肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進展-課件1

間質(zhì)性肺疾病的診斷治療進展安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科李學(xué)兵間質(zhì)性肺疾病的診斷治療進展安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科內(nèi)容基本概念臨床分類特發(fā)性肺纖維化（IPF∕UIP）特發(fā)性肺纖維化最新診治循證指南（摘譯本）解讀內(nèi)容基本概念

間質(zhì)性肺疾病的概念

間質(zhì)性肺疾病(ILD)是以彌漫性肺實質(zhì)、肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化為病理基本病變，以活動性呼吸困難、X線胸片呈彌漫性浸潤陰影、限制性通氣功能障礙、彌散(DLCO)功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的不同種類疾病群構(gòu)成的臨床-病理實體的總稱。間質(zhì)性肺疾病的概念間質(zhì)性肺疾病(ILD間質(zhì)性肺疾病的臨床分類目前國際上將ILD分為四類：

已知病因的ILD：如職業(yè)或環(huán)境有害物質(zhì)誘發(fā)的ILD、結(jié)締組織疾病相關(guān)ILD和藥物毒性相關(guān)ILD特發(fā)性間質(zhì)性肺炎：特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP），包括7種臨床病理類型：特發(fā)性肺纖維化（IPF）/尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP），非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP），隱源性機化性肺炎（COP），急性間質(zhì)性肺炎（AIP），呼吸性細支氣管炎伴間質(zhì)性肺疾?。≧B-ILD），脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）,淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）。肉芽腫性ILD：如結(jié)節(jié)病、外源性過敏性肺泡炎、Wegener肉芽腫等。其他少見的ILD：如肺泡蛋白質(zhì)沉積癥、肺出血-腎炎綜合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格漢斯細胞組織細胞增多癥、慢性嗜酸性粒細胞性肺炎、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥等。間質(zhì)性肺疾病的臨床分類目前國際上將ILD分為四類：特發(fā)性肺纖維化（IPF）

基本概念特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種病因不明、以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病。

特發(fā)性肺纖維化（IPF）基本概念發(fā)病機制

慢性炎癥機制是IPF發(fā)病基礎(chǔ)。但炎癥和免疫效應(yīng)性細胞究竟是怎樣損傷肺實質(zhì)細胞，導(dǎo)致結(jié)締組織成分增生，最終引起肺纖維化仍未清楚。

IPF發(fā)病進程可概括為肺泡炎、肺實質(zhì)損傷和修復(fù)(或纖維化)三個重要環(huán)節(jié)。可以假設(shè)在某種持續(xù)存在的抗原性物質(zhì)刺激下，肺內(nèi)淋巴細胞聚集，產(chǎn)生免疫球蛋白，在某些細胞因子如α-干擾素的作用下，同時還有免疫復(fù)合物一起使巨噬細胞（Am）激活，活化的Am趨化白細胞形成肺泡炎，造成結(jié)締組織和上皮、內(nèi)皮細胞的廣泛損傷。在Am釋放生長因子的作用下，成纖維細胞增殖的成分不能被拮抗，纖維化不斷進展。并伴有平滑肌細胞的增殖，肺內(nèi)血管也被累及。正常肺功能單位閉鎖，形成大片疤痕組織而呈峰窩的終局改變。發(fā)病機制慢性炎癥機制是IPF發(fā)病基礎(chǔ)。但炎癥和免疫效應(yīng)性細臨床表現(xiàn)1.

癥狀：各年齡組均可患病，以50-70歲較多，﹤50歲的IPF患者罕見，男性明顯多于女性，多數(shù)患者有吸煙史。進行性加重的呼吸困難是最主要癥狀。刺激性干咳、合并細菌感染時可有咳痰。乏力、厭食、消瘦等，發(fā)熱及胸痛較少見。2.體征：最典型的體征是吸氣時雙肺底可聞及連續(xù)、高調(diào)爆裂音(velcro羅音)。重癥患者可出現(xiàn)發(fā)紺。杵狀指常見(64-90%)，但不伴有肺性骨關(guān)節(jié)病。

