml，與黃色3號比色液比，不得更深。溶解行為的差異例如：吡哌酸中不溶物吡哌酸甲酯（I）和（II）檢查一、利用藥物和雜質(zhì)在理化性質(zhì)上的差異臭味及揮發(fā)性質(zhì)的差異79一、利用藥物和雜質(zhì)在理化性質(zhì)上的差異旋光性質(zhì)的差異

例如：硫酸阿托品中莨菪堿的檢查：本品溶液(50mg/ml)α＜-0.4對光吸收性質(zhì)的差異

例如：苯丙醇中苯丙酮的檢查:純品苯丙醇A247nm/A258nm=0.59;

99.5%

時A247nm/A258nm=0.79一、利用藥物和雜質(zhì)在理化性質(zhì)上的差異旋光性質(zhì)的差異80一、利用藥物和雜質(zhì)在理化性質(zhì)上的差異熒光分析法

例如：利血平中氧化產(chǎn)物檢查：利血平(無熒光)3,4-二去氫利血平(I)(黃綠色熒光)3,4,5,6-四去氫利血平(II)(藍色熒光)一、利用藥物和雜質(zhì)在理化性質(zhì)上的差異熒光分析法81二.高壓液相色譜法概述高效液相色譜法是70年代初期、在氣相色譜和經(jīng)典色譜的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種以液體做流動相的新色譜技術(shù)。氣相色譜僅能分析在操作溫度下能氣化而不分解的物質(zhì)。對高沸點化合物、非揮發(fā)性物質(zhì)、熱不穩(wěn)定化合物、離子型化合物及高聚物的分離、分析較為困難。據(jù)統(tǒng)計只有大約20%的有機物能用氣相色譜分析。液相色譜則不受樣品揮發(fā)度和熱穩(wěn)定性的限制，能用液相色譜分析的有機物大約占有機物的的70~80%。二.高壓液相色譜法概述高效液相色譜法是70年代初期、在氣相822.液相色譜的分離原理液相色譜分離系統(tǒng)也由兩相——固定相和流動相組成。液相色譜的固定相可以是吸附劑、化學(xué)鍵合固定相（或在惰性載體表面涂上一層液膜）、離子交換樹脂或多孔性凝膠；流動相是各種溶劑。被分離混合物由流動相液體推動進入色譜柱。根據(jù)各組分在固定相及流動相中的吸附能力、分配系數(shù)、離子交換作用或分子尺寸大小的差異進行分離。2.液相色譜的分離原理液相色譜分離系統(tǒng)也由兩相——固定相和833.高效液相色譜儀高效液相色譜儀由高壓輸液系統(tǒng)、進樣系統(tǒng)、分離系統(tǒng)、檢測系統(tǒng)、記錄系統(tǒng)等五大部分組成。高壓輸液系統(tǒng)：由溶劑貯存器、高壓泵、梯度洗脫裝置和壓力表等組成。進樣系統(tǒng)：包括進樣口、注射器和進樣閥等。分離系統(tǒng)包括色譜柱、恒溫器和連接管等部件。檢測器：溶質(zhì)性檢測器（包括紫外、熒光、電化學(xué)檢測器等）和總體檢測器（如示差折光檢測器）。3.高效液相色譜儀高效液相色譜儀由高壓輸液系統(tǒng)、進樣系統(tǒng)844.藥物雜質(zhì)檢查中的高效液相色譜法峰面積歸一化法內(nèi)標(biāo)法加校正因子法外標(biāo)法不加校正因子的主成分自身對照法4.藥物雜質(zhì)檢查中的高效液相色譜法峰面積歸一化法85（1）、峰面積歸一化法峰面積歸一化法：計算各雜質(zhì)峰面積總和占總峰面積（指雜質(zhì)和藥物峰面積，不包括溶劑峰面積）百分率的方法。百分率與規(guī)定限量比較，判斷藥物是否合格。用于粗略考察樣品中的雜質(zhì)。當(dāng)雜質(zhì)與藥物吸收程度不一致時（最大吸收波長相差很大）誤差較大。（1）、峰面積歸一化法峰面積歸一化法：計算各雜質(zhì)峰面積總和占86（2）、內(nèi)標(biāo)法此法適用于有雜質(zhì)對照品時雜質(zhì)的含量測定。內(nèi)標(biāo)：樣品（待測藥物）中不存在的但色譜行為與主成分及雜質(zhì)十分相似的物質(zhì)。測定：在藥物樣品與雜質(zhì)對照品中都加入內(nèi)標(biāo)物進樣分析。雜質(zhì)含量%=雜質(zhì)對照品的濃度*樣品中雜質(zhì)峰高與內(nèi)標(biāo)峰高之比雜質(zhì)對照品溶液中雜質(zhì)峰高與內(nèi)標(biāo)峰高之比（2）、內(nèi)標(biāo)法此法適用于有雜質(zhì)對照品時雜質(zhì)的含量測定。87（3）、外標(biāo)法此法適用于有雜質(zhì)對照品時雜質(zhì)或主成分的含量測定。外標(biāo)：樣品（待測藥物）中存在的色譜行為與主成分及雜質(zhì)十分相似的物質(zhì)。檢測：以外表物標(biāo)準(zhǔn)品配成對照溶液，測定對照品和樣品中雜質(zhì)的峰面積。雜質(zhì)濃度=對照溶液峰面積*對照溶液濃度樣品溶液峰面積（3）、外標(biāo)法此法適用于有雜質(zhì)對照品時雜質(zhì)或主成分的含量測定88（4）、不加校正因子的主成分自身對照法此法適用于沒有雜質(zhì)對照品時雜質(zhì)的限量檢查。對照品溶液：用樣品稀釋成的與雜質(zhì)限度相當(dāng)?shù)娜芤?，以此為對照品溶液進行色譜系統(tǒng)適用性實驗。檢測方法：將樣品雜質(zhì)峰面積和與對照品主成分峰面積比較，看其是否超過限度。（4）、不加校正因子的主成分自身對照法此法適用于沒有雜質(zhì)對照89

