抗帕金森病藥

關(guān)于抗帕金森病藥第一頁，共三十五頁，2022年，8月28日帕金森病,它與通常所說的震顫麻痹是一個病。由英國醫(yī)生兼地質(zhì)學(xué)家JamesParkinson于1817年首先在其經(jīng)典著作《震顫麻痹論》一書中給于精辟描述。他記載一些病人具有靜止性震顫、駝背、步態(tài)異常以及容易跌倒的癥狀，并且這些病情逐漸惡化，最終往往由于各種并發(fā)癥而死亡。1868年法國醫(yī)生CharcotJM又補充了一項重要體征-肌強直，明確為一個獨立的疾病。為紀(jì)念Parkinson，正式命名為帕金森病。臨床上以靜止性震顫、運動遲緩、肌僵直、和姿勢障礙為特征，是中老年人的常見病。第二頁，共三十五頁，2022年，8月28日帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又稱震顫麻痹(paralysisagitants)是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病可分為原發(fā)性

繼發(fā)性（老年性動脈硬化、腦炎后遺癥、化學(xué)藥物中毒）帕金森綜合征帕金森病第三頁，共三十五頁，2022年，8月28日帕金森?。荷窠?jīng)系統(tǒng)慢性進行性退變疾病典型臨床癥狀：手足節(jié)律性抖動（靜止震顫）肌肉僵直運動遲緩姿勢障礙

嚴(yán)重者：認(rèn)知障礙，記憶障礙晚期：全身僵硬，活動受限，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量第四頁，共三十五頁，2022年，8月28日PD病因?qū)W說興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說氧化自由基學(xué)說線粒體功能障礙學(xué)說

多巴胺缺失學(xué)說PD是由于紋狀體內(nèi)多巴胺減少所致，而紋狀體內(nèi)DA的減少是由于黑質(zhì)受損變性所致多巴胺缺失學(xué)說第五頁，共三十五頁，2022年，8月28日關(guān)鍵病因：黑質(zhì)紋狀體

多巴胺能神經(jīng)通路病變PD患者紋狀體多巴胺量DA激動劑顯著緩解PD癥狀DA受體阻斷藥誘發(fā)PD第六頁，共三十五頁，2022年，8月28日黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路第七頁，共三十五頁，2022年，8月28日多巴胺（DA）乙酰膽堿（Ach）脊髓運動神經(jīng)元抑制興奮正常時PD患者第八頁，共三十五頁，2022年，8月28日抗帕金森病基本藥物擬多巴胺類藥中樞性膽堿受體阻斷藥多巴胺前體藥代謝酶抑制藥促多巴胺釋放藥多巴胺受體激動藥左旋多巴卡比多巴、司來吉蘭金剛烷胺溴隱亭苯海索苯扎托品治療基礎(chǔ)都在于恢復(fù)多巴胺能和膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能的平衡狀態(tài)第九頁，共三十五頁，2022年，8月28日擬多巴胺類藥該類藥物通過不同方式補充腦內(nèi)DA或直接激動紋狀體DA受體，增強多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)功能的作用第十頁，共三十五頁，2022年，8月28日多巴胺合成和代謝Tyrosine：酪胺酸Tyrosinehydroxylase：酪胺酸羥化酶DOPA：多巴AromaticL-aminoaciddecarboxylase(AAD)：

芳香氨基酸脫羧酶DOPAC：

3,4-二羥基苯乙酸3MT：3-氧甲基酪胺HVA：高香草酸MAOCOMT第十一頁，共三十五頁，2022年，8月28日多巴胺合成和代謝

酪氨酸多巴(L-dopa)多巴胺多巴脫羧酶酪氨酸羥化酶多巴胺－β羥化酶ＮＡＣＯＭＴ３，４——二羥苯乙酸高香草酸ＭＡＯ－Ｂ第十二頁，共三十五頁，2022年，8月28日擬多巴胺類藥多巴胺前體藥外周脫羧酶抑制藥MAO和COMT抑制藥多巴胺受體激動藥促多巴胺釋放藥第十三頁，共三十五頁，2022年，8月28日左旋多巴(Levodopa,L-dopa)藥理作用體內(nèi)過程臨床用途不良反應(yīng)藥物相互作用第十四頁，共三十五頁，2022年，8月28日藥理作用機制:在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變成DA,補充了紋狀體中DA的不足,抑制膽堿能神經(jīng)元的功能抗震顫麻痹作用DA不易通過血腦屏障進入腦,服用DA不具有抗帕金森病作用

L-dopaDA多巴脫羧酶第十五頁，共三十五頁，2022年，8月28日體內(nèi)過程口服，吸收部位：小腸主動轉(zhuǎn)運（芳香氨基酸）影響吸收的因素：胃排空率胃液pH值食物的性質(zhì)胃排空延緩pH高蛋白飲食吸收第十六頁，共三十五頁，2022年，8月28日體內(nèi)過程第十七頁，共三十五頁，2022年，8月28日體內(nèi)過程