臨床表現(xiàn)1.癥狀：各年齡組均可患病，以50-70歲較多，﹤實驗室檢查胸部X線早期主要表現(xiàn)肺野模糊如磨玻璃樣密度增高影，肺泡性浸潤性病變，隨病情進展，肺野內(nèi)出現(xiàn)線性條狀紋理，如細網(wǎng)格樣，稱網(wǎng)狀陰影，在網(wǎng)狀陰影上同時出現(xiàn)多個1－5mm大小結(jié)節(jié)，稱為網(wǎng)結(jié)節(jié)狀陰影。病變主要分布在雙肺基底部和胸膜下。晚期肺體積因纖維化而縮小，纖維條索影間可見環(huán)形小囊性透亮區(qū)稱蜂窩肺，為纖維化伴終末細支氣管擴張成腔所致。實驗室檢查胸部X線實驗室檢查CT和高分辨率CT(HRCT)檢查計算機體層掃描（CT），尤其是高分辨率薄層CT（HRCT）主要征像分為四種類型：不規(guī)則線狀陰影，呈網(wǎng)狀。囊狀型，呈多個大小不一的薄壁囊腔，直徑范圍為3-15mm。結(jié)節(jié)型，結(jié)節(jié)直徑為1-10mm。磨玻璃樣改變。實驗室檢查CT和高分辨率CT(HRCT)檢查實驗室檢查

肺功能檢查

特征性改變?yōu)橄拗菩酝夤δ苷系K和彌散功能障礙，如肺總量、肺活量和功能殘氣量減少，不伴有氣道阻力的增加，CO彌散量下降。輕癥患者于休息時可無低氧血癥，但運動負荷時或重癥患者通常存在低氧血癥，PCO2可正?；蚪档?，終未期可出現(xiàn)II型呼吸衰竭。實驗室檢查肺功能檢查實驗室檢查

支氣管肺泡灌洗（BAL）

BAL對許多病因不明的ILD診斷意義不大，但支氣管肺泡灌洗液（BALF）中淋巴細胞增多者，預(yù)期對糖皮質(zhì)激素有良好反應(yīng)，而以中性粒細胞（PMN）、嗜酸性粒細胞（EOS}顯著增多者單純激素療效不佳，IPF的BALF中以PMN升高為主。實驗室檢查支氣管肺泡灌洗（BAL）實驗室檢查肺活檢目前仍是診斷IPF最重要手段經(jīng)支氣管鏡肺活檢（TBLB）創(chuàng)傷性小、對肉芽腫性病變尤其是結(jié)節(jié)病的陽性率可達60-70%，但因取材標本小（2-5mm），尚不足以評估肺組織纖維化和炎癥的程度，對IPF診斷價值不大。開胸肺活檢（OLB）的取材理想，可進行光鏡、免疫熒光，免疫組化等組織學(xué)檢查，對明確ILD類型、致病因子及研究發(fā)病機制均有重要價值。但創(chuàng)傷大，醫(yī)療費用高，重癥ILD患者難以承受。電視輔助胸腔鏡手術(shù)（VATS）具有創(chuàng)傷小、合并癥輕的優(yōu)點，與OLB有相似的診斷價值，應(yīng)成為今后ILD診斷的重要手段。

實驗室檢查肺活檢目前仍是診斷IPF最重要手段診斷確診標準一外科肺活檢顯示組織學(xué)符合尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）的改變。同時具備下列條件⑴排除其他已知的可引起ILD的疾?。虎品喂δ軝z查顯示限制性通氣功能障礙伴彌散功能下降；⑶X線胸片或HRCT顯示以雙下肺和胸膜下分布為主的網(wǎng)狀改變或蜂窩肺。診斷確診標準一診斷確診標準二無外科肺活檢時，需要符合下列所有4條主要指標和3條以上次要指標。主要指標：⑴除外已知原因的ILD；⑵肺功能檢查有限制性通氣功能障礙伴彌散功能下降；⑶X線胸片或HRCT顯示雙下肺和胸膜下分布為主的網(wǎng)狀改變或蜂窩肺；⑷經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢（TBLB）或支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查不支持其他疾病的診斷。次要指標：⑴年齡＞50歲；⑵隱匿起病或無明確原因的進行性呼吸困難；⑶病程≥3個月；⑷雙肺聽診可聞及吸氣相Velcro啰音。診斷確診標準二治療