[練習(xí)]1．一般雜質(zhì)檢查包括A.氯化物檢查B.硫酸鹽檢查C.重金屬檢查D.砷鹽檢查E.鐵鹽檢查[練習(xí)]1．一般雜質(zhì)檢查包括90A.稀HNO3B.硫代乙酰胺試液C.BaCl2試液D.Ag-DDC試液E.NH4SCN試液1.鐵鹽檢查2.硫酸鹽檢查3.氯化物檢查4.砷鹽檢查A.稀HNO3B.硫代乙酰胺試液91A.AgNO3試液B.硫代乙酰胺試液C.BaCl2試液D.KI-SnCl2試液

E.NH4SCN試液

5.重金屬檢查

6.硫酸鹽檢查

7.氯化物檢查

8.砷鹽檢查A.AgNO3試液B.硫代乙酰胺試液92第四章藥物的雜質(zhì)檢查第四章藥物的雜質(zhì)檢查93主要內(nèi)容概述（雜質(zhì)定義、來源、種類、限量檢查）一般雜質(zhì)檢查方法特殊雜質(zhì)檢查方法主要內(nèi)容概述（雜質(zhì)定義、來源、種類、限量檢查）94

第一節(jié)概述

雜質(zhì)的定義雜質(zhì)的來源雜質(zhì)的種類雜質(zhì)檢查的意義雜質(zhì)限量第一節(jié)概述雜質(zhì)的定義95一、雜質(zhì)的定義雜質(zhì)（forin、impurities）是指：1.藥物中存在的無治療作用2.或影響藥物的穩(wěn)定性和療效3.甚至對人體健康有害的物質(zhì)。一、雜質(zhì)的定義雜質(zhì)（forin、impurities）是指：96

二、藥物中雜質(zhì)的來源（2）試劑、溶劑、催化劑類1、生產(chǎn)過程中引入：（1）原料不純或部分未反應(yīng)完全的原料造成（2）合成過程中產(chǎn)生的中間體或副產(chǎn)物分離不凈造成（3）需加入的各種試劑產(chǎn)生吸附，共沉淀生成混晶等造成（4）所用金屬器皿及裝置等引入雜質(zhì)二、藥物中雜質(zhì)的來源（2）試劑、溶劑、催化劑類1、生972貯藏過程中引入

