新版GMP新理念培訓課件

新版GMP新理念2011.6新版GMP新理念2011.61首先討論一個觀點藥品檢驗是不可靠的；首先討論一個觀點2

藥品檢驗不可靠

實例一：齊二藥亮菌甲素注射液質量事故事故根源：二甘醇替代了丙二醇。質量標準：沒有二甘醇的檢測項目。事故發(fā)現(xiàn)：2006年4月底，使用齊齊哈爾第二制藥有限公司生產的“亮菌甲素注射液”的多名患者腎功能衰竭。調查過程：1、廣東省藥檢所抽樣按照質量標準檢測證明藥品符合標準。

藥品檢驗不可靠

實例一：齊二藥亮菌甲素注射液質量事故3藥品檢驗不可靠2、與不同企業(yè)的市售樣品比對實驗：

兩廠產品主成分(亮菌甲素)一致；

進行急性毒性預試驗，研究結果表明，齊二藥的亮菌甲素注射液毒性比對比的樣品大；藥品檢驗不可靠2、與不同企業(yè)的市售樣品比對實驗：4藥品檢驗不可靠

了解樣品處方中含：主成分(亮菌甲素)、聚山梨酯80、丙二醇、聚乙二醇400、硫脲及枸櫞酸；查找國內外文獻，獲悉處方中的聚乙二醇400有腎毒性報導。藥品檢驗不可靠5藥品檢驗不可靠按處方中輔料配比成模擬空白樣品進行急性毒性預試驗，研究結果表明，聚乙二醇400有毒性但并不明顯。查閱近三年廣東省注射劑新藥注冊檔案資料，結果是，申報的251個品種的注射劑中只有4個品種的輔料用到聚乙二醇400，提示可能與聚乙二醇400的毒性有關。藥品檢驗不可靠按處方中輔料配比成模擬空白樣品進行急性毒性6藥品檢驗不可靠網上查閱獲悉，聚乙二醇400的國內外藥品標準中均需控制的有關物質“二甘醇”是美國在20世紀初“磺胺事件”的元兇，其病癥與此次不良反應事件相吻合。采用氣相色譜法測定樣品中二甘醇含量，結果表明，齊二藥產品含二甘醇，不含丙二醇；對比樣品含丙二醇，不含二甘醇；藥品檢驗不可靠網上查閱獲悉，聚乙二醇400的國內外藥品7藥品檢驗不可靠采用紅外分光光度法，測出齊二藥樣品紅外圖譜特征峰與二甘醇試劑紅外吸收峰相似。氣一質聯(lián)用法結果確認出現(xiàn)臨床嚴重不良反應的齊二藥亮菌甲素注射液中含二甘醇。藥品檢驗不可靠采用紅外分光光度法，測出齊二藥樣品紅8藥品檢驗不可靠實例二：安徽華源“欣弗”事件事故根源：滅菌工藝未做好驗證；無菌檢驗不可靠。事故發(fā)現(xiàn)：截至2006年8月5日下午4時，由于使用安徽華源產克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)，國家食品藥品監(jiān)督管理局共收到3例死亡病例報告，81例不良反應報告，涉及9個批號。“欣弗”藥物不良反應事件涉及范圍已由原來的5個省區(qū)擴大到10個省份。藥品檢驗不可靠實例二：安徽華源“欣弗”事件9藥品檢驗不可靠調查過程：克林霉素本身會帶來胃腸道反應、過敏反應、也可出現(xiàn)肝功能異常、腎功能異常等不良反應，但是這種不良反應有一定比例。全國現(xiàn)在有近百人出現(xiàn)了同樣的問題，很可能就是藥品的質量出了問題。藥品檢驗不可靠調查過程：10藥品檢驗不可靠未按照批準的工藝生產，出在滅菌過程中。滅菌工藝未嚴格做好驗證，過程中熱分布不均勻，因為公司在使用新的消毒柜時，消毒時間縮短了1分鐘。藥品檢驗不可靠未按照批準的工藝生產，出在滅菌過程中。11藥品檢驗不可靠為什么在產品檢測時未發(fā)現(xiàn)？------暴漏了無菌檢測方法及取樣的局限性。藥品檢驗不可靠為什么在產品檢測時未發(fā)現(xiàn)？12藥品檢驗不可靠USP注射劑無菌測試結果試驗目的：不合格的可能性%試驗批量60000支試驗方法：美國藥典測試方法真實不合格率測試20支樣品不合格的可能性測試40支樣品不合格的可能性1%（600支）18.2%33.1%5%（3000支）64.2%87.2%15%（9000支）96.1%99.8%30%（18000支）99.9%≈100.0%藥品檢驗不可靠USP注射劑無菌測真實不合格率測試20支樣品不13藥品檢驗不可靠無菌的定義理論上：無菌＝沒有任何活的微生物實際上：我們無法證明產品中沒有活微生物存在無法對整批產品進行100%檢驗無菌檢驗的結果只是一個基于“可能性”的判斷無菌檢驗用培養(yǎng)基有其局限性只進行細菌和真菌的檢驗對實驗結果的判定是基于“是否在培養(yǎng)基中生長”培養(yǎng)條件（如溫度和時間）是有限的我們的工作環(huán)境及操作是在相對無菌的狀態(tài)藥品檢驗不可靠無菌的定義14藥品檢驗不可靠實例3：上海華聯(lián)“甲氨蝶呤”事件事故根源：違規(guī)生產、管理混亂、生產流程混亂、未進行有效清場。質量標準：沒有硫酸長春新堿的檢測項目。事故發(fā)現(xiàn)：來源于藥監(jiān)系統(tǒng)近期的一次通報顯示，2007年7月到9月，上海華聯(lián)制藥廠出產的多個批次的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷，造成全國多地區(qū)總計130多位患者，受到嚴重的神經系統(tǒng)和行走功能損害。

藥品檢驗不可靠實例3：上海華聯(lián)“甲氨蝶呤”事件15藥品檢驗不可靠調查結果：生產過程中，現(xiàn)場操作人員將硫酸長春新堿尾液，混于注射用甲氨蝶呤及鹽酸阿糖胞苷等批號的藥品中，導致了多個批次的藥品被污染。上海華聯(lián)制藥廠的有關負責人“有組織地隱瞞了違規(guī)生產的事實”藥品檢驗不可靠調查結果：生產過程中，現(xiàn)場操作人員將16藥品檢驗不可靠實例4：“蘋果皮”也可造出“合格”板藍根

根據(jù)國家藥典檢測，在板藍根的成分檢測中只有檢測氨基酸一項，而且只定性不定量。因為板藍根中本身就自帶亮基酸和精基酸，只要成分檢測中檢測到氨基酸，就等于合格。然而，很多生物都自身帶有氨基酸，包括蘋果皮在內。也就是說，如果用蘋果皮假冒板藍根作為原材料生產“板藍根顆?！?，同樣能順利通過檢測，成為“合格”的假藥。藥品檢驗不可靠實例4：“蘋果皮”也可造出“合格”板藍根17新版GMP新理念培訓課件18藥品檢驗不可靠案例提示：質量標準僅僅是一個“窗戶”，基于質量標準檢驗項目的局限性、取樣方法及數(shù)量的局限性、檢驗方法的局限性，質量標準一定不能完全反映產品質量的全部；產品的真實質量不會因檢驗結果而發(fā)生改變；藥品生產設計的合理性及生產過程的有效控制更重要。藥品檢驗不可靠案例提示：19藥品檢驗不可靠質量標準局限性在其他行業(yè)的體現(xiàn)藥品檢驗不可靠質量標準局限性在其他行業(yè)的體現(xiàn)20藥品檢驗不可靠質量標準局限性在其他行業(yè)的體現(xiàn)藥品檢驗不可靠質量標準局限性在其他行業(yè)的體現(xiàn)21藥品檢驗不可靠質量標準局限性在其他行業(yè)的體現(xiàn)藥品檢驗不可靠質量標準局限性在其他行業(yè)的體現(xiàn)22藥品檢驗不可靠《中國藥典》2010年版凡例總則六：正文所設各項規(guī)定是針對符合GMP的產品而言，任何違反GMP或未經批準添加物質所生產的藥品，即使符合《中國藥典》或按照《中國藥典》沒有檢出其添加物質，亦不能認為其符合規(guī)定。產品質量不得僅僅靠最終檢測結果來判定其是否合格。藥品檢驗不可靠《中國藥典》2010年版凡例總則六23藥品檢驗不可靠藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）質量授權人職責第二條：質量授權人承擔產品放行的職責，確保每批已放行產品的生產、檢驗均符合相關法規(guī)、藥品注冊要求和質量標準；

藥品檢驗不可靠藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）24以上事件還給了我們什么樣的啟示？藥品生產的目標是什么？藥品風險意識有什么風險?從哪兒來?對什么有影響?嚴重程度怎樣?我們如何應對?