目前的治療效果有限，習(xí)慣采用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合細胞毒藥物治療，對炎癥滲出性病變可能有一定效果。一、常用藥物1.腎上腺皮質(zhì)激素：潑尼松1mg/kg/d。維持3個月，減至0.5mg/kg/d，6個月再慢慢減量至一年。2.環(huán)磷酰胺：1-2mg/kg/d(不超過200mg/d)口服，或200mg一周2次或1000mg一周一次，靜滴。3.硫唑嘌呤：3mg/kg/d。4.氨甲喋呤：可用100mg每周一次口服方案。治療目前的治療效果有限，習(xí)慣采用糖皮質(zhì)激治療二、其它藥物

D-青霉胺、秋水仙堿、N-乙酰半胱氨酸等。三、肺移植:當(dāng)肺功能嚴重不全、低氧血癥迅速惡化，不伴有嚴重心、肝、腎病變、年齡小于60歲，可考慮進行肺移植。四、對癥治療：氧療。治療二、其它藥物治療新進展

目前認為肺內(nèi)炎癥效應(yīng)細胞釋放的因子、炎性介質(zhì)刺激肺內(nèi)成纖維細胞增殖，膠原和細胞外基質(zhì)合成增多、沉積，導(dǎo)致肺泡壁及間質(zhì)發(fā)生纖維化。因此，抗細胞因子作用的細胞因子拮抗劑及阻止肺成纖維細胞及過度分泌膠原的抗纖維化藥物是治療肺纖維化的新途徑。治療新進展目前認為肺內(nèi)炎癥效應(yīng)細胞釋放的因秋水仙堿

具有抗炎及抗纖維化作用，能抑制PMN趨化和纖維粘連蛋白和膠原的合成，可使多種酶恢復(fù)正常。有作者統(tǒng)計23例患者，使用后22%臨床和肺功能改善，39%病情穩(wěn)定無發(fā)展。秋水仙堿劑量0.6g/d，病人耐受性良好。秋水仙堿具有抗炎及抗纖維化作用，能抑制PMN趨化和紅霉素

具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，其抗纖維化作用在于抑制PMN向肺內(nèi)聚集，減少其反應(yīng)性氧自由基和膠原酶的釋放，從而達到治療肺纖維化目的。一般主張紅霉素用小劑量(0.25g/d)口服。紅霉素具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，其抗纖維化作用在于抑制細胞因子拮抗劑主要集中在AM所釋放的細胞因子上，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、腫瘤壞死因子（TNF）、血小板衍生因子（PDGF）、胰島素生長因子(IGF-1)、IL1和IL8等。細胞因子拮抗劑可為相應(yīng)的抗體、受體抗體等制劑。TNF-α的單克隆抗體已試用于臨床，人源性TNF抗體也在研究中。TGF-β抗體治療博萊霉素致纖維化大鼠顯示出較好療效，已制成TGF-β1受體拮抗劑，但抗纖維化作用有待證實。IL-1受體拮抗劑（IL－1ra）能明顯減輕博萊霉素或二氧化硅誘發(fā)的動物肺纖維化。細胞因子拮抗劑主要集中在AM所釋放的細胞因子上，如轉(zhuǎn)化生長因抗氧化劑對肺纖維化治療作用

目前認為下呼吸道氧化失衡是IPF肺損傷機制之一，IPF中巨噬細胞（AM）及中性粒細胞（PMN）可以釋放大量活性氧自由基。代表藥物如N-乙酰半胱胺酸，推薦劑量600mg3次/d，口服?？寡趸瘎Ψ卫w維化治療作用目前認為下呼吸道氧化失預(yù)后IPF病因未明，目前治療措施尚未能改變其自然病程及轉(zhuǎn)歸。少數(shù)患者可自然緩解或病情持續(xù)穩(wěn)定。大多數(shù)患者存活時間在3-5年之內(nèi)。預(yù)后IPF病因未明，目前治療措施尚未能改變其自然病程及轉(zhuǎn)歸。特發(fā)性肺纖維化診治循證指南解讀（摘譯本）概述