(1)保管不善或貯存時間過長(2)包裝不當(dāng)2貯藏過程中引入(1)保管不善或貯存時間過長(298

三、雜質(zhì)的分類

藥物中的雜質(zhì)按來源分為：一般雜質(zhì)：如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸、堿、水分、易炭化物、熾灼殘渣等。一般雜質(zhì)其檢查方法收載在中國藥典的附錄中。特殊雜質(zhì)：指某一個或某一類藥物的生產(chǎn)或貯藏過程中引入的雜質(zhì)，如阿司匹林中的游離水楊酸、異煙肼中的游離肼、甾體激素中的其他甾體。特殊雜質(zhì)檢查方法收載在中國藥典正文各藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。三、雜質(zhì)的分類藥物中的雜質(zhì)按來源分為：99三、雜質(zhì)的分類藥物中的雜質(zhì)按結(jié)構(gòu)分為：無機雜質(zhì)：如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬等。有機雜質(zhì)：有機藥物中引入的原料、中間體、副產(chǎn)物、分解產(chǎn)物，異構(gòu)體和殘留溶劑。三、雜質(zhì)的分類藥物中的雜質(zhì)按結(jié)構(gòu)分為：100三、雜質(zhì)的分類藥物中的雜質(zhì)按性質(zhì)分為：信號雜質(zhì)：本身一般無害，但其含量的多少可反映出藥物的純度水平，如含量過高，表明藥物的純度差。如氯化物、硫酸鹽等。有害雜質(zhì)：如砷鹽、重金屬、氰化物對休體有害，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中要嚴(yán)格控制。三、雜質(zhì)的分類藥物中的雜質(zhì)按性質(zhì)分為：101試題舉例中國藥典（2010年版）中規(guī)定的一般雜質(zhì)檢查中不包括的項目是

A.硫酸鹽檢查

B.氯化物檢查

C.溶出度檢查

D.重金屬檢查

E.砷鹽檢查試題舉例中國藥典（2010年版）中規(guī)定的一般雜質(zhì)檢查中不包括102四、雜質(zhì)檢查的意義（一）雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素，因此藥品純度主要由藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的檢查相下的雜質(zhì)檢查來控制，包括雜質(zhì)名稱、檢查方法、允許限量。純度控制又稱雜質(zhì)限量控制。（二）嚴(yán)格按照《中國藥典》規(guī)定的雜質(zhì)檢查項目進行檢查，凡《中國藥典》未規(guī)定檢查的雜質(zhì)，一般不需要檢查。（三）化學(xué)試劑不考慮生理毒副作用，不能用化學(xué)制劑規(guī)格代替藥用規(guī)格。四、雜質(zhì)檢查的意義（一）雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素，因此藥103藥物純度與化學(xué)試劑純度的比較1、等級劃分不同：藥物的純度考慮雜質(zhì)的生理作用，藥品只有兩個等級：合格或不合格?；瘜W(xué)試劑有很多等級，如基準(zhǔn)試劑、優(yōu)級純（GR）、分析純（AR）、化學(xué)純（CP）、色譜純、光譜純。藥物純度與化學(xué)試劑純度的比較1、等級劃分不同：藥物的純度考慮104藥物純度與化學(xué)試劑純度的比較2、要求不同：藥物純度主要從用藥安全、有效及穩(wěn)定性角度考慮；化學(xué)試劑純度是從雜質(zhì)可能引起的化學(xué)變化對使用產(chǎn)生的影響，以及根據(jù)使用范圍和使用目的來加以規(guī)定。藥物純度與化學(xué)試劑純度的比較2、要求不同：藥物純度主要從用藥105