藥品生產風險控制技術是一項系統(tǒng)工程藥物開發(fā)工藝開發(fā)設施、設備生產過程控制QC檢驗以上事件還給了我們什么樣的啟示？藥品生產的目標是什么？25什么是GMP？藥品生產質量管理規(guī)范GMP是GoodManufacturingPracticeforDrugs的簡稱。是在生產全過程中，用科學、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產優(yōu)良藥品的一整套科學管理方法。什么是GMP？藥品生產質量管理規(guī)范26GMP修訂的背景藥品監(jiān)督管理的嚴峻形勢國內制藥工業(yè)技術的發(fā)展需要藥品生產企業(yè)自身發(fā)展的需求國際經濟一體化與技術壁壘GMP修訂的背景藥品監(jiān)督管理的嚴峻形勢27目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？實施GMP僅停留在表面上企業(yè)領導不重視GMP工作，把認證當作一種形式，通過認證之后萬事大吉。GMP認證時制定的文件、制度形同虛設，認證后束之高閣。新瓶裝舊酒，現(xiàn)代化的廠房，原始的管理方式。不重視人才，通過認證后人才流失嚴重。重認證、輕管理；重硬件、輕軟件；重效益、輕人才。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？實施GMP僅停留在表28目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？培訓工作不能深入開展

不重視培訓工作，企業(yè)人員素質得不到提高。每年培訓計劃相同，缺乏針對性。新法律、法規(guī)得不到及時培訓。工藝改進、設備更新不能進行有效培訓。新員工及員工崗位調整后不進行培訓。

崗位專業(yè)知識不能進行深入培訓。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？培訓工作不能深入開展29目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？廠房設計缺乏系統(tǒng)考慮建筑沒有系統(tǒng)的分區(qū)與使用；建筑物內物流搬運缺乏系統(tǒng)考慮；庫房與生產區(qū)域分離設置；庫房／公用系統(tǒng)分散設置；生產區(qū)輔助區(qū)域的設置缺乏與工藝生產的配套；單一生產線布置成為目前工廠設計的主流與趨勢。。。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？廠房設計缺乏系統(tǒng)考慮30目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？廠房、設施不能有效維護建筑物的損壞、破裂、脫落不能及時修復。

設備不按規(guī)定清潔、保養(yǎng)，損壞不進行維修。設備銹腐、防溫層脫落不進行處理，管道、閥門泄露不及時修復。高效過濾器、回風口損壞、堵塞不及時更換。

目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？廠房、設施不能有效維31目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？水處理設備存在隱患不按工藝要求選用工藝用水，如大輸液生產使用純化水、固體制劑清潔容器具使用飲用水。管道設計不合理，盲端過長，易滋生微生物。純化水、注射用水不循環(huán)使用，殘余水不放盡。注射水不在使用點降溫，低于70℃循環(huán)。不按規(guī)定對水系統(tǒng)進行定期清潔、消毒。不按規(guī)定對水系統(tǒng)進行監(jiān)測目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？水處理設備存在隱患32目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？物料管理混亂物料不按規(guī)定條件貯存。倉儲面積小。物料不按品種、批號分別存放。物料貯存不懸掛貨位卡，帳、物、卡不符。物料狀態(tài)標識不明確。

中藥材、中藥飲片外包裝無產地等標識。不合格品、退貨品沒有專區(qū)或專庫存放，沒有進行嚴格管理。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？物料管理混亂33目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？不進行有效再驗證不按規(guī)定的項目和再驗證周期開展再驗證工作。缺少開展再驗證的儀器和設備。不可滅菌的無菌產品不進行培養(yǎng)基模擬驗證。

再驗證方案與前驗證方案雷同。編造再驗證報告和數(shù)據(jù)。再驗證流于形式，對生產管理缺乏指導意義。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？不進行有效再驗證34目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？文件制定缺乏可操作性脫離企業(yè)實際狀況，盲目照搬別人模式。文件不進行培訓，操作人員不了解文件要求。文件缺乏擴展性，不適應企業(yè)發(fā)展要求。相關文件不一致，執(zhí)行起來有矛盾。未考慮特殊情況的處理措施。

文件修改不履行審批程序，隨意修改。文件分發(fā)沒有記錄，過時、作廢的文件不能及時收回。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？文件制定缺乏可操作性35目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？批生產記錄不完整有的產品、批次無批生產記錄。沒有追溯性，出現(xiàn)問題不能查找原因。數(shù)據(jù)記錄不完整，主要參數(shù)、數(shù)量記錄不全。生產中的偏差情況、返工情況、不合格品處理情況沒有記錄。字跡不工整，任意涂改和撕毀，不按規(guī)定簽名和審核。

物料平衡計算不規(guī)范。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？批生產記錄不完整36目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？生產現(xiàn)場管理存在的問題不按規(guī)定進行清場，生產結束后，物料、容器具、文件仍在現(xiàn)場。生產現(xiàn)場管理混亂

換品種，批號不按規(guī)程對設備、容器具進行清潔。同一房間進行兩個批號的產品生產。同時進行不同批號產品包裝時，沒有有效的隔離措施。

崗位、中間站存放的物料沒有標識。物料不脫外包裝直接進入潔凈區(qū)。

不按規(guī)定懸掛狀態(tài)標識目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？生產現(xiàn)場管理存在的問37目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？生產工藝存在的問題不按工藝規(guī)程要求進行生產，制備方法不符合法定標準。不按規(guī)定劃分批號，批產量與設備容量不相符。中藥材不按規(guī)范炮制，購進中藥飲片的渠道不合法。不按規(guī)定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正確。設備更新、工藝改進包材變更及采用新的滅菌方法不進行驗證。生產過程靠經驗控制，隨意性強。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？生產工藝存在的問題38目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？生產過程的偏差不進行分析對生產過程出現(xiàn)的偏差缺少調查、分析、處理、報告的程序出現(xiàn)偏差不記錄，發(fā)現(xiàn)問題不調查處理偏差問題不按程序，質量部門不參與分析調查瞞偏差真相解決偏差問題，可避免同樣錯誤再次發(fā)生生產過程偏離了工藝參數(shù)的要求`物料平衡超出了平衡限度生產環(huán)境條件發(fā)生了變化生產過程出現(xiàn)了異常情況生產設備出現(xiàn)了故障中間產品不合格，需要返工處理

目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？生產過程的偏差不進行39目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？生產過程粉塵不能有效控制環(huán)境壓差設計不合理，產塵大崗位不能保持相對壓差。設備選型不合理，產塵部位裸露。缺乏有效的除塵手段，不能有效防止粉塵擴散。局部除塵設施不易清潔，易造成二次污染。加料、卸料方式不科學，易造成粉塵飛揚。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？生產過程粉塵不能有效40目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？質量管理部門不能嚴格履行職責對物料購入把關不嚴，供應商審計流于形式。生產過程質量監(jiān)控不到位，不合格產品流入下道工序。不履行審核成品放行職責，達不到內控標準的產品出廠放行。檢驗工作不細致，不按規(guī)定進行檢驗。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？質量管理部門不能嚴格41目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？實驗室沒有進行有效的控制成品未做到批批留樣，法定留樣量不足。必要的半成品、成品穩(wěn)定性考查未開展，沒有留樣觀察記錄。普通貯存條件留樣與特殊貯存條件留樣未分開。原料藥留樣包裝與原包裝不一致。報告日期不符合檢驗周期要求。