2011年3月，由美國胸科學(xué)會（ATS）、歐洲呼吸學(xué)會（ERS）、日本呼吸學(xué)會（JRS）及拉丁美洲胸科協(xié)會（ALAT）共同發(fā)表的特發(fā)性肺纖維化（IPF）診斷及治療國際性循證指南，是目前對特發(fā)性肺纖維化的最新共識。內(nèi)容包括疾病定義、流行病學(xué)特征、危險因素、診斷、自然病程、預(yù)后、治療。該指南的目的是分析自2000年ATS∕ERS關(guān)于IPF共識發(fā)表以來所積累的相關(guān)證據(jù)，為IPF的疾病管理，尤其是診斷及治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。重點提出了診斷和治療方面新的建議，取代了2000年由ATS/ERS發(fā)布的IPF共識。現(xiàn)將該指南的主要觀點進行簡要的介紹。

特發(fā)性肺纖維化診治循證指南解讀（摘譯本）概述IPF的定義IPF是病因未明的慢性進展性纖維化型間質(zhì)性肺炎的一種特殊類型，好發(fā)于老年人，組織病理學(xué)和（或）影像學(xué)表現(xiàn)具有尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）的特征。新指南特別強調(diào)了UIP的影像學(xué)特點。IPF的定義IPF是病因未明的慢性進展性纖維化型臨床表現(xiàn)

所有表現(xiàn)為原因不明的慢性勞力性呼吸困難，并且伴有咳嗽、雙肺底爆裂音和杵狀指的成年患者均應(yīng)考慮IPF的可能性。其發(fā)病率隨年齡增長而增加，典型癥狀一般在60-70歲出現(xiàn)，＜50歲的IPF罕見。男性明顯多于女性，多數(shù)患者有吸煙史。臨床表現(xiàn)所有表現(xiàn)為原因不明的慢性勞力性流行病學(xué)

目前雖仍無大規(guī)模的IPF流行病學(xué)調(diào)查研究，但新指南特別強調(diào)了IPF發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的增長趨勢。英國的一項研究認為IPF年發(fā)病率為4.6∕10萬，但1991-2003年，IPF發(fā)病率以每年約11%的速度增長，此增長與人口老齡化或輕癥患者確診率增加無關(guān)。流行病學(xué)目前雖仍無大規(guī)模的IPF流行病學(xué)調(diào)查研究高危因素吸煙：吸煙與IPF密切相關(guān)，尤其是每年超過20包危險性明顯增加。環(huán)境暴露：某些環(huán)境暴露因素與IPF患病風(fēng)險增高相關(guān)，包括金屬粉塵，木質(zhì)粉塵、農(nóng)耕、養(yǎng)鳥、護發(fā)劑、石粉接觸、牲畜接觸、植物和動物粉塵接觸等。微生物因素：慢性病毒感染可能是IPF的病因之一，尤其是EB病毒和丙型肝炎病毒。胃-食管返流：胃食管返流可增加誤吸的發(fā)生，是導(dǎo)致IPF發(fā)病的危險因素之一。高危因素吸煙：吸煙與IPF密切相關(guān)，尤其是每年超過20包危險UIP型的HRCT標準

符合UIP型（滿足所有4個特征）病變主要位于胸膜下和肺基底部。異常的網(wǎng)格影。蜂窩樣改變，伴或不伴牽拉性支氣管擴張。無不符合UIP的任何1條影像學(xué)改變。UIP型的HRCT標準符合UIP型（滿足所有4個特征）UIP型的HRCT標準不符合UIP型（7個特征中任意1個）病變主要分布于上、中肺。病變主要沿支氣管血管束分布。廣泛磨玻璃樣影。大