五、雜質(zhì)限量指藥物中允許雜質(zhì)存在的最大量，通常用百分之幾或百萬分之幾（ppm）來表示限量檢查法：不檢查藥物的絕對含量，而檢查其是否超過限量。雜質(zhì)量≤雜質(zhì)限量＜雜質(zhì)量藥品合格藥品不合格五、雜質(zhì)限量指藥物中允許雜質(zhì)存在的最大量，通106雜質(zhì)的限量檢查在不影響療效和不發(fā)生毒副作用的原則下，既保證藥物質(zhì)量，又便于制造、貯藏和制劑生產(chǎn)，對于藥物中可能存在的雜質(zhì)，允許有一定限度。雜質(zhì)的限量檢查在不影響療效和不發(fā)生毒副作用的原則下，既保證藥107五、雜質(zhì)限量雜質(zhì)限量檢查方法：1、對照法：取限量的待檢雜質(zhì)對照品溶液與一定量供試品溶液在相同條件下處理后，比較反應(yīng)結(jié)果，以確定雜質(zhì)含量是否超過規(guī)定。例：氯化物檢查；硫酸鹽；鐵鹽；重金屬；砷鹽檢查等。五、雜質(zhì)限量雜質(zhì)限量檢查方法：108平行原則使用對照法檢查藥物的雜質(zhì)，必須遵循平行原則：供試液和對照液應(yīng)在完全相同的條件下反應(yīng)，如加入的試劑、反應(yīng)的溫度、放置的時間等均應(yīng)相同。平行原則使用對照法檢查藥物的雜質(zhì)，必須遵循平行原則：供試液和109五、雜質(zhì)限量2、靈敏度法：在規(guī)定量的供試品溶液中加入試劑，在一定條件下反應(yīng)，觀察有無正反應(yīng)出現(xiàn)，以不出現(xiàn)正反應(yīng)為合格。即以該檢測條件下反應(yīng)的靈敏度來控制雜技限量（不需對照品）。例：純化水中的氯化物檢查：在50mL純化水中加入硝酸5滴及硝酸銀試液1mL，不發(fā)生渾濁為合格。五、雜質(zhì)限量2、靈敏度法：在規(guī)定量的供試品溶液中加入試劑，在110五、雜質(zhì)限量3、比較法：取一定量供試品，在規(guī)定條件下測定待檢雜質(zhì)結(jié)果（吸光度、旋光度）與規(guī)定數(shù)據(jù)（限量）比較，判斷供試品中雜質(zhì)限量。（不需對照品）。例：鹽酸去氧腎上腺素中酮體的檢查：取本品，加水制成1mL中含2.0mg的溶液，以水為空白，在310nm波長處測定吸光度，不得大于0.02。五、雜質(zhì)限量3、比較法：取一定量供試品，在規(guī)定條件下測定待檢111雜質(zhì)限量的計算

允許雜質(zhì)存在的最大量雜質(zhì)限量＝供試品量雜質(zhì)限量的計算允許雜質(zhì)存在的最大量112藥物的雜質(zhì)檢查詳解課件113

試題舉例檢查某藥物中的砷鹽，取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml（每1ml相當(dāng)于1g的As）制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑，砷鹽限量為0.0001％，應(yīng)取供試品的量為

A.0.20gB.2.0gC．0.020gD.1.0gE.0.10g試題舉例114

已知：c＝1g/ml＝1×106g/ml

V＝2ml

L＝0.0001%已知：c＝1g/ml＝1×106g/mlV＝115試題檢查維生素C中的重金屬時，若取樣量為1.0g，要求含重金屬不得過百萬分之十，問應(yīng)吸取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？

A.0.2mlB.0.4mlC．2ml

D.1mlE.20ml試題116藥物的雜質(zhì)檢查詳解課件117第二節(jié)一般雜質(zhì)檢查一般雜質(zhì)：廣泛分布于藥物中的雜質(zhì)。如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸、堿、水分、易炭化物、熾灼殘渣等。重金屬、砷鹽第二節(jié)一般雜質(zhì)檢查一般雜質(zhì)：廣泛分布于藥物中的雜質(zhì)。如氯118

二、重金屬檢查法重金屬：在實驗條件下能與顯色劑如S2-作用顯色的金屬。如銀、鉛、汞、銅等。鉛在多數(shù)藥物的生產(chǎn)中容易積累，在體內(nèi)會積蓄中毒，因此重金屬檢查時常以鉛為代表。中國藥典（2000年版）共收載四法：硫代乙酰氨法、熾灼殘渣法、硫化鈉法、微孔濾膜法。二、重金屬檢查法重金屬：在1191.第一法硫代乙酰胺法（1）、原理：對照法

適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物。

1.第一法硫代乙酰胺法（1）、原理：對照法適用于120

（2）.測定條件用硝酸鉛配制標(biāo)準(zhǔn)鉛貯備液（加硝酸防止Pb2+水解），標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液臨用前稀釋而成，標(biāo)準(zhǔn)硝酸鉛溶液10g/ml，適宜比色范圍為2ml溶液中含10～20g的Pb2+。本法用2mlpH3.5的醋酸鹽緩沖液控制溶液pH值為3～3.5。顯色劑：從ChP（1990）開始改用硫代乙酰胺做顯色劑。（2）.測定條件用硝酸鉛配制標(biāo)準(zhǔn)鉛貯備液（加硝酸防121