在外周組織產(chǎn)生的DA不能通過血腦屏障,只在外周發(fā)生作用,引起不良反應(yīng)

同時服用外周脫羧酶抑制劑,可使進入腦內(nèi)的左旋多巴增多,又減少不良反應(yīng)左旋多巴生成的多巴胺由MAO和COMT代謝,然后由腎排泄第十八頁，共三十五頁，2022年，8月28日臨床用途用藥后2-3周開始生效，1-6個月達(dá)最大療效；對改善肌僵直及運動困難療效好，對緩解肌肉震顫效果差；對輕型及年輕患者效果好，對年老及重型患者差。治療帕金森病第十九頁，共三十五頁，2022年，8月28日治療其他原因引起的帕金森綜合征對氯丙嗪所致的震顫麻痹無效明顯改善癥狀，延緩病情的發(fā)展療效與用量、療程有關(guān)療程越長，療效越好PD患者服用L-dopa生命延長時間約20年，未服用者10年臨床用途第二十頁，共三十五頁，2022年，8月28日不良反應(yīng)主要原因：外周L-dopa脫羧導(dǎo)致大量DA的堆積精神障礙胃腸道反應(yīng)心血管反應(yīng)不自主異常運動第二十一頁，共三十五頁，2022年，8月28日早期反應(yīng):不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐（DA刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)）心血管反應(yīng)：體位性低血壓，眩暈或昏厥（原因：DA擴張外周血管）；心律失常（DA興奮受體）第二十二頁，共三十五頁，2022年，8月28日長期反應(yīng)：不良反應(yīng)不自主異常運動：吐舌、咀嚼、做怪相和坐立不安等。與用量和療程密切相關(guān)：

>半年，50％

>2年，80％原因：過多激活DA受體左旋千金藤定堿第二十三頁，共三十五頁，2022年，8月28日開關(guān)現(xiàn)象患者運動障礙及僵直癥狀突然惡化活動正常/幾近正常強直不動，全身運動不能

（交替出現(xiàn)〕

療程>2年，發(fā)生率達(dá)40％不良反應(yīng)改進給藥方法L-dopa/ADCC抑制藥緩釋劑DA受體激動藥L-dopa/MAO抑制藥應(yīng)對措施：第二十四頁，共三十五頁，2022年，8月28日精神障礙不良反應(yīng)發(fā)生率約10-15％，幻聽、幻視、失眠多夢嚴(yán)重者出現(xiàn)精神錯亂。原因：DA作用于大腦邊緣葉有關(guān)非經(jīng)典安定藥：氯氮平治療

第二十五頁，共三十五頁，2022年，8月28日VitB6不良反應(yīng)吩噻嗪類療效利血平療效外周多巴脫羧酶抑制劑療效非選擇性MAOI苯乙肼不良反應(yīng)藥物相互作用第二十六頁，共三十五頁，2022年，8月28日抑制L-dopa外周脫羧，進入CNS的含量外周多巴脫羧酶抑制劑卡比多巴(carbidopa)

芐絲肼(benserazide)第二十七頁，共三十五頁，2022年，8月28日心寧美--卡比多巴：L-dopa1：10美多巴--芐絲肼：L-dopa1：4配方卡比多巴(carbidopa)

芐絲肼(benserazide)第二十八頁，共三十五頁，2022年，8月28日司來吉蘭(selegiline)

選擇性抑制MAO-B型，黑質(zhì)－紋狀體的DA降解消除長期使用L-dopa所致開－關(guān)現(xiàn)象

抗氧化劑：DATATOP方案與維生素E聯(lián)合應(yīng)用治療PD第二十九頁，共三十五頁，2022年，8月28日硝替卡朋

(nitecapone)可減少L-dopa的降解和減少COMT代謝途徑產(chǎn)物3-O-甲基多巴對L-dopa轉(zhuǎn)運入腦的競爭性抑制作用可增加L-dopa的生物利用度和提高紋狀體中L-dopa、DA濃度。COMT抑制劑第三十頁，共三十五頁，2022年，8月28日金剛烷胺(amatadine)

DA的釋放，(－)再攝取直接激動DA-R較弱的抗膽堿作用

起效快，數(shù)天可達(dá)最大療效作用機理第三十一頁，共三十五頁，2022年，8月28日溴隱亭(bromocriptine)治療帕金森?。翰荒苣褪茏笮喟偷幕颊咭缛殚]經(jīng)綜合征肢端肥大癥

激動黑質(zhì)-紋狀體通路DA受體激動結(jié)節(jié)-漏斗部DA受體催乳素

生長激素作用機制臨床應(yīng)用D2第三十二頁，共三十五頁，2022年，8月28日培高利特(pergolide)

長期應(yīng)用左旋多巴療效減退的PD患者

激動DA受體，D2》D1作用機制