PowerPoint-演示文稿-內(nèi)蒙古民族大學課件

第26章

治療充血性心力衰竭的藥物第26章

治療充血性心力衰竭的藥物充血性心力衰竭(chronicorcongestiveheartfailure,CHF）慢性心功能不全

在適當?shù)撵o脈回流下，心臟排出血量絕對或相對減少，不能滿足機體組織所需的一種病理狀態(tài)。

超負荷心肌?。ū盟ィ┗静∫颍盒募∈湛s力減弱

充血性心力衰竭心力衰竭臨床表現(xiàn)心肌收縮力↓心輸出量↓心內(nèi)殘余血量↑腎血流量↓尿↓回心血量↓醛固酮↑靜脈淤血↑水鈉潴留↑左心淤血↑右心淤血↑肺循環(huán)淤血↑體循環(huán)淤血↑血容量↑心力衰竭臨床表現(xiàn)心肌收縮力↓血容量↑第一節(jié)心衰的病生及藥物分類一、心衰時的功能與結(jié)構(gòu)變化1.功能變化：心收縮性減弱，心率加快、前后負荷及心肌耗氧量增加，心肌收縮或舒張功能障礙。心室肌順應性降低。2.結(jié)構(gòu)變化：促使心肌細胞凋亡；心肌組織纖維化；心肌肥厚與重構(gòu)。第一節(jié)心衰的病生及藥物分類一、心衰時二、心衰時神經(jīng)內(nèi)分泌的變化

早期代償，晚期代償失調(diào)1.交感神經(jīng)激活是最敏感的調(diào)節(jié)與代償機制。血中去甲腎上腺素含量增加。2.RAAS的激活作用來得慢但持久，使血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）增多，以及腎素、醛固酮、去甲腎上腺素釋放增加；血中及心肌所釋放的AngⅡ也明顯升高。促使心血管的原癌基因異常表達（c-fos、c-myc等），引起心肌重構(gòu)肥厚。二、心衰時神經(jīng)內(nèi)分泌的變化1.交感神經(jīng)激活是最敏感的調(diào)節(jié)三、心衰時心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導的變化

嚴重心衰時β1受體密度降低，其下調(diào)可使心肌免受過量去甲腎上腺素之害而得到保護。同時1受體與興奮性Gs蛋白脫偶聯(lián)，Gs量減少或活性降低而使效應降低，呈減敏現(xiàn)象。Ⅱ三、心衰時心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導的變化CHF病理變化心功能障礙收縮功能舒張功能輸出量血管收縮神經(jīng)激素心肌β受體下調(diào)水鈉潴留血容量靜脈淤血阻抗順應性后負荷血管肥厚變形心縮力順應性心肌肥大變形前負荷(RAA

NA

)CHF病理變化心功能障礙收縮功能舒張功能輸出量血管收縮神經(jīng)激四、治療CHF藥物的分類1.增加心肌收縮力①正性肌力藥

強心苷：地高辛

非強心苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)擬交感神經(jīng)藥：多巴胺、多巴酚丁胺2.減輕心臟前后負荷

②利尿藥：氫氯塞嗪、呋塞米

③血管擴張藥：硝普鈉、硝酸甘油、肼屈嗪等3.調(diào)節(jié)神經(jīng)-體液系統(tǒng)功能④ACEI抑制藥⑤β受體阻斷藥

四、治療CHF藥物的分類心肌原發(fā)性疾病收縮功能心排血量左心室功能舒張功能RAAS激活④精氨酸加壓素內(nèi)皮素NO/EDRF交感神經(jīng)系統(tǒng)激活壓力感受器鈍化副交感系統(tǒng)鈍化水鈉潴留②前負荷③室壁張力血管收縮③④阻抗、順應性后負荷③心肌β受體下調(diào)⑤原癌基因表達④心肌細胞肥大心臟、血管重構(gòu)心率氧耗能貯①CHF心肌原發(fā)性疾病收縮功能左心室功能RAAS激活④交感神經(jīng)系統(tǒng)激第二節(jié)強心苷類