（1）供試品如有色，需經(jīng)處理后方可檢查。

A.外消色法：在對照管中加稀焦糖溶液或其他無干擾的有色溶液。

B.內(nèi)消色法：

C.改用第四法，微孔濾膜過濾法（3）.干擾及排除（1）供試品如有色，需經(jīng)處理后方可檢查。122（2）若供試品中有微量Fe3+存在，會氧化硫化氫生成單質(zhì)硫，干擾比色，加入抗壞血酸或鹽酸羥胺（0.5～1.0g）還原Fe3+為Fe2+，可消除干擾。（3）若供試品為鐵鹽，F(xiàn)e3+在鹽酸中生成FeCl2

，用乙醚提取除去，剩余微量鐵在氨堿性溶液中加KCN掩蔽，然后用第三法檢查。（4）若藥物本身能生成不溶性硫化物時，可加入掩蔽劑消干擾。如ZnSO4中重金屬的檢查，要在堿性下加KCN掩蔽Zn2+后，依第三法檢查。（2）若供試品中有微量Fe3+存在，會氧化硫化氫生成單質(zhì)硫，123

2.第三法硫化鈉法

適用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物。如磺胺類、巴比妥類。

（1）.原理對照法

2.第三法硫化鈉法適用于溶于堿而不溶124（2）.測定條件及注意事項（1）堿性條件：NaOH（2）顯色劑：硫化鈉

注意事項：Na2S需新鮮配制（2）.測定條件及注意事項（1）堿性條件：NaOH（2）125

3.第二法熾灼殘渣法

適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸、乙醇及堿的有機藥物。500～600℃熾灼后的殘渣，經(jīng)處理后，依一法檢查。

（1）.原理對照法3.第二法熾灼殘渣法適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不126（2）.操作方法（2）.操作方法127（3）.注意事項含鈉鹽或氟的有機藥物應(yīng)用鉑坩堝、石英坩堝或硬質(zhì)玻璃蒸發(fā)皿（因可腐蝕瓷坩堝，帶入大量重金屬）。熾熱溫度影響檢查結(jié)果：溫度越高，重金屬損失越多。酸溶液使用后一定要采用適當(dāng)措施完全去掉，以免影響下一步操作和實驗結(jié)果。（3）.注意事項含鈉鹽或氟的有機藥物應(yīng)用鉑坩堝、石英坩堝或1284.第四法微孔濾膜法適用于重金屬限量低的藥物（含2～5g重金屬雜質(zhì)）及有色供試液的檢查。原理：重金屬生成的硫化物富集于微孔濾膜，比較色斑的深淺。

裝置：過濾器（p36圖3-1）4.第四法微孔濾膜法適用于重金屬限量低的藥物（含2～129

USP（24）檢查重金屬時，使用硫代乙酰胺（特殊情況下也采用新制飽和硫化氫試液）顯色。檢查時，除用供試管、對照管，還規(guī)定用監(jiān)控管，三管同法檢查。

監(jiān)控管的設(shè)置是防止藥品中的重金屬以結(jié)合態(tài)存在而無法檢測。我國《藥品檢驗操作標(biāo)準(zhǔn)》中規(guī)定，檢查新產(chǎn)品中重金屬時，應(yīng)用該法。USP（24）檢查重金屬時，使用硫代乙酰胺（特殊情130例1：重金屬檢查中，加入硫代乙酰胺時溶液控制最佳的pH值是（）

A.1.5B.3.5C．7.5D.9.5E.11.5例1：重金屬檢查中，加入硫代乙酰胺時溶液控制最佳的pH值是（131例2：微孔濾膜法是用來檢查（）A.氯化物B.砷鹽C.重金屬D.硫化物E.氰化物例2：微孔濾膜法是用來檢查（）132例3.中國藥典(2000年版)重金屬檢查法中，所使用的顯色劑是（）

A.硫化氫試液

B.硫代乙酰胺試液

C.硫化鈉試液

D.氰化鉀試液

E.硫氰酸銨試液例3.中國藥典(2000年版)重金屬檢查法中，所使用的顯色133例4.葡萄糖中進行重金屬檢查時，適宜的條件是（）A.用硫代乙酰胺為標(biāo)準(zhǔn)對照液B.用10ml稀硝酸酸化C.在pH3.5醋酸鹽緩沖溶液中D.用硫化鈉為試液E.結(jié)果需在黑色背景下觀察例4.葡萄糖中進行重金屬檢查時，適宜的條件是（）134例5.現(xiàn)有一藥物為苯巴比妥，欲進行重金屬檢查，應(yīng)采用《中國藥典》上收載的重金屬檢查的哪種方法（）A.一法B.二法C.三法D.四法E.以上都不對例5.現(xiàn)有一藥物為苯巴比妥，欲進行重金屬檢查，應(yīng)采用《中國135例6.下面哪些方法為《中國藥典》收載的重金屬檢查方法（）