目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？實驗室沒有進行有效的42目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？檢驗報告不規(guī)范不按法定標準進行全部項目檢驗，檢驗項目有漏項。檢驗結果沒有原始檢驗記錄支持，編造檢驗記錄。檢驗結論應符合法定標準，內控標準為企業(yè)控制質量的手段。報告日期不符合檢驗周期要求。

檢驗報告格式不規(guī)范。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？檢驗報告不規(guī)范43目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？自檢工作不認真企業(yè)自檢流于形式，不能真正查到問題。自檢記錄不完整，對查到的問題記錄不具體。自檢后存在的問題整改不到位。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？自檢工作不認真44目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？人員潔凈生產管理缺失體檢項目不全，沒有體檢表。進入潔凈區(qū)人員不按規(guī)定更衣，潔凈服只有1套不能保證清洗更換。潔凈區(qū)操作人員佩帶飾物，裸手直接接觸藥品。對進入潔凈區(qū)外來人員不進行控制和登記。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？人員潔凈生產管理缺失45國外制藥企業(yè)都在做什么？國外制藥工業(yè)運行控制重點：發(fā)展強有力的制造系統(tǒng)優(yōu)化藥品制造過程收率的提高和縮短交貨時間控制產品的成本庫存管理為什么?效率、質量與競爭力生產過程的法規(guī)監(jiān)管國外制藥企業(yè)都在做什么？國外制藥工業(yè)運行控制重點：4621世紀的制藥行業(yè)生存環(huán)境缺少新產品/更新?lián)Q代的產品利潤降低/競爭激烈/低成本／低能耗關注效率高，有效的組織過程精益生產在質量管理的理論/實踐方面制藥行業(yè)均落后于其他行業(yè)已上市的產品是安全和有效的但是質量成本很高常常事后反應，而不是將質量進行設計/預防21世紀的制藥行業(yè)生存環(huán)境缺少新產品/更新?lián)Q代的產品47現(xiàn)代藥品生產的特點原料、輔料品種多，消耗大；采用機械化生產方式，擁有比較復雜的技術裝備；藥品生產系統(tǒng)的復雜性、綜合性；產品質量要求嚴格；生產管理法制化?，F(xiàn)代藥品生產的特點原料、輔料品種多，消耗大；48質量的進步質量控制：檢查/檢驗重點是產品檢驗質量保證：預防重點是質量質量保證體系的建立質量管理：設計、開發(fā)、執(zhí)行重點是質量體系的建立質量體系：全面的質量管理重點是質量文化的形成質量的進步質量控制：檢查/檢驗49實施GMP的目的本規(guī)范作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。保證產品質量。實施GMP的目的本規(guī)范作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管50GMP修訂的過程2009年5月調研吉林、陜西、四川和江蘇無菌制劑、生物制品、中藥制劑2009年7月部分省的企業(yè)討論2009年9月頒布征求意見稿2009年11月討論修訂2009年12月頒布征求意見稿GMP修訂的過程2009年5月調研51GMP修訂的指導思想邵明立局長:1、把建立最嚴格的質量安全標準和法規(guī)制度，作為深化食品藥品安全整治的基礎性、戰(zhàn)略性工程。2、力求貫徹科學監(jiān)管理念。3、注意把握在科學性上反映當代的藥品生產科學技術水平和監(jiān)管經驗在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據(jù)可依在先進性上有助于藥品的安全有效和質量可控在系統(tǒng)性上體現(xiàn)內容相輔，完整嚴密在經濟上考慮投資能夠在藥品質量和安全方面獲得收益GMP修訂的指導思想邵明立局長:52GMP修訂的原則原則一：力求結構嚴謹，原則二：責權分明，原則三：概念定義清晰，原則四：語言平實易懂，原則五：注重科學性，原則六：強調指導性。GMP修訂的原則原則一：力求結構嚴謹，53無菌藥品GMP管理的基本原則為降低微生物、微粒和熱原污染的風險，無菌藥品的生產應有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度。質量保證極為重要，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心制訂并經驗證的方法及規(guī)程進行。產品的無菌或其它質量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗。無菌藥品GMP管理的基本原則為降低微生物、微粒和熱原污染的風54無菌藥品生產管理的要點生產加工的每個階段（包括滅菌前的各階段）都必須采取預防措施，以盡可能降低污染無菌藥品生產管理的要點生產加工的每個階段（包括滅菌前的各階段55小組討論有哪些方面的因素會對產品的無菌有影響？有哪些方面的因素會對產品的熱原或細菌內毒素有影響？有哪些方面的因素會對產品的可見異物或不溶性微粒有影響？小組討論有哪些方面的因素會對產品的無菌有影響？56新版GMP的主要特點強調了指導性、可操作性和可檢查性；強調系統(tǒng)性和流程性強調文件化的質量保證體系各個關鍵環(huán)節(jié)的基本要求強調驗證是質量保證系統(tǒng)的基礎驗證要求貫穿各個章節(jié)強調風險控制是各個關鍵環(huán)節(jié)的控制目標各章節(jié)的原則制定新版GMP的主要特點強調了指導性、可操作性和可檢查性；57新版藥品GMP修訂的主要特點新版藥品GMP共14章、313條，相對于1998年修訂的藥品GMP，篇幅大量增加。新版藥品GMP吸收國際先進經驗，結合我國國情，按照“軟件硬件并重”的原則，貫徹質量風險管理和藥品生產全過程管理的理念，更加注重科學性，強調指導性和可操作性，達到了與世界衛(wèi)生組織藥品GMP的一致性。新版藥品GMP修訂的主要特點新版藥品GMP共14章、313條58序號現(xiàn)行版藥品GMP基本要求新版藥品GMP基本要求比較新版/現(xiàn)行版(倍)章節(jié)名稱字數(shù)章節(jié)名稱字數(shù)1總則87總則3704.32質量管理1548內容實為新增，體現(xiàn)質量管理體系的要求3機構與人員392機構與人員26066.64廠房與設施1749廠房與設施25751.55設備493設備18853.86物料747物料與產品28703.87衛(wèi)生575分別歸到人員、廠房與設施、設備各章節(jié)中8驗證255確認與驗證10324.09文件803文件管理38284.810生產管理963生產管理23522.411質量管理398質量控制與質量保證808620.312委托生產與委托檢驗1111新增13產品銷售與收回270產品發(fā)運與召回6802.514投訴與不良反應報告142投訴歸入質量控制與質量保證，不良反應刪除15自檢145自檢3112.116附則術語11/570術語術語44/2458術語條數(shù)4字數(shù)4.3總計14章88條758914章316條31712條款3.6/字數(shù)4.2序號現(xiàn)行版藥品GMP基本要求新版藥品GMP基本要求比較章節(jié)名59序號現(xiàn)行版藥品GMP基本要求新版藥品GMP基本要求比較新版/現(xiàn)行版條款/字數(shù)(倍)附錄名稱條款數(shù)字數(shù)附錄名稱條款數(shù)字數(shù)1無菌藥品12764無菌藥品100101958.3/13.32原料藥18958原料藥5280772.9/8.43生物制品392424生物制品5845071.5/1.94血液制品362810新增5中藥制劑191078中藥制劑4536412.4/3.46非無菌附錄14733刪除，條款歸入基本要求中7附錄總則81731刪除，條款歸入基本要求和無菌藥品附錄中總計7個附錄11076885個附錄291295212.6/3.8序號現(xiàn)行版藥品GMP基本要求新版藥品GMP基本要求比較附錄名60上報稿98版對比結果第一章總則第一章總則第十四章附則原規(guī)范中有關附則中關于GMP基本原則與通則的內容調整到總則中第二章質量管理-新增章節(jié)第三章機構與人員第二章機構與人員第六章衛(wèi)生第十章質量管理將原規(guī)范有關第六章人員衛(wèi)生管理、第十章質量管理有關質量組織機構獨立性要求等條款調整《原則》、《人員衛(wèi)生》章節(jié)中第四章廠房與設施第三章廠房與設施第六章衛(wèi)生將原規(guī)范第六章有關設施衛(wèi)生設計相關的條款調整到《生產區(qū)》章節(jié)中第五章設備第四章設備第六章衛(wèi)生第九章生產管理將原規(guī)范第六章有關設備清潔、第九章有關制藥用水的條款調整到《使用、清潔和狀態(tài)維護》、《制藥用水》章節(jié)中第六章物料與產品第五章物料第一十章產品銷售與收回原規(guī)范中有關產品退回處理的相關條款調整到《其它》章節(jié)中第七章確認與驗證第七章驗證第八章文件管理第八章文件第九章生產管理第九章生產管理第十章質量控制與質量保證第十章質量管理第十一章產品銷售與收回原規(guī)范第第十一章有關投訴的內容調整到質量保證章節(jié)中第十一章委托生產與委托檢驗新增章節(jié)第十二章產品發(fā)運與召回第十一章產品銷售與收回第十二章投訴與不良反應原規(guī)范第十二章有關不良反應的內容修訂時取消第十三章自檢第十三章自檢第十四章術語第十四章附則上報稿98版對比結果第一章總則第一章總則原規(guī)范中有關61新版藥品GMP修訂的主要特點第一，強化了管理方面的要求。一是提高了對人員的要求。“機構與人員”一章明確將企業(yè)負責人、質量受權人、生產管理負責人、質量管理負責人一并列為藥品生產企業(yè)的關鍵人員，并從學歷、技術職稱、工作經驗等方面提高了對關鍵人員的資質要求。比如，對生產管理負責人和質量管理負責人的學歷要求由現(xiàn)行的大專以上提高到本科以上，規(guī)定需要具備的相關管理經驗并明確了關鍵人員的職責。二是明確要求企業(yè)建立藥品質量管理體系。質量管理體系是為實現(xiàn)質量管理目標、有效開展質量管理活動而建立的，是由組織機構、職責、程序、活動和資源等構成的完整系統(tǒng)。新版藥品GMP在“總則”中增加了對企業(yè)建立質量管理體系的要求，以保證藥品GMP的有效執(zhí)行。三是細化了對操作規(guī)程、生產記錄等文件管理的要求。為規(guī)范文件體系的管理，增加指導性和可操作性，新版藥品GMP分門別類對主要文件（如質量標準、生產工藝規(guī)程、批生產和批包裝記錄等）的編寫、復制以及發(fā)放提出了具體要求。新版藥品GMP修訂的主要特點第一，強化了管理方面的要求。62新版藥品GMP修訂的主要特點第二，提高了部分硬件要求。一是調整了無菌制劑生產環(huán)境的潔凈度要求。1998年修訂的藥品GMP，在無菌藥品生產環(huán)境潔凈度標準方面與WHO標準（1992年修訂）存在一定的差距，藥品生產環(huán)境的無菌要求無法得到有效保障。為確保無菌藥品的質量安全，新版藥品GMP在無菌藥品附錄中采用了WHO和歐盟最新的A、B、C、D分級標準，對無菌藥品生產的潔凈度級別提出了具體要求；增加了在線監(jiān)測的要求，特別對生產環(huán)境中的懸浮微粒的靜態(tài)、動態(tài)監(jiān)測，對生產環(huán)境中的微生物和表面微生物的監(jiān)測都做出了詳細的規(guī)定。備注：配合新版GMP的實施，國家質量監(jiān)督檢驗檢疫總局于2010年9月下發(fā)了新的潔凈區(qū)環(huán)境測試方法，包括懸浮粒子、沉降菌、浮游菌等。并于2011年2月1日正式實施。新版藥品GMP修訂的主要特點第二，提高了部分硬件要求。63新版藥品GMP修訂的主要特點第二，提高了部分硬件要求。二是增加了對設備設施的要求。對廠房設施分生產區(qū)、倉儲區(qū)、質量控制區(qū)和輔助區(qū)分別提出設計和布局的要求，對設備的設計和安裝、維護和維修、使用、清潔及狀態(tài)標識、校準等幾個方面也都做出具體規(guī)定。這樣無論是新建企業(yè)設計廠房還是現(xiàn)有企業(yè)改造車間，都應當考慮廠房布局的合理性和設備設施的匹配性。新版藥品GMP修訂的主要特點第二，提高了部分硬件要求。64新版藥品GMP修訂的主要特點第三，圍繞質量風險管理增設了一系列新制度。質量風險管理是美國FDA和歐盟都在推動和實施的一種全新理念，新版藥品GMP引入了質量風險管理的概念，并相應增加了一系列新制度。這些制度分別從原輔料采購、生產工藝變更、操作中的偏差處理、發(fā)現(xiàn)問題的調查和糾正、上市后藥品質量的持續(xù)監(jiān)控等方面，對各個環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風險進行管理和控制，促使生產企業(yè)建立相應的制度，及時發(fā)現(xiàn)影響藥品質量的不安全因素，主動防范質量事故的發(fā)生。如：供應商的審計和批準、變更控制、偏差管理、超標（OOS）調查、糾正和預防措施（CAPA）、持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃、產品質量回顧分析等。新版藥品GMP修訂的主要特點第三，圍繞質量風險管理增設了一系65新版藥品GMP修訂的主要特點第四，強調了與藥品注冊和藥品召回等其他監(jiān)管環(huán)節(jié)的有效銜接。藥品的生產質量管理過程是對注冊審批要求的貫徹和體現(xiàn)。新版藥品GMP在多個章節(jié)中都強調了生產要求與注冊審批要求的一致性。如：企業(yè)必須按注冊批準的處方和工藝進行生產，按注冊批準的質量標準和檢驗方法進行檢驗，采用注冊批準的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料的質量標準，其來源也必須與注冊批準一致，只有符合注冊批準各項要求的藥品才可放行銷售等。