(洋地黃類)含義：是一類具有強心作用的苷類化合物常用藥：地高辛、洋地黃毒苷、毒毛花苷K臨床應用:治療心衰及某些心律失常第二節(jié)強心苷類

(洋地黃類)含義：是一類具有強心作用【體內(nèi)過程】

與藥物極性有關(guān)，而極性大小取決于甾核上的羥基數(shù)目。極性大而脂溶性小，常用藥物脂溶性大小排序如下：洋地黃毒苷（1個-OH）>地高辛（2個-OH）>毒毛花苷Ｋ（3個-OH）脂溶性大的藥物，作用弱，起效慢，作用維持時間長。如洋地黃毒苷屬于長效類藥物脂溶性小的藥物，作用強，起效快，作用維持時間短。如地高辛屬于中效類藥物【體內(nèi)過程】【構(gòu)效關(guān)系】甾核內(nèi)酯環(huán)3糖苷元地高辛（C12、C14有羥基）【構(gòu)效關(guān)系】甾核內(nèi)酯環(huán)3糖苷元地高辛（C12、C14有羥基）【藥理作用】1、對心臟的作用1).正性肌力作用（positiveinotropicaction）具有三個特點：A.加強心肌收縮性，舒張期相對延長B.降低衰竭心臟耗氧量C.增加衰竭心臟心輸出量【藥理作用】A.加強心肌收縮性，舒張期相對延長心臟的休息時間↑冠脈流量↑→心肌供血↑→心輸出量↑靜脈回流↑→靜脈淤血↓心輸出量↑A.加強心肌收縮性，舒張期相對延長心臟的休息時間↑靜脈淤血↓B.降低衰竭心臟耗氧量決定心肌耗氧量的因素，主要有：①心室壁張力（與心室容積呈正比）②心肌收縮力③心率降低衰竭心臟的耗氧量心衰時→心臟代償性擴大→心室容積↑→心肌耗氧量↑心衰用藥后→心肌收縮力↑→心臟體積↓→心肌耗氧量↓B.降低衰竭心臟耗氧量決定心肌耗氧量的因素，主要有：①心室壁C.增加衰竭心臟心輸出量

心衰時→心肌收縮力↓→心輸出量↓→動脈系統(tǒng)缺血→反射性交感神經(jīng)興奮→血管收縮→外周阻力↑→心輸出量↓（惡性循環(huán)）用藥后→心肌收縮力↑→心輸出量↑→動脈系統(tǒng)血量↑→反射性迷走神經(jīng)興奮→血管擴張→外周阻力↓→心輸出量↑↗C.增加衰竭心臟心輸出量

心衰時→心肌收縮力↓→心輸出量↓正性肌力作用的機制：

與心肌細胞內(nèi)Ca2+量增加有關(guān)增加方式：Na+-Ca2+雙向交換機制胞內(nèi)Ca2+收縮Na+外流Ca2+內(nèi)流Na+內(nèi)流Ca2+外流1、抑制Na+-K+-ATP酶：抑制Na+-K+交換，促使Na+-Ca2+交換，

胞內(nèi)Na+K+2、促進2相Ca2+內(nèi)流以Ca2+釋Ca2+正性肌力作用的機制：Na+-Ca2+雙胞內(nèi)Ca2+收縮Na+強心苷作用機制示意圖NKANCEAP2K+3Na+[K+]i[Na+]i[Ca2+]i[Na+]i[Ca2+]iNAK=Na+-K+-ATP酶AP=動作電位NCE=鈉鈣雙向交換強心苷作用機制示意圖NKANCEAP2K+3Na+[K+]i2).負性頻率：減慢心率CHF：心排血量竇弓反射交感神經(jīng)心率心排血量治療量：竇弓壓力感受交感神經(jīng)迷走神經(jīng)心率3).對心肌電生理特性的影響

電生理特性竇房結(jié)心

房房室結(jié)浦肯野纖維自律性

降低

增高迷走失K+傳導性加快

減慢減慢迷走Ca2+ERP縮短

縮短

K+外流抑制Na+-K+-ATPK+外流2).負性頻率：減慢心率電生理特性竇房結(jié)心

房2、對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用治療量：興奮交感神經(jīng)中樞中毒量：興奮CTZ區(qū)嚴重中毒：興奮、精神失常降低CHF患者血漿腎素活性(優(yōu)點)3、利尿作用4、對血管的作用

收縮血管平滑肌

正常人：血壓↑CHF：交感活性↓>收縮血管2、對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用正常人：血壓↑CHF：交感活性↓【臨床應用】1．治療CHF

最佳適應癥：伴房顫、房撲或心室率快的CHF良好：瓣膜病、風心病、高血壓、先心病、冠心病效差：甲亢及嚴重貧血、機械阻塞的CHF效差易中毒：肺心病、活動性心肌炎、嚴重心肌損傷2.某些心律失常房顫:減慢房室結(jié)傳導,增加隱匿性傳導房撲:縮短心房ERP，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，再治療房顫陣發(fā)性室上性心動過速：迷走強心苷的作用不在于中止心房顫動，而是通過抑制房室傳導，延長房室結(jié)的有效不應期，增加隱匿性傳導，減慢心室率，從而改善心室的泵血功能，增加心排出量，緩解和消除心房顫動時的血流動力學障礙。強心苷可縮短心房不應期，使心房撲動轉(zhuǎn)為心房顫動，進而通過治療心房顫動的機制產(chǎn)生療效。部分病人停用強心苷后，可恢復竇性節(jié)律。強心苷具有興奮迷走神經(jīng)的作用，從而使其終止。但由強心苷本身引起的室上性心動過速禁用?！九R床應用】強心苷的作用不在于中止心房顫動，而是通過抑【不良反應及其防治】

強心苷中毒的發(fā)生率高（約20%）。原因：⑴治療安全范圍小，一般治療量已接近60%的中毒劑量。⑵病人對強心苷的敏感性個體差異大。⑶促發(fā)強心苷中毒的因素多（低血鉀、低血鎂、高血鈣、心肌缺血缺氧、腎功能不全等）。⑷中毒癥狀與心功能不全的癥狀不易鑒別。故臨床用藥時應劑量個體化，要求醫(yī)護人員密切注意病人反應，及時發(fā)現(xiàn)中毒癥狀并采取適當措施?！静涣挤磻捌浞乐巍繌娦能罩卸镜陌l(fā)生率1.強心苷的毒性反應（1）胃腸道反應：較為常見，亦是中毒時的早期反應，可有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等。（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應：可有眩暈、頭痛、疲倦、失眠、譫妄、幻覺等，偶見驚厥。（3）視覺障礙：可表現(xiàn)為黃視、綠視及視物模糊，此為強心苷中毒的特征。（4）心臟反應：是強心苷中毒最嚴重的反應，臨床所見的各種心律失常都有可能出現(xiàn)，如室性早搏、室性或室上性心動過速、房室傳導阻滯、竇性心動過緩等。其中室性早搏最多見且早見；室性心動過速最為嚴重，應及時救治，以免發(fā)展為致命的室顫。心臟中毒機制：P264

（1）胃腸道反應（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應（3）視覺障礙（4）心臟反應1.強心苷的毒性反應（1）胃腸道反應：較為常見，亦是中毒時

中毒的預防

1、避免并糾正上述促發(fā)和加重強心苷中毒的因素（低血鉀、低血鎂、高血鈣、心肌缺血缺氧、腎功能不全等），如使用排鉀利尿藥，應適當補鉀；對腎功能不全者應減小劑量等。

2、密切觀察中毒先兆和心電圖變化，如出現(xiàn)一定數(shù)目的室性早搏、竇性心動過緩（低于60次/分鐘）及視覺障礙，應及時停用強心苷及排鉀利尿藥和糖皮質(zhì)激素。

3、監(jiān)測血藥濃度。中毒的預防2.強心苷中毒的治療氯化鉀是治療由強心苷所引起的快速性心律失常的有效藥物。但腎功能不全、高鉀血癥、嚴重房室傳導阻滯者不宜用鉀鹽。苯妥英鈉通過降低浦氏纖維的自律性對強心苷引起的重癥快速心律失常有明顯的療效。利多卡因可用于治療強心苷引起的嚴重的室性心動過速和心室纖顫。強心苷引起的緩慢型心律失常，可用M受體阻斷藥阿托品治療。地高辛抗體Fab片段：用于危及生命的嚴重中毒?？焖傩孕穆墒С＃郝然?、苯妥英鈉、利多卡因緩慢型心律失常：阿托品危及生命的嚴重中毒：地高辛抗體Fab片段2.強心苷中毒的治療氯化鉀是治療由強心苷所引起的快速性心律

【給藥方法】1．全效量后再用維持量

此為傳統(tǒng)用法，即先在短期內(nèi)給予足夠的劑量，即全效量（又稱負荷量及“洋地黃化量”），以達到有效血濃度，獲得治療上的全效，而后逐日補充體內(nèi)消除的藥量，即維持量。此法易中毒，已少用。2．每日維持量療法

藥動學研究結(jié)果證明，每隔一個t1/2給藥一次，經(jīng)過4~5個t1/2可達穩(wěn)態(tài)血濃度。地高辛的t1/2為36小時，每日給予維持量（0.25~0.375mg），經(jīng)6~7天可獲治療效果，此給藥法又稱地高辛逐日恒量給藥法，適用于病情不急的患者。此法的優(yōu)點是明顯降低了傳統(tǒng)全效量法的高中毒率（可達20%）?！窘o藥方法】第三節(jié)腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)抑制藥ACEI不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預后，并能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)，現(xiàn)是治療CHF的主要藥物。第三節(jié)ACEI不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低一、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)

卡托普利(captopril)依那普利(enalapril)西拉普利(cilazapril)貝那普利(benazapril)培哚普利(perindopril)雷米普利(ramipril)福辛普利(captopril)

PowerPoint-演示文稿--內(nèi)蒙古民族大學課件【治療CHF的作用機制】

1.抑制ACE的活性2.抑制心肌及血管重構(gòu)（小劑量即可）

3.改善血流動力學作用（久用仍有效）4.抑制交感神經(jīng)活性作用PowerPoint-演示文稿--內(nèi)蒙古民族大學課件肝血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ醛固酮血管收縮心室/主動脈肥厚水鈉潴留外周阻力增加降低順應性ACE激肽原緩激肽失活肽PGI2NO(-)肝血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ醛固酮血管收縮心室/主【臨床應用】緩解或消除CHF癥狀，提高運動耐力，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率

與利尿藥、地高辛合用為治療CHF的基礎(chǔ)藥物不良反應：低血壓、腎功能下降、嗆咳等【臨床應用】二.血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗藥

氯沙坦（Losartan)纈沙坦(Valsartan)等1.選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與受體的結(jié)合，對通過二個途徑產(chǎn)生的AngⅡ（ACE途徑或非ACE途徑如食糜酶產(chǎn)生的）都有拮抗作用。2.AngⅡ的促生長作用被抑制,故能預防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。降低病死率和再住院率；而且不良反應少，不引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。二.血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗藥

氯沙坦（Losart

三.抗醛固酮藥醛固酮作用:1.保鈉排鉀2.促生長作用3.抑制心肌攝取NA,誘發(fā)冠脈痙攣和心律失常,增加猝死的可能性.應用

與ACE抑制藥合用治療心衰效果更佳三.抗醛固

第四節(jié)利尿藥藥理作用排Na+、水，減少體液量，降低心臟前負荷排Na+，減少Na+-Ca2+交換，減少Ca2+,降低心臟后負荷臨床應用輕度CHF：噻嗪類中度CHF：口服呋噻米等或與噻嗪類和留鉀利尿藥合用重度CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者：靜注呋噻米、布美他尼等第四節(jié)利尿藥第五節(jié)β受體阻斷藥以往，因β受體阻滯藥對心臟有抑制作用，故將CHF列為其禁忌證之一。1975年，Wagstein首先報道了β受體阻滯藥對CHF和左室功能不全的治療作用，提出了在心肌狀況嚴重惡化之前早期應用β受體阻滯藥可降低CHF患者的病死率，提高其生活質(zhì)量，預言β受體阻滯藥有可能成為治療CHF的一線藥物。治療CHF可選用的β-受體阻滯藥有美托洛爾（metoprolol）、卡維地洛（carvedilol）及比索洛爾（bisoprolol）美國的FDA已批準為正式治療CHF的藥物第五節(jié)β受體阻斷藥以往，因β受體阻滯藥對心臟有【治療CHF的作用機制】1.上調(diào)心肌β受體，增加機體對兒茶酚胺的敏感2.阻斷兒茶酚胺對心肌毒性3.抑制PG或腎素產(chǎn)生的縮血管作用4.減慢心率，減少心肌耗氧量，改善心肌缺血及心室舒張功能5.改善心肌重構(gòu)6.抑制RAAS,減輕心臟的前后負荷【治療CHF的作用機制】【臨床應用】主要用于擴張型心肌病小劑量開始+強心苷(消除負性肌力作用)【注意事項】注意觀察小劑量開始合并用藥

已被推薦為常規(guī)治療用藥【臨床應用】第六節(jié)其他治療CHF的藥物擴血管藥鈣通道阻滯藥非苷類正性肌力藥第六節(jié)其他治療CHF的藥物擴血管藥一、擴血管藥【治療CHF的作用機制】擴張V→V回心血量↓→前負荷↓→↓左室舒張末期壓→緩解肺淤血。擴張A→外周阻力↓→后負荷↓→改善心功能。各常用血管擴張藥對動脈、靜脈的擴張作用有所不同，應根據(jù)患者血流動力學變化選用。一、擴血管藥【治療CHF的作用機制】常用于治療CHF的血管擴張藥藥物對血管的擴張作用在CHF治療中的應用硝酸甘油V前負荷加重為主，肺淤血明顯者肼屈嗪A后負荷加重為主，心輸出量明顯減少者。但長期單獨應用難以持續(xù)生效。硝普鈉V、A前后負荷均加重者，常用于急性心肌梗死及高血壓時的CHF。哌唑嗪V、A前后負荷均加重者，但因有快速耐受現(xiàn)象而難以長期有效。

常用于治療CHF的血管擴張藥藥物

二、鈣通道阻滯藥

氨氯地平、非洛地平等藥理作用

擴張血管，降低心臟的前后負荷臨床應用左室功能障礙伴有高血壓、心絞痛

（不宜作常規(guī)治療用藥）二、鈣通道阻滯藥三、非苷類正性肌力藥β受體激動藥磷酸二酯酶抑制藥（不宜作常規(guī)治療用藥）三、非苷類正性肌力藥β受體激動藥【藥理作用】選擇性激動心臟β1受體,激活細胞膜腺苷酸環(huán)化酶→心肌內(nèi)cAMP→心肌收縮力↑→CO↑。正性肌力作用大于正性頻率作用，故僅輕度加速心率?！九R床應用】對強心甙療效不好的嚴重左室功能不全者。宜短期治療。適用于治療急性心肌梗死伴發(fā)心力衰竭【不良反應】靜脈滴注速度過快，劑量過大可引起血壓升高、心動過速及室性早搏。多巴酚丁胺（dobutamine）【藥理作用】多巴酚丁胺（dobutamine）

米力農(nóng)（milrinone）維司力農(nóng)（Vesnarinone）藥理作用抑制磷酸二酯酶PDE-III（cAMP降解酶）1.增加胞內(nèi)cAMP含量，增加心肌收縮性，擴張血管2.維司力農(nóng)激活Na+通道，抑制K+通道，延長APD，促進Ca2+內(nèi)流，增加心肌對Ca2+敏感性臨床應用米力農(nóng):僅用于嚴重CHF者短期靜脈滴注米力農(nóng)（milri思考題：1、簡述強心苷增強心肌收縮力的機制。2、強心苷對衰竭的心臟和正常心臟的作用有哪些異同點（心輸出量、心肌耗氧量）？3、強心苷可治療哪些心律失常？其機制是什麼？4、簡述引起強心苷中毒的因素，簡述強心苷中毒的表現(xiàn)。5、強心苷中毒引起的過緩型和過速型心律失常如何治療？6、簡述ACEI抗CHF的作用機制。7、簡述β受體阻斷藥抗CHF的作用機制。思考題：第26章

治療充血性心力衰竭的藥物第26章

治療充血性心力衰竭的藥物充血性心力衰竭(chronicorcongestiveheartfailure,CHF）慢性心功能不全

在適當?shù)撵o脈回流下，心臟排出血量絕對或相對減少，不能滿足機體組織所需的一種病理狀態(tài)。

超負荷心肌?。ū盟ィ┗静∫颍盒募∈湛s力減弱

充血性心力衰竭心力衰竭臨床表現(xiàn)心肌收縮力↓心輸出量↓心內(nèi)殘余血量↑腎血流量↓尿↓回心血量↓醛固酮↑靜脈淤血↑水鈉潴留↑左心淤血↑右心淤血↑肺循環(huán)淤血↑體循環(huán)淤血↑血容量↑心力衰竭臨床表現(xiàn)心肌收縮力↓血容量↑第一節(jié)心衰的病生及藥物分類一、心衰時的功能與結(jié)構(gòu)變化1.功能變化：心收縮性減弱，心率加快、前后負荷及心肌耗氧量增加，心肌收縮或舒張功能障礙。心室肌順應性降低。2.結(jié)構(gòu)變化：促使心肌細胞凋亡；心肌組織纖維化；心肌肥厚與重構(gòu)。第一節(jié)心衰的病生及藥物分類一、心衰時二、心衰時神經(jīng)內(nèi)分泌的變化

早期代償，晚期代償失調(diào)1.交感神經(jīng)激活是最敏感的調(diào)節(jié)與代償機制。血中去甲腎上腺素含量增加。2.RAAS的激活作用來得慢但持久，使血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）增多，以及腎素、醛固酮、去甲腎上腺素釋放增加；血中及心肌所釋放的AngⅡ也明顯升高。促使心血管的原癌基因異常表達（c-fos、c-myc等），引起心肌重構(gòu)肥厚。二、心衰時神經(jīng)內(nèi)分泌的變化1.交感神經(jīng)激活是最敏感的調(diào)節(jié)三、心衰時心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導的變化

嚴重心衰時β1受體密度降低，其下調(diào)可使心肌免受過量去甲腎上腺素之害而得到保護。同時1受體與興奮性Gs蛋白脫偶聯(lián)，Gs量減少或活性降低而使效應降低，呈減敏現(xiàn)象。Ⅱ三、心衰時心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導的變化CHF病理變化心功能障礙收縮功能舒張功能輸出量血管收縮神經(jīng)激素心肌β受體下調(diào)水鈉潴留血容量靜脈淤血阻抗順應性后負荷血管肥厚變形心縮力順應性心肌肥大變形前負荷(RAA

NA

)CHF病理變化心功能障礙收縮功能舒張功能輸出量血管收縮神經(jīng)激四、治療CHF藥物的分類1.增加心肌收縮力①正性肌力藥

強心苷：地高辛

非強心苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)擬交感神經(jīng)藥：多巴胺、多巴酚丁胺2.減輕心臟前后負荷

②利尿藥：氫氯塞嗪、呋塞米

③血管擴張藥：硝普鈉、硝酸甘油、肼屈嗪等3.調(diào)節(jié)神經(jīng)-體液系統(tǒng)功能④ACEI抑制藥⑤β受體阻斷藥

四、治療CHF藥物的分類心肌原發(fā)性疾病收縮功能心排血量左心室功能舒張功能RAAS激活④精氨酸加壓素內(nèi)皮素NO/EDRF交感神經(jīng)系統(tǒng)激活壓力感受器鈍化副交感系統(tǒng)鈍化水鈉潴留②前負荷③室壁張力血管收縮③④阻抗、順應性后負荷③心肌β受體下調(diào)⑤原癌基因表達④心肌細胞肥大心臟、血管重構(gòu)心率氧耗能貯①CHF心肌原發(fā)性疾病收縮功能左心室功能RAAS激活④交感神經(jīng)系統(tǒng)激第二節(jié)強心苷類

(洋地黃類)含義：是一類具有強心作用的苷類化合物常用藥：地高辛、洋地黃毒苷、毒毛花苷K臨床應用:治療心衰及某些心律失常第二節(jié)強心苷類

(洋地黃類)含義：是一類具有強心作用【體內(nèi)過程】

與藥物極性有關(guān)，而極性大小取決于甾核上的羥基數(shù)目。極性大而脂溶性小，常用藥物脂溶性大小排序如下：洋地黃毒苷（1個-OH）>地高辛（2個-OH）>毒毛花苷Ｋ（3個-OH）脂溶性大的藥物，作用弱，起效慢，作用維持時間長。如洋地黃毒苷屬于長效類藥物脂溶性小的藥物，作用強，起效快，作用維持時間短。如地高辛屬于中效類藥物【體內(nèi)過程】【構(gòu)效關(guān)系】甾核內(nèi)酯環(huán)3糖苷元地高辛（C12、C14有羥基）【構(gòu)效關(guān)系】甾核內(nèi)酯環(huán)3糖苷元地高辛（C12、C14有羥基）【藥理作用】1、對心臟的作用1).正性肌力作用（positiveinotropicaction）具有三個特點：A.加強心肌收縮性，舒張期相對延長B.降低衰竭心臟耗氧量C.增加衰竭心臟心輸出量【藥理作用】A.加強心肌收縮性，舒張期相對延長心臟的休息時間↑冠脈流量↑→心肌供血↑→心輸出量↑靜脈回流↑→靜脈淤血↓心輸出量↑A.加強心肌收縮性，舒張期相對延長心臟的休息時間↑靜脈淤血↓B.降低衰竭心臟耗氧量決定心肌耗氧量的因素，主要有：①心室壁張力（與心室容積呈正比）②心肌收縮力③心率降低衰竭心臟的耗氧量心衰時→心臟代償性擴大→心室容積↑→心肌耗氧量↑心衰用藥后→心肌收縮力↑→心臟體積↓→心肌耗氧量↓B.降低衰竭心臟耗氧量決定心肌耗氧量的因素，主要有：①心室壁C.增加衰竭心臟心輸出量

心衰時→心肌收縮力↓→心輸出量↓→動脈系統(tǒng)缺血→反射性交感神經(jīng)興奮→血管收縮→外周阻力↑→心輸出量↓（惡性循環(huán)）用藥后→心肌收縮力↑→心輸出量↑→動脈系統(tǒng)血量↑→反射性迷走神經(jīng)興奮→血管擴張→外周阻力↓→心輸出量↑↗C.增加衰竭心臟心輸出量

心衰時→心肌收縮力↓→心輸出量↓正性肌力作用的機制：

與心肌細胞內(nèi)Ca2+量增加有關(guān)增加方式：Na+-Ca2+雙向交換機制胞內(nèi)Ca2+收縮Na+外流Ca2+內(nèi)流Na+內(nèi)流Ca2+外流1、抑制Na+-K+-ATP酶：抑制Na+-K+交換，促使Na+-Ca2+交換，

胞內(nèi)Na+K+2、促進2相Ca2+內(nèi)流以Ca2+釋Ca2+正性肌力作用的機制：Na+-Ca2+雙胞內(nèi)Ca2+收縮Na+強心苷作用機制示意圖NKANCEAP2K+3Na+[K+]i[Na+]i[Ca2+]i[Na+]i[Ca2+]iNAK=Na+-K+-ATP酶AP=動作電位NCE=鈉鈣雙向交換強心苷作用機制示意圖NKANCEAP2K+3Na+[K+]i2).負性頻率：減慢心率CHF：心排血量竇弓反射交感神經(jīng)心率心排血量治療量：竇弓壓力感受交感神經(jīng)迷走神經(jīng)心率3).對心肌電生理特性的影響

電生理特性竇房結(jié)心

房房室結(jié)浦肯野纖維自律性

降低

增高迷走失K+傳導性加快

減慢減慢迷走Ca2+ERP縮短

縮短

K+外流抑制Na+-K+-ATPK+外流2).負性頻率：減慢心率電生理特性竇房結(jié)心

房2、對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用治療量：興奮交感神經(jīng)中樞中毒量：興奮CTZ區(qū)嚴重中毒：興奮、精神失常降低CHF患者血漿腎素活性(優(yōu)點)3、利尿作用4、對血管的作用

收縮血管平滑肌

正常人：血壓↑CHF：交感活性↓>收縮血管2、對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用正常人：血壓↑CHF：交感活性↓【臨床應用】1．治療CHF

最佳適應癥：伴房顫、房撲或心室率快的CHF良好：瓣膜病、風心病、高血壓、先心病、冠心病效差：甲亢及嚴重貧血、機械阻塞的CHF效差易中毒：肺心病、活動性心肌炎、嚴重心肌損傷2.某些心律失常房顫:減慢房室結(jié)傳導,增加隱匿性傳導房撲:縮短心房ERP，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，再治療房顫陣發(fā)性室上性心動過速：迷走強心苷的作用不在于中止心房顫動，而是通過抑制房室傳導，延長房室結(jié)的有效不應期，增加隱匿性傳導，減慢心室率，從而改善心室的泵血功能，增加心排出量，緩解和消除心房顫動時的血流動力學障礙。強心苷可縮短心房不應期，使心房撲動轉(zhuǎn)為心房顫動，進而通過治療心房顫動的機制產(chǎn)生療效。部分病人停用強心苷后，可恢復竇性節(jié)律。強心苷具有興奮迷走神經(jīng)的作用，從而使其終止。但由強心苷本身引起的室上性心動過速禁用?！九R床應用】強心苷的作用不在于中止心房顫動，而是通過抑【不良反應及其防治】

強心苷中毒的發(fā)生率高（約20%）。原因：⑴治療安全范圍小，一般治療量已接近60%的中毒劑量。⑵病人對強心苷的敏感性個體差異大。⑶促發(fā)強心苷中毒的因素多（低血鉀、低血鎂、高血鈣、心肌缺血缺氧、腎功能不全等）。⑷中毒癥狀與心功能不全的癥狀不易鑒別。故臨床用藥時應劑量個體化，要求醫(yī)護人員密切注意病人反應，及時發(fā)現(xiàn)中毒癥狀并采取適當措施?！静涣挤磻捌浞乐巍繌娦能罩卸镜陌l(fā)生率1.強心苷的毒性反應（1）胃腸道反應：較為常見，亦是中毒時的早期反應，可有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等。（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應：可有眩暈、頭痛、疲倦、失眠、譫妄、幻覺等，偶見驚厥。（3）視覺障礙：可表現(xiàn)為黃視、綠視及視物模糊，此為強心苷中毒的特征。（4）心臟反應：是強心苷中毒最嚴重的反應，臨床所見的各種心律失常都有可能出現(xiàn)，如室性早搏、室性或室上性心動過速、房室傳導阻滯、竇性心動過緩等。其中室性早搏最多見且早見；室性心動過速最為嚴重，應及時救治，以免發(fā)展為致命的室顫。心臟中毒機制：P264

（1）胃腸道反應（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應（3）視覺障礙（4）心臟反應1.強心苷的毒性反應（1）胃腸道反應：較為常見，亦是中毒時

中毒的預防

1、避免并糾正上述促發(fā)和加重強心苷中毒的因素（低血鉀、低血鎂、高血鈣、心肌缺血缺氧、腎功能不全等），如使用排鉀利尿藥，應適當補鉀；對腎功能不全者應減小劑量等。

2、密切觀察中毒先兆和心電圖變化，如出現(xiàn)一定數(shù)目的室性早搏、竇性心動過緩（低于60次/分鐘）及視覺障礙，應及時停用強心苷及排鉀利尿藥和糖皮質(zhì)激素。

3、監(jiān)測血藥濃度。中毒的預防2.強心苷中毒的治療氯化鉀是治療由強心苷所引起的快速性心律失常的有效藥物。但腎功能不全、高鉀血癥、嚴重房室傳導阻滯者不宜用鉀鹽。苯妥英鈉通過降低浦氏纖維的自律性對強心苷引起的重癥快速心律失常有明顯的療效。利多卡因可用于治療強心苷引起的嚴重的室性心動過速和心室纖顫。強心苷引起的緩慢型心律失常，可用M受體阻斷藥阿托品治療。地高辛抗體Fab片段：用于危及生命的嚴重中毒?？焖傩孕穆墒С＃郝然?、苯妥英鈉、利多卡因緩慢型心律失常：阿托品危及生命的嚴重中毒：地高辛抗體Fab片段2.強心苷中毒的治療氯化鉀是治療由強心苷所引起的快速性心律

【給藥方法】1．全效量后再用維持量

此為傳統(tǒng)用法，即先在短期內(nèi)給予足夠的劑量，即全效量（又稱負荷量及“洋地黃化量”），以達到有效血濃度，獲得治療上的全效，而后逐日補充體內(nèi)消除的藥量，即維持量。此法易中毒，已少用。2．每日維持量療法

藥動學研究結(jié)果證明，每隔一個t1/2給藥一次，經(jīng)過4~5個t1/2可達穩(wěn)態(tài)血濃度。地高辛的t1/2為36小時，每日給予維持量（0.25~0.375mg），經(jīng)6~7天可獲治療效果，此給藥法又稱地高辛逐日恒量給藥法，適用于病情不急的患者。此法的優(yōu)點是明顯降低了傳統(tǒng)全效量法的高中毒率（可達20%）。【給藥方法】第三節(jié)腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)抑制藥ACEI不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預后，并能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)，現(xiàn)是治療CHF的主要藥物。第三節(jié)ACEI不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低一、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)

卡托普利(captopril)依那普利(enalapril)西拉普利(cilazapril)貝那普利(benazapril)培哚普利(perindopril)雷米普利(ramipril)福辛普利(captopril)

PowerPoint-演示文稿--內(nèi)蒙古民族大學課件【治療CHF的作用機制】

1.抑制ACE的活性2.抑制心肌及血管重構(gòu)（小劑量即可）

3.改善血流動力學作用（久用仍有效）4.抑制交感神經(jīng)活性作用PowerPoint-演示文稿--內(nèi)蒙古民族大學課件肝血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ醛固酮血管收縮心室/主動脈肥厚水鈉潴留外周阻力增加降低順應性ACE激肽原緩激肽失活肽PGI2NO(-)肝血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ醛固酮血管收縮心室/主【臨床應用】緩解或消除CHF癥狀，提高運動耐力，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率

與利尿藥、地高辛合用為治療CHF的基礎(chǔ)藥物不良反應：低血壓、腎功能下降、嗆咳等【臨床應用】二.血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗藥

氯沙坦（Losartan)纈沙坦(Valsartan)等1.選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與受體的結(jié)合，對通過二個途徑產(chǎn)生的AngⅡ（ACE途徑或非ACE途徑如食糜酶產(chǎn)生的）都有拮抗作用。2.AngⅡ的促生長作用被抑制,故能預防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。降低病死率和再住院率；而且不良反應少，不引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。二.血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗藥

氯沙坦（Losart

三.抗醛固酮藥醛固酮作用:1.保鈉排鉀2.促生長作用3.抑制心肌攝取NA,誘發(fā)冠脈痙攣和心律失常,增加猝死的可能性.應用

與ACE抑制藥合用治療心衰效果更佳三.抗醛固

第四節(jié)利尿藥藥理作用排Na+、水，減少體液量，降低心臟前負荷排Na+，減少Na+-Ca2+交換，減少Ca2+,降低心臟后負荷臨床應用輕度CHF：噻嗪類中度CHF：口服呋噻米等或與噻嗪類和留鉀利尿藥合用重度CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者：靜注呋噻米、布美他尼等第四節(jié)利尿藥第五節(jié)β受體阻斷藥以往，因β受體阻滯藥對心臟有抑制作用，故將CHF列為其禁忌證之一。1975年，Wagstein首先報道了β受體阻滯藥對CHF和左室功能不全的治療作用，提出了在心肌狀況嚴重惡化之前早期應用β受體阻滯藥可降低CHF患者的病死率，提高其生活質(zhì)量，預言β受體阻滯藥有可能成為治療CHF的一線藥物。治療CHF可選用的β-受體阻滯藥有美托洛爾（meto