A.500～600℃熾灼殘渣后,按一法操作

B.pH3～3.5條件下，加入硫化氫試液

C.堿性下，加入硫化鈉試液

D.按一法操作，結(jié)果用微孔濾膜過濾后觀察色斑

E.以上都對例6.下面哪些方法為《中國藥典》收載的重金屬檢查方法（136三、砷鹽檢查法

（一）、古蔡法

ChP（2000）、BP（1998），砷鹽的限量檢查（二）、Ag-DDC（二乙基二硫代氨基甲酸銀）法

ChP(2000)、USP（24），檢查、含量測定

三、砷鹽檢查法（一）、古蔡法（二）、Ag-137遇HgBr2試紙生成黃色～棕色的砷斑，與2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液在相同條件下生成的砷斑比較。1.古蔡法As（HgBr）3

（黃色）AsH3+HgBr2

AsH（HgBr）2

（棕色）

As2Hg3

（棕黑色）遇HgBr2試紙生成黃色～棕色的砷斑，與2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液在相138（2）.操作方法（1）標(biāo)準(zhǔn)砷斑:用2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液制備1gAs/ml（2）如供試品需經(jīng)有機破壞，則標(biāo)準(zhǔn)砷溶液應(yīng)平行操作。（2）.操作方法（1）標(biāo)準(zhǔn)砷斑:用2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液制備1139導(dǎo)氣管C裝有醋酸鉛棉花（約60~80mm高）旋塞D的頂端放有溴化汞試紙。導(dǎo)氣管C裝有醋酸鉛棉花（約60~80mm高）1403.測定條件

（1）標(biāo)準(zhǔn)砷溶液臨用新配，1gAs/ml。（2）酸為反應(yīng)物，酸量應(yīng)足夠，所以加濃鹽酸5ml。（3）反應(yīng)中加入酸性氯化亞錫及碘化鉀，其作用是：(4).鋅粒應(yīng)無砷(5).砷斑不穩(wěn)定，應(yīng)立即觀察3.測定條件（1）標(biāo)準(zhǔn)砷溶液臨用新配，1gAs/ml141A.還原As5+為As3+，加快反應(yīng)速度；B.碘化鉀被氧化生成的I2又可被氯化亞錫還原為I-，I-與反應(yīng)中生成的Zn2+能形成穩(wěn)定的配位離子，有利于生成砷化氫的反應(yīng)不斷進行；C.氯化亞錫與鋅作用，在鋅表面形成鋅錫齊，使氫氣均勻而連續(xù)地發(fā)生；D.可抑制微量Sb的干擾，在實驗條件下，100gSb存在不干擾。

A.還原As5+為As3+，加快反應(yīng)速度；B.碘化鉀被1424.干擾及排除（1）供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽時，加HNO3，加熱,使氧化成硫酸鹽，以除去干擾，如硫代硫酸鈉中砷鹽的檢查。（2）供試品若為鐵鹽，需先加酸性氯化亞錫試液，將Fe3+還原為Fe2+，如枸櫞酸鐵銨中砷鹽的檢查。（3）具環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機藥物，要先行有機破壞后再進行檢查。（4）本法適用于不含Sb或含Sb量小于100g的供試品。4.干擾及排除（1）供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽143（二）Ag-DDC法

1.原理：對照法（二）Ag-DDC法1.原理：對照法144藥物的雜質(zhì)檢查詳解課件145

用有機堿吸收反應(yīng)產(chǎn)生的HDDC有利于反應(yīng)的進行。USP（24）用吡啶，ChP（2000）用三乙胺。

本法適用于含Sb量小于500g的供試品。

砷化氫與Ag-DDC溶液作用，還原Ag—DDC為紅色膠態(tài)銀，直接比色或于510nm波長處測定吸收度，進行比較。用有機堿吸收反應(yīng)產(chǎn)生的HDDC有利于反應(yīng)的146（三）白田道夫法含銻藥物銻鹽被還原為SbH3與HgBr2試紙作用，產(chǎn)生灰色銻斑，干擾砷斑的檢查，可改用Betterdorff法。（三）白田道夫法含銻藥物147例1：在藥物的雜質(zhì)檢查中，其限量一般不超過百萬分之十的是（）