新版藥品GMP修訂的主要特點第四，強調了與藥品注冊和藥品召回66新版藥品GMP修訂的主要特點另外，新版藥品GMP還注重了與《藥品召回管理辦法》的銜接，規(guī)定企業(yè)應當召回存在安全隱患的已上市藥品，同時細化了召回的管理規(guī)定，要求企業(yè)建立產品召回系統(tǒng)，指定專人負責執(zhí)行召回及協(xié)調相關工作，制定書面的召回處理操作規(guī)程等。新版藥品GMP修訂的主要特點另外，新版藥品GMP還注重了與《67質量管理新理念質量管理體系質量責任明確具體企業(yè)負責人生產管理負責人質量管理負責人質量受權人質量管理的要求全面、細致與注冊要求、藥典、上市后監(jiān)管要求的聯(lián)系緊密將安全性、有效性和質量可控的監(jiān)管要求貫徹始終質量管理新理念質量管理體系68質量管理新理念質量風險管理定義：在整個產品生命周期內，對藥品質量風險評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程質量風險管理的原則應根據(jù)科學知識對質量風險進行評估，評估應與最終保護患者的目標相關聯(lián)質量風險管理過程的深入程度、形式和文件，應與風險的級別相適應質量風險管理適用的范圍可應用于藥品質量的不同領域：原料藥、制劑、生物制品、生物技術產品涉及整個生命周期：研發(fā)、生產、銷售、現(xiàn)場檢查和資料提交/審核過程（包括藥品、生物制品和生物技術產品的原料、溶劑、輔料、包裝和標簽的使用）“風險”是危害發(fā)生的可能性和嚴重性的組合。（ICHQ9）質量風險=可能性×嚴重性質量管理新理念質量風險管理69質量管理新理念持續(xù)穩(wěn)定持續(xù)穩(wěn)定涉及的方面物料及其生產商產品處方和工藝生產設備操作規(guī)程檢驗方法確定是否持續(xù)穩(wěn)定的手段持續(xù)保持驗證狀態(tài)持續(xù)穩(wěn)定性考察產品質量回顧分析趨勢分析對變更、偏差、超標結果的處理目的是確保產品質量質量管理新理念持續(xù)穩(wěn)定70質量管理新理念偏差處理偏差的定義不符合指定的要求指定的要求包括標準操作規(guī)程工藝規(guī)程檢驗操作規(guī)程確認和驗證方案穩(wěn)定性考察計劃等常見方法根據(jù)質量風險分類管理：輕微偏差、重大偏差進行必要的調查找到根本原因采取整改措施采取預防措施質量管理新理念偏差處理71質量管理新理念偏差處理的流程質量管理新理念偏差處理的流程72質量管理新理念持續(xù)改進自檢產品質量回顧分析糾正措施和預防措施第二百五十二條企業(yè)應建立糾正措施和預防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監(jiān)測趨勢等進行調查并采取糾正和預防措施。調查的深度和形式應與風險的級別相適應。糾正措施和預防措施系統(tǒng)應能增進對產品和工藝的理解，改進產品和工藝。質量管理新理念持續(xù)改進73與無菌藥品相關的新要求無菌藥品GMP管理的基本原則潔凈度級別的標準無菌藥品的廠房、設備設計環(huán)境監(jiān)測無菌操作更衣無菌生產操作培養(yǎng)基模擬灌裝滅菌方法與無菌藥品相關的新要求無菌藥品GMP管理的基本原則74與無菌藥品相關的新要求無菌藥品GMP管理的基本原則附錄第三條無菌藥品的生產須滿足其質量和預定用途的要求，應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關鍵因素，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心設計并經驗證的方法及規(guī)程進行，產品的無菌或其它質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。附錄第七條應當根據(jù)產品特性、工藝和設備等因素，確定無菌藥品生產用潔凈區(qū)的級別。每一步生產操作的環(huán)境都應當達到適當?shù)膭討B(tài)潔凈度標準，盡可能降低產品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L險。與無菌藥品相關的新要求無菌藥品GMP管理的基本原則75與無菌藥品相關的新要求潔凈度級別的標準WHOGMP美國習慣分類ISO/TC（209）EECGMP中國新版GMPA100ISO5AAB100ISO5BBC10000ISO7CCD100000ISO8DD與無菌藥品相關的新要求潔凈度級別的標準WHO美國ISO/TC76潔凈度級別的標準（藥品GMP2010版）A級 高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口注射劑瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用單向流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并須驗證。 在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。B級 指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級 指生產無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。潔凈度級別的標準（藥品GMP2010版）A級77潔凈度級別的標準（藥品GMP2010版）各級別空氣懸浮粒子的標準潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA級352020352020

B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定潔凈度級別的標準（藥品GMP2010版）各級別空氣懸浮粒子的78潔凈度級別的標準（藥品GMP2010版）潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時表面微生物接觸碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－潔凈度級別的標準（藥品GMP2010版）潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動79非最終滅菌產品的無菌生產示例（藥品GMP2010版）B級背景下的A級處于未完全密封狀態(tài)下產品的操作和轉運，如產品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉運和存放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝B級處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產品置于完全密封容器內的轉運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內的轉運和存放C級灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制產品的過濾D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌非最終滅菌產品的無菌生產示例（藥品GMP2010版）B級背景80無菌藥品的廠房、設備設計最終目標是批次中的每個產品都沒有活的微生物人是最大的污染源無菌操作過程中任何干預或中斷都可能增加污染的風險，用于無菌生產設備的設計應限制人員對無菌過程干預的次數(shù)和復雜程度通常采用以下方法將人員與環(huán)境隔離限制人員接觸無菌物品使其完全離開（操作）環(huán)境上述方法結合使用無菌藥品各項生產操作所對應的環(huán)境潔凈度等級應產品特性、工藝和設備綜合考慮后合理選擇無菌藥品的廠房、設備設計最終目標是批次中的每個產品都沒有活的81關鍵操作區(qū)氣流方向示例操作者不能進入Grade”A”區(qū)域MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”關鍵操作區(qū)氣流方向示例操作者不能進入Grade”A”區(qū)域MM82生產用隔離器生產用隔離器83環(huán)境監(jiān)測考慮以下方面潔凈度級別空調凈化系統(tǒng)驗證中獲得的結果風險評估合理確定取樣點的位置污染風險分析每個位置與工藝的關系對人流和物流有良好理解強調產品存在風險的區(qū)域環(huán)境監(jiān)測考慮以下方面84修訂GMP的意義及影響修訂我國藥品GMP，一方面有利于促進企業(yè)優(yōu)勝劣汰、兼并重組、做大作強，進一步調整企業(yè)布局，凈化醫(yī)藥市場，防止惡性競爭，同時也是保障人民用藥安全有效的需要；另一方面也有利于與藥品GMP的國際標準接軌，加快我國藥品生產獲得國際認可、藥品進入國際主流市場步伐。修訂GMP的意義及影響修訂我國藥品GMP，一方面有利于促進企85新版GMP強制性時限自2011年3月1日起，凡新建藥品生產企業(yè)、藥品生產企業(yè)新建（改、擴建）車間均應符合新版藥品GMP的要求?，F(xiàn)有藥品生產企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產，應在2013年12月31日前達到新版藥品GMP要求。其他類別藥品的生產均應在2015年12月31日前達到新版藥品GMP要求。未達到新版藥品GMP要求的企業(yè)（車間），在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產藥品。新版GMP強制性時限自2011年3月1日起，凡新建藥品生產企86小結：實施GMP應基于科學和風險任何GMP法規(guī)都不可能把藥品生產方方面面的細節(jié)要求都規(guī)定清楚對于法規(guī)沒有明確規(guī)定的，企業(yè)可基于科學和風險來判斷可采納的恰當方式或方法因產品、工藝、廠房、設備、人員的不同，企業(yè)在每件事上的具體做法都會有所不同企業(yè)可以采用經過驗證的替代方法，達到本規(guī)范的要求小結：實施GMP應基于科學和風險任何GMP法規(guī)都不可能把藥品87新版GMP的“舊”GMP的控制目標未變GMP的控制范圍未變GMP控制的原理未變新版GMP的“舊”GMP的控制目標未變88GMP須記住的三句話檢驗是不可靠的有效運行，持續(xù)改進驗證狀態(tài)的維護GMP須記住的三句話檢驗是不可靠的89新版GMP新理念培訓課件90謝謝！謝謝！91演講完畢，謝謝觀看！演講完畢，謝謝觀看！92新版GMP新理念2011.6新版GMP新理念2011.693首先討論一個觀點藥品檢驗是不可靠的；首先討論一個觀點94

藥品檢驗不可靠

實例一：齊二藥亮菌甲素注射液質量事故事故根源：二甘醇替代了丙二醇。質量標準：沒有二甘醇的檢測項目。事故發(fā)現(xiàn)：2006年4月底，使用齊齊哈爾第二制藥有限公司生產的“亮菌甲素注射液”的多名患者腎功能衰竭。調查過程：1、廣東省藥檢所抽樣按照質量標準檢測證明藥品符合標準。