A.氯化物

B.硫酸鹽

C.醋酸鹽

D.砷鹽

E.淀粉

例1：在藥物的雜質(zhì)檢查中，其限量一般不超過百萬分之十的是（）148例2：在用古蔡法檢查砷鹽時，導(dǎo)氣管中塞入醋酸鉛棉花的目的是（）

A.除去I2

B.除去AsH3C.除去H2SD.除去HBrE.除去SbH3例2：在用古蔡法檢查砷鹽時，導(dǎo)氣管中塞入醋酸鉛棉花的目的是149例3：古蔡氏法中，SnC12的作用有（）A.使As5+→As3+

B.除去H2SC.除去I2

D.組成鋅錫齊E.除去其它雜質(zhì)

例3：古蔡氏法中，SnC12的作用有（）150例4：中國藥典（1995年版）收載的古蔡法檢查砷鹽的基本原理是（）

A.與鋅、酸作用生成H2S氣體

B.與鋅、酸作用生成AsH3氣體

C.產(chǎn)生的氣體遇氯化汞試紙產(chǎn)生砷斑

D.比較供試品砷斑與標(biāo)準(zhǔn)品砷斑的面積大小

E.比較供試品砷斑與標(biāo)準(zhǔn)品砷斑的顏色強度

例4：中國藥典（1995年版）收載的古蔡法檢查砷鹽的基本原理151例5、砷鹽檢查法方法的比較1、在連接砷化氫發(fā)生瓶的導(dǎo)管中裝入醋酸鉛棉花（）2、使用的標(biāo)準(zhǔn)砷溶液為2m1（）3、測定結(jié)果要與標(biāo)準(zhǔn)砷斑相比較（）4、要測定吸收度（）5、要用酸堿滴定法（）

A.古蔡氏（Gutzeit）法

B.二乙基二硫代氨基甲酸銀法

C.A和B均可D.A和B均不可例5、砷鹽檢查法方法的比較152例6、用古蔡氏法檢查下列藥物中的砷鹽時，排除干擾的方法：

A.先用硝酸或溴水氧化B.先加酸性氯化亞銻還原

C.改用白田道夫法D.先加氰化鉀掩蔽

E.先加草酸生成沉淀

1.硫化物（）2.亞硫酸鹽（）

3.硫代硫酸鹽（）4.高鐵鹽（）

5.銻鹽（）例6、用古蔡氏法檢查下列藥物中的砷鹽時，排除干擾的方法：153例7.ChP（2000）檢查葡萄糖酸銻鈉中的砷鹽時，應(yīng)選用（B）

A.古蔡氏法

B.白田道夫法

C.碘量法

D.Ag—DDC法

E.契列法例7.ChP（2000）檢查葡萄糖酸銻鈉中的砷鹽時，應(yīng)選用154例8.葡萄糖中砷鹽的檢查，需要的試劑應(yīng)有（）

A．Pb2+標(biāo)準(zhǔn)液

B．SnCl2試液

C．KI試液

D．ZnE．醋酸鉛棉花例8.葡萄糖中砷鹽的檢查，需要的試劑應(yīng)有（）155例9.Ag-DDC法檢查砷鹽時，加入碘化鉀和酸性氯化亞錫的作用為（）

A．將As5+還原為As3+B．有利于AsH3生成反應(yīng)

C．抑制SbH3的生成

D．形成Zn-Sn齊以均勻而連續(xù)地發(fā)生氫氣

E．催化加速生成AsH3例9.Ag-DDC法檢查砷鹽時，加入碘化鉀和酸性氯化亞錫的156例10.古蔡氏法檢查所用的溶液是()A.強堿性溶液B.強酸性溶液C.含稀鹽酸10ml溶液D.含稀硝酸10ml溶液E.含強氧化劑(硝酸或過硫酸銨)溶液例10.古蔡氏法檢查所用的溶液是()157例11、綜合練習(xí)

1、藥物中鐵鹽檢查（）

2、磺胺嘧啶中重金屬檢查（）

3、藥物中硫酸鹽檢查（）

4、葡萄糖中重金屬檢查（）

5、藥物中氯化物檢查（）

A.硝酸銀試液B.氯化鋇試液

C.硫代乙酰胺試液D.硫化鈉試液

E.硫氰酸鹽試液例11、綜合練習(xí)158例12、綜合練習(xí)：[1-5]可用于檢查的雜質(zhì)為

1、在酸性溶液中與氯化鋇生成渾濁液的方法（）

2、在酸性溶液中與硫氰酸鹽生成紅色的方法（）

3、在實驗條件下與硫代乙酰胺形成均勻混懸溶液的方法（）

4、Ag-DDC法（）

5、古蔡法（）

A.氯化物B.砷鹽C.鐵鹽

D.硫酸鹽E.重金屬例12、綜合練習(xí)：[1-5]可用于檢查的雜質(zhì)為159例13、[1～5]雜質(zhì)檢查中所用的酸是A.稀硝酸B.稀鹽酸C.硝酸D.濃鹽酸E.醋酸鹽緩沖液1、氯化物檢查法（）2、硫酸鹽檢查法（）3、鐵鹽檢查法（）4、重金屬檢查法（）5、砷鹽檢查法（）例13、[1～5]雜質(zhì)檢查中所用的酸是160四、溶液顏色檢查法控制藥物中有色雜質(zhì)限量的方法。

ChP(2000)采用三種方法檢查：目視比色法分光光度法色差計法四、溶液顏色檢查法控制藥物中有色雜質(zhì)限量的方法。161觀察方法

1.目視比色法將樣品溶液與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較的方法。標(biāo)準(zhǔn)比色液的配制：觀察方法：觀察方法1.目視比色法將樣品溶液與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較的方法。162標(biāo)準(zhǔn)比色液的配制

2.色差計法本法是通過色差計直接測定溶液的透視三刺激值，比較樣品溶液與標(biāo)準(zhǔn)比色液之間的顏色差異進行檢測的方法。三刺激值：在給定的三色系統(tǒng)中，與待測色達到色匹配所需要的三個原刺激量。色差計的工作原理：利用儀器內(nèi)部的積分光學(xué)系統(tǒng)，把光譜光度數(shù)據(jù)的三刺激值進行積分，得到顏色的數(shù)學(xué)表達式，計算出色差。測色儀器一般為光電積分型色差計。標(biāo)準(zhǔn)比色液的配制2.色差計法本法是通過色差計直接測定溶液163五、澄清度檢查法

檢查藥物中的微量不溶性雜質(zhì)，用作注射劑的原料藥一般應(yīng)作此項檢查。1.檢查方法對照法把供試品溶液與規(guī)定級號的濁度標(biāo)準(zhǔn)液相比較五、澄清度檢查法檢查藥物中的微量不溶性雜質(zhì)，用作注射劑的原164五、澄清度檢查法2.濁度標(biāo)準(zhǔn)液的配制：原理：烏洛托品在偏酸性條件下水解產(chǎn)生甲醛，甲醛與肼縮合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色渾濁。濁度標(biāo)準(zhǔn)貯備液：1.0％硫酸肼溶液+10％烏洛托品溶液等量混合（低溫避光保存）濁度標(biāo)準(zhǔn)原液：15.00ml貯備液稀釋至1000ml（A550=0.12~0.15）濁度標(biāo)準(zhǔn)液（5個級號）：0.5；1；2；3；4。五、澄清度檢查法2.濁度標(biāo)準(zhǔn)液的配制：165五、澄清度檢查法3.判斷

藥典中規(guī)定的“澄清”，系指供試品溶液的澄清度相同于所用溶劑，或未超過0.5號濁度標(biāo)準(zhǔn)液。0.5號濁度標(biāo)準(zhǔn)液：2.5ml標(biāo)準(zhǔn)原液稀釋至100ml。配制用水：新煮沸的冷水。五、澄清度檢查法3.判斷166六、有機溶劑殘留量測定法

1.有機溶劑殘留量測定法適用對象是用以檢查藥物在生產(chǎn)過程中引入的有害有機溶劑，包括苯、氯仿、二氧六環(huán)、二氯甲烷、吡啶、甲苯及環(huán)氧乙烷。

2.檢查方法中國藥典采用氣相色譜法檢查殘留有機溶劑。六、有機溶劑殘留量測定法1.有機溶劑殘留量測定法適用對象1673.色譜條件固定相：直徑為0.25～0.18mm的二乙烯苯－乙基乙烯苯型高分子多孔小球。載氣：氮氣檢測器：氫火焰離子化檢測器檢測柱溫：80～170℃色譜系統(tǒng)適用性試驗：中國藥典規(guī)定，