藥品檢驗不可靠

實例一：齊二藥亮菌甲素注射液質量事故95藥品檢驗不可靠2、與不同企業(yè)的市售樣品比對實驗：

兩廠產品主成分(亮菌甲素)一致；

進行急性毒性預試驗，研究結果表明，齊二藥的亮菌甲素注射液毒性比對比的樣品大；藥品檢驗不可靠2、與不同企業(yè)的市售樣品比對實驗：96藥品檢驗不可靠

了解樣品處方中含：主成分(亮菌甲素)、聚山梨酯80、丙二醇、聚乙二醇400、硫脲及枸櫞酸；查找國內外文獻，獲悉處方中的聚乙二醇400有腎毒性報導。藥品檢驗不可靠97藥品檢驗不可靠按處方中輔料配比成模擬空白樣品進行急性毒性預試驗，研究結果表明，聚乙二醇400有毒性但并不明顯。查閱近三年廣東省注射劑新藥注冊檔案資料，結果是，申報的251個品種的注射劑中只有4個品種的輔料用到聚乙二醇400，提示可能與聚乙二醇400的毒性有關。藥品檢驗不可靠按處方中輔料配比成模擬空白樣品進行急性毒性98藥品檢驗不可靠網上查閱獲悉，聚乙二醇400的國內外藥品標準中均需控制的有關物質“二甘醇”是美國在20世紀初“磺胺事件”的元兇，其病癥與此次不良反應事件相吻合。采用氣相色譜法測定樣品中二甘醇含量，結果表明，齊二藥產品含二甘醇，不含丙二醇；對比樣品含丙二醇，不含二甘醇；藥品檢驗不可靠網上查閱獲悉，聚乙二醇400的國內外藥品99藥品檢驗不可靠采用紅外分光光度法，測出齊二藥樣品紅外圖譜特征峰與二甘醇試劑紅外吸收峰相似。氣一質聯(lián)用法結果確認出現(xiàn)臨床嚴重不良反應的齊二藥亮菌甲素注射液中含二甘醇。藥品檢驗不可靠采用紅外分光光度法，測出齊二藥樣品紅100藥品檢驗不可靠實例二：安徽華源“欣弗”事件事故根源：滅菌工藝未做好驗證；無菌檢驗不可靠。事故發(fā)現(xiàn)：截至2006年8月5日下午4時，由于使用安徽華源產克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)，國家食品藥品監(jiān)督管理局共收到3例死亡病例報告，81例不良反應報告，涉及9個批號。“欣弗”藥物不良反應事件涉及范圍已由原來的5個省區(qū)擴大到10個省份。藥品檢驗不可靠實例二：安徽華源“欣弗”事件101藥品檢驗不可靠調查過程：克林霉素本身會帶來胃腸道反應、過敏反應、也可出現(xiàn)肝功能異常、腎功能異常等不良反應，但是這種不良反應有一定比例。全國現(xiàn)在有近百人出現(xiàn)了同樣的問題，很可能就是藥品的質量出了問題。藥品檢驗不可靠調查過程：102藥品檢驗不可靠未按照批準的工藝生產，出在滅菌過程中。滅菌工藝未嚴格做好驗證，過程中熱分布不均勻，因為公司在使用新的消毒柜時，消毒時間縮短了1分鐘。藥品檢驗不可靠未按照批準的工藝生產，出在滅菌過程中。103藥品檢驗不可靠為什么在產品檢測時未發(fā)現(xiàn)？------暴漏了無菌檢測方法及取樣的局限性。藥品檢驗不可靠為什么在產品檢測時未發(fā)現(xiàn)？104藥品檢驗不可靠USP注射劑無菌測試結果試驗目的：不合格的可能性%試驗批量60000支試驗方法：美國藥典測試方法真實不合格率測試20支樣品不合格的可能性測試40支樣品不合格的可能性1%（600支）18.2%33.1%5%（3000支）64.2%87.2%15%（9000支）96.1%99.8%30%（18000支）99.9%≈100.0%藥品檢驗不可靠USP注射劑無菌測真實不合格率測試20支樣品不105藥品檢驗不可靠無菌的定義理論上：無菌＝沒有任何活的微生物實際上：我們無法證明產品中沒有活微生物存在無法對整批產品進行100%檢驗無菌檢驗的結果只是一個基于“可能性”的判斷無菌檢驗用培養(yǎng)基有其局限性只進行細菌和真菌的檢驗對實驗結果的判定是基于“是否在培養(yǎng)基中生長”培養(yǎng)條件（如溫度和時間）是有限的我們的工作環(huán)境及操作是在相對無菌的狀態(tài)藥品檢驗不可靠無菌的定義106藥品檢驗不可靠實例3：上海華聯(lián)“甲氨蝶呤”事件事故根源：違規(guī)生產、管理混亂、生產流程混亂、未進行有效清場。質量標準：沒有硫酸長春新堿的檢測項目。事故發(fā)現(xiàn)：來源于藥監(jiān)系統(tǒng)近期的一次通報顯示，2007年7月到9月，上海華聯(lián)制藥廠出產的多個批次的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷，造成全國多地區(qū)總計130多位患者，受到嚴重的神經系統(tǒng)和行走功能損害。

藥品檢驗不可靠實例3：上海華聯(lián)“甲氨蝶呤”事件107藥品檢驗不可靠調查結果：生產過程中，現(xiàn)場操作人員將硫酸長春新堿尾液，混于注射用甲氨蝶呤及鹽酸阿糖胞苷等批號的藥品中，導致了多個批次的藥品被污染。上海華聯(lián)制藥廠的有關負責人“有組織地隱瞞了違規(guī)生產的事實”藥品檢驗不可靠調查結果：生產過程中，現(xiàn)場操作人員將108藥品檢驗不可靠實例4：“蘋果皮”也可造出“合格”板藍根

根據(jù)國家藥典檢測，在板藍根的成分檢測中只有檢測氨基酸一項，而且只定性不定量。因為板藍根中本身就自帶亮基酸和精基酸，只要成分檢測中檢測到氨基酸，就等于合格。然而，很多生物都自身帶有氨基酸，包括蘋果皮在內。也就是說，如果用蘋果皮假冒板藍根作為原材料生產“板藍根顆?！保瑯幽茼樌ㄟ^檢測，成為“合格”的假藥。藥品檢驗不可靠實例4：“蘋果皮”也可造出“合格”板藍根109新版GMP新理念培訓課件110藥品檢驗不可靠案例提示：質量標準僅僅是一個“窗戶”，基于質量標準檢驗項目的局限性、取樣方法及數(shù)量的局限性、檢驗方法的局限性，質量標準一定不能完全反映產品質量的全部；產品的真實質量不會因檢驗結果而發(fā)生改變；藥品生產設計的合理性及生產過程的有效控制更重要。藥品檢驗不可靠案例提示：111藥品檢驗不可靠質量標準局限性在其他行業(yè)的體現(xiàn)藥品檢驗不可靠質量標準局限性在其他行業(yè)的體現(xiàn)112藥品檢驗不可靠質量標準局限性在其他行業(yè)的體現(xiàn)藥品檢驗不可靠質量標準局限性在其他行業(yè)的體現(xiàn)113藥品檢驗不可靠質量標準局限性在其他行業(yè)的體現(xiàn)藥品檢驗不可靠質量標準局限性在其他行業(yè)的體現(xiàn)114藥品檢驗不可靠《中國藥典》2010年版凡例總則六：正文所設各項規(guī)定是針對符合GMP的產品而言，任何違反GMP或未經批準添加物質所生產的藥品，即使符合《中國藥典》或按照《中國藥典》沒有檢出其添加物質，亦不能認為其符合規(guī)定。產品質量不得僅僅靠最終檢測結果來判定其是否合格。藥品檢驗不可靠《中國藥典》2010年版凡例總則六115藥品檢驗不可靠藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）質量授權人職責第二條：質量授權人承擔產品放行的職責，確保每批已放行產品的生產、檢驗均符合相關法規(guī)、藥品注冊要求和質量標準；

藥品檢驗不可靠藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）116以上事件還給了我們什么樣的啟示？藥品生產的目標是什么？藥品風險意識有什么風險?從哪兒來?對什么有影響?嚴重程度怎樣?我們如何應對?

藥品生產風險控制技術是一項系統(tǒng)工程藥物開發(fā)工藝開發(fā)設施、設備生產過程控制QC檢驗以上事件還給了我們什么樣的啟示？藥品生產的目標是什么？117什么是GMP？藥品生產質量管理規(guī)范GMP是GoodManufacturingPracticeforDrugs的簡稱。是在生產全過程中，用科學、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產優(yōu)良藥品的一整套科學管理方法。什么是GMP？藥品生產質量管理規(guī)范118GMP修訂的背景藥品監(jiān)督管理的嚴峻形勢國內制藥工業(yè)技術的發(fā)展需要藥品生產企業(yè)自身發(fā)展的需求國際經濟一體化與技術壁壘GMP修訂的背景藥品監(jiān)督管理的嚴峻形勢119目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？實施GMP僅停留在表面上企業(yè)領導不重視GMP工作，把認證當作一種形式，通過認證之后萬事大吉。GMP認證時制定的文件、制度形同虛設，認證后束之高閣。新瓶裝舊酒，現(xiàn)代化的廠房，原始的管理方式。不重視人才，通過認證后人才流失嚴重。重認證、輕管理；重硬件、輕軟件；重效益、輕人才。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？實施GMP僅停留在表120目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？培訓工作不能深入開展

不重視培訓工作，企業(yè)人員素質得不到提高。每年培訓計劃相同，缺乏針對性。新法律、法規(guī)得不到及時培訓。工藝改進、設備更新不能進行有效培訓。新員工及員工崗位調整后不進行培訓。

崗位專業(yè)知識不能進行深入培訓。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？培訓工作不能深入開展121目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？廠房設計缺乏系統(tǒng)考慮建筑沒有系統(tǒng)的分區(qū)與使用；建筑物內物流搬運缺乏系統(tǒng)考慮；庫房與生產區(qū)域分離設置；庫房／公用系統(tǒng)分散設置；生產區(qū)輔助區(qū)域的設置缺乏與工藝生產的配套；單一生產線布置成為目前工廠設計的主流與趨勢。。。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？廠房設計缺乏系統(tǒng)考慮122目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？廠房、設施不能有效維護建筑物的損壞、破裂、脫落不能及時修復。

設備不按規(guī)定清潔、保養(yǎng)，損壞不進行維修。設備銹腐、防溫層脫落不進行處理，管道、閥門泄露不及時修復。高效過濾器、回風口損壞、堵塞不及時更換。

目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？廠房、設施不能有效維123目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？水處理設備存在隱患不按工藝要求選用工藝用水，如大輸液生產使用純化水、固體制劑清潔容器具使用飲用水。管道設計不合理，盲端過長，易滋生微生物。純化水、注射用水不循環(huán)使用，殘余水不放盡。注射水不在使用點降溫，低于70℃循環(huán)。不按規(guī)定對水系統(tǒng)進行定期清潔、消毒。不按規(guī)定對水系統(tǒng)進行監(jiān)測目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？水處理設備存在隱患124目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？物料管理混亂物料不按規(guī)定條件貯存。倉儲面積小。物料不按品種、批號分別存放。物料貯存不懸掛貨位卡，帳、物、卡不符。物料狀態(tài)標識不明確。

中藥材、中藥飲片外包裝無產地等標識。不合格品、退貨品沒有專區(qū)或專庫存放，沒有進行嚴格管理。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？物料管理混亂125目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？不進行有效再驗證不按規(guī)定的項目和再驗證周期開展再驗證工作。缺少開展再驗證的儀器和設備。不可滅菌的無菌產品不進行培養(yǎng)基模擬驗證。

再驗證方案與前驗證方案雷同。編造再驗證報告和數(shù)據(jù)。再驗證流于形式，對生產管理缺乏指導意義。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？不進行有效再驗證126目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？文件制定缺乏可操作性脫離企業(yè)實際狀況，盲目照搬別人模式。文件不進行培訓，操作人員不了解文件要求。文件缺乏擴展性，不適應企業(yè)發(fā)展要求。相關文件不一致，執(zhí)行起來有矛盾。未考慮特殊情況的處理措施。

文件修改不履行審批程序，隨意修改。文件分發(fā)沒有記錄，過時、作廢的文件不能及時收回。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？文件制定缺乏可操作性127目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？批生產記錄不完整有的產品、批次無批生產記錄。沒有追溯性，出現(xiàn)問題不能查找原因。數(shù)據(jù)記錄不完整，主要參數(shù)、數(shù)量記錄不全。生產中的偏差情況、返工情況、不合格品處理情況沒有記錄。字跡不工整，任意涂改和撕毀，不按規(guī)定簽名和審核。

物料平衡計算不規(guī)范。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？批生產記錄不完整128目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？生產現(xiàn)場管理存在的問題不按規(guī)定進行清場，生產結束后，物料、容器具、文件仍在現(xiàn)場。生產現(xiàn)場管理混亂

換品種，批號不按規(guī)程對設備、容器具進行清潔。同一房間進行兩個批號的產品生產。同時進行不同批號產品包裝時，沒有有效的隔離措施。

崗位、中間站存放的物料沒有標識。物料不脫外包裝直接進入潔凈區(qū)。

不按規(guī)定懸掛狀態(tài)標識目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？生產現(xiàn)場管理存在的問129目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？生產工藝存在的問題不按工藝規(guī)程要求進行生產，制備方法不符合法定標準。不按規(guī)定劃分批號，批產量與設備容量不相符。中藥材不按規(guī)范炮制，購進中藥飲片的渠道不合法。不按規(guī)定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正確。設備更新、工藝改進包材變更及采用新的滅菌方法不進行驗證。生產過程靠經驗控制，隨意性強。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？生產工藝存在的問題130目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？生產過程的偏差不進行分析對生產過程出現(xiàn)的偏差缺少調查、分析、處理、報告的程序出現(xiàn)偏差不記錄，發(fā)現(xiàn)問題不調查處理偏差問題不按程序，質量部門不參與分析調查瞞偏差真相解決偏差問題，可避免同樣錯誤再次發(fā)生生產過程偏離了工藝參數(shù)的要求`物料平衡超出了平衡限度生產環(huán)境條件發(fā)生了變化生產過程出現(xiàn)了異常情況生產設備出現(xiàn)了故障中間產品不合格，需要返工處理

目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？生產過程的偏差不進行131目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？生產過程粉塵不能有效控制環(huán)境壓差設計不合理，產塵大崗位不能保持相對壓差。設備選型不合理，產塵部位裸露。缺乏有效的除塵手段，不能有效防止粉塵擴散。局部除塵設施不易清潔，易造成二次污染。加料、卸料方式不科學，易造成粉塵飛揚。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？生產過程粉塵不能有效132目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？質量管理部門不能嚴格履行職責對物料購入把關不嚴，供應商審計流于形式。生產過程質量監(jiān)控不到位，不合格產品流入下道工序。不履行審核成品放行職責，達不到內控標準的產品出廠放行。檢驗工作不細致，不按規(guī)定進行檢驗。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？質量管理部門不能嚴格133目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？實驗室沒有進行有效的控制成品未做到批批留樣，法定留樣量不足。必要的半成品、成品穩(wěn)定性考查未開展，沒有留樣觀察記錄。普通貯存條件留樣與特殊貯存條件留樣未分開。原料藥留樣包裝與原包裝不一致。報告日期不符合檢驗周期要求。

目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？實驗室沒有進行有效的134目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？檢驗報告不規(guī)范不按法定標準進行全部項目檢驗，檢驗項目有漏項。檢驗結果沒有原始檢驗記錄支持，編造檢驗記錄。檢驗結論應符合法定標準，內控標準為企業(yè)控制質量的手段。報告日期不符合檢驗周期要求。

檢驗報告格式不規(guī)范。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？檢驗報告不規(guī)范135目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？自檢工作不認真企業(yè)自檢流于形式，不能真正查到問題。自檢記錄不完整，對查到的問題記錄不具體。自檢后存在的問題整改不到位。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？自檢工作不認真136目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？人員潔凈生產管理缺失體檢項目不全，沒有體檢表。進入潔凈區(qū)人員不按規(guī)定更衣，潔凈服只有1套不能保證清洗更換。潔凈區(qū)操作人員佩帶飾物，裸手直接接觸藥品。對進入潔凈區(qū)外來人員不進行控制和登記。目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？人員潔凈生產管理缺失137國外制藥企業(yè)都在做什么？國外制藥工業(yè)運行控制重點：發(fā)展強有力的制造系統(tǒng)優(yōu)化藥品制造過程收率的提高和縮短交貨時間控制產品的成本庫存管理為什么?效率、質量與競爭力生產過程的法規(guī)監(jiān)管國外制藥企業(yè)都在做什么？國外制藥工業(yè)運行控制重點：13821世紀的制藥行業(yè)生存環(huán)境缺少新產品/更新?lián)Q代的產品利潤降低/競爭激烈/低成本／低能耗關注效率高，有效的組織過程精益生產在質量管理的理論/實踐方面制藥行業(yè)均落后于其他行業(yè)已上市的產品是安全和有效的但是質量成本很高常常事后反應，而不是將質量進行設計/預防21世紀的制藥行業(yè)生存環(huán)境缺少新產品/更新?lián)Q代的產品139現(xiàn)代藥品生產的特點原料、輔料品種多，消耗大；采用機械化生產方式，擁有比較復雜的技術裝備；藥品生產系統(tǒng)的復雜性、綜合性；產品質量要求嚴格；生產管理法制化?，F(xiàn)代藥品生產的特點原料、輔料品種多，消耗大；140質量的進步質量控制：檢查/檢驗重點是產品檢驗質量保證：預防重點是質量質量保證體系的建立質量管理：設計、開發(fā)、執(zhí)行重點是質量體系的建立質量體系：全面的質量管理重點是質量文化的形成質量的進步質量控制：檢查/檢驗141實施GMP的目的本規(guī)范作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。保證產品質量。實施GMP的目的本規(guī)范作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管142GMP修訂的過程2009年5月調研吉林、陜西、四川和江蘇無菌制劑、生物制品、中藥制劑2009年7月部分省的企業(yè)討論2009年9月頒布征求意見稿2009年11月討論修訂2009年12月頒布征求意見稿GMP修訂的過程2009年5月調研143GMP修訂的指導思想邵明立局長:1、把建立最嚴格的質量安全標準和法規(guī)制度，作為深化食品藥品安全整治的基礎性、戰(zhàn)略性工程。2、力求貫徹科學監(jiān)管理念。3、注意把握在科學性上反映當代的藥品生產科學技術水平和監(jiān)管經驗在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據(jù)可依在先進性上有助于藥品的安全有效和質量可控在系統(tǒng)性上體現(xiàn)內容相輔，完整嚴密在經濟上考慮投資能夠在藥品質量和安全方面獲得收益GMP修訂的指導思想邵明立局長:144GMP修訂的原則原則一：力求結構嚴謹，原則二：責權分明，原則三：概念定義清晰，原則四：語言平實易懂，原則五：注重科學性，原則六：強調指導性。GMP修訂的原則原則一：力求結構嚴謹，145無菌藥品GMP管理的基本原則為降低微生物、微粒和熱原污染的風險，無菌藥品的生產應有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度。質量保證極為重要，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心制訂并經驗證的方法及規(guī)程進行。產品的無菌或其它質量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗。無菌藥品GMP管理的基本原則為降低微生物、微粒和熱原污染的風146無菌藥品生產管理的要點生產加工的每個階段（包括滅菌前的各階段）都必須采取預防措施，以盡可能降低污染無菌藥品生產管理的要點生產加工的每個階段（包括滅菌前的各階段147小組討論有哪些方面的因素會對產品的無菌有影響？有哪些方面的因素會對產品的熱原或細菌內毒素有影響？有哪些方面的因素會對產品的可見異物或不溶性微粒有影響？小組討論有哪些方面的因素會對產品的無菌有影響？148新版GMP的主要特點強調了指導性、可操作性和可檢查性；強調系統(tǒng)性和流程性強調文件化的質量保證體系各個關鍵環(huán)節(jié)的基本要求強調驗證是質量保證系統(tǒng)的基礎驗證要求貫穿各個章節(jié)強調風險控制是各個關鍵環(huán)節(jié)的控制目標各章節(jié)的原則制定新版GMP的主要特點強調了指導性、可操作性和可檢查性；149新版藥品GMP修訂的主要特點新版藥品GMP共14章、313條，相對于1998年修訂的藥品GMP，篇幅大量增加。新版藥品GMP吸收國際先進經驗，結合我國國情，按照“軟件硬件并重”的原則，貫徹質量風險管理和藥品生產全過程管理的理念，更加注重科學性，強調指導性和可操作性，達到了與世界衛(wèi)生組織藥品GMP的一致性。新版藥品GMP修訂的主要特點新版藥品GMP共14章、313條150序號現(xiàn)行版藥品GMP基本要求新版藥品GMP基本要求比較新版/現(xiàn)行版(倍)章節(jié)名稱字數(shù)章節(jié)名稱字數(shù)1總則87總則3704.32質量管理1548內容實為新增，體現(xiàn)質量管理體系的要求3機構與人員392機構與人員26066.64廠房與設施1749廠房與設施25751.55設備493設備18853.86物料747物料與產品28703.87衛(wèi)生575分別歸到人員、廠房與設施、設備各章節(jié)中8驗證255確認與驗證10324.09文件803文件管理38284.810生產管理963生產管理23522.411質量管理398質量控制與質量保證808620.312委托生產與委托檢驗1111新增13產品銷售與收回270產品發(fā)運與召回6802.514投訴與不良反應報告142投訴歸入質量控制與質量保證，不良反應刪除15自檢145自檢3112.116附則術語11/570術語術語44/2458術語條數(shù)4字數(shù)4.3總計14章88條758914章316條31712條款3.6/字數(shù)4.2序號現(xiàn)行版藥品GMP基本要求新版藥品GMP基本要求比較章節(jié)名151序號現(xiàn)行版藥品GMP基本要求新版藥品GMP基本要求比較新版/現(xiàn)行版條款/字數(shù)(倍)附錄名稱條款數(shù)字數(shù)附錄名稱條款數(shù)字數(shù)1無菌藥品12764無菌藥品100101958.3/13.32原料藥18958原料藥5280772.9/8.43生物制品392424生物制品5845071.5/1.94血液制品362810新增5中藥制劑191078中藥制劑4536412.4/3.46非無菌附錄14733刪除，條款歸入基本要求中7附錄總則81731刪除，條款歸入基本要求和無菌藥品附錄中總計7個附錄11076885個附錄291295212.6/3.8序號現(xiàn)行版藥品GMP基本要求新版藥品GMP基本要求比較附錄名152上報稿98版對比結果第一章總則第一章總則第十四章附則原規(guī)范中有關附則中關于GMP基本原則與通則的內容調整到總則中第二章質量管理-新增章節(jié)第三章機構與人員第二章機構與人員第六章衛(wèi)生第十章質量管理將原規(guī)范有關第六章人員衛(wèi)生管理、第十章質量管理有關質量組織機構獨立性要求等條款調整《原則》、《人員衛(wèi)生》章節(jié)中第四章廠房與設施第三章廠房與設施第六章衛(wèi)生將原規(guī)范第六章有關設施衛(wèi)生設計相關的條款調整到《生產區(qū)》章節(jié)中第五章設備第四章設備第六章衛(wèi)生第九章生產管理將原規(guī)范第六章有關設備清潔、第九章有關制藥用水的條款調整到《使用、清潔和狀態(tài)維護》、《制藥用水》章節(jié)中第六章物料與產品第五章物料第一十章產品銷售與收回原規(guī)范中有關產品退回處理的相關條款調整到《其它》章節(jié)中第七章確認與驗證第七章驗證第八章文件管理第八章文件第九章生產管理第九章生產管理第十章質量控制與質量保證第十章質量管理第十一章產品銷售與收回原規(guī)范第第十一章有關投訴的內容調整到質量保證章節(jié)中第十一章委托生產與委托檢驗新增章節(jié)第十二章產品發(fā)運與召回第十一章產品銷售與收回第十二章投訴與不良反應原規(guī)范第十二章有關不良反應的內容修訂時取消第十三章自檢第十三章自檢第十四章術語第十四章附則上報稿98版對比結果第一章總則第一章總則原規(guī)范中有關153新版藥品GMP修訂的主要特點第一，強化了管理方面的要求。一是提高了對人員的要求。“機構與人員”一章明確將企業(yè)負責人、質量受權人、生產管理負責人、質量管理負責人一并列為藥品生產企業(yè)的關鍵人員，并從學歷、技術職稱、工作經驗等方面提高了對關鍵人員的資質要求。比如，對生產管理負責人和質量管理負責人的學歷要求由現(xiàn)行的大專以上提高到本科以上，規(guī)定需要具備的相關管理經驗并明確了關鍵人員的職責。二是明確要求企業(yè)建立藥品質量管理體系。質量管理體系是為實現(xiàn)質量管理目標、有效開展質量管理活動而建立的，是由組織機構、職責、程序、活動和資源等構成的完整系統(tǒng)。新版藥品GMP在“總則”中增加了對企業(yè)建立質量管理體系的要求，以保證藥品GMP的有效執(zhí)行。三是細化了對操作規(guī)程、生產記錄等文件管理的要求。為規(guī)范文件體系的管理，增加指導性和可操作性，新版藥品GMP分門別類對主要文件（如質量標準、生產工藝規(guī)程、批生產和批包裝記錄等）的編寫、復制以及發(fā)放提出了具體要求。新版藥品GMP修訂的主要特點第一，強化了管理方面的要求。154新版藥品GMP修訂的主要特點第二，提高了部分硬件要求。一是調整了無菌制劑生產環(huán)境的潔凈度要求。1998年修訂的藥品GMP，在無菌藥品生產環(huán)境潔凈度標準方面與WHO標準（1992年修訂）存在一定的差距，藥品生產環(huán)境的無菌要求無法得到有效保障。為確保無菌藥品的質量安全，新版藥品GMP在無菌藥品附錄中采用了WHO和歐盟最新的A、B、C、D分級標準，對無菌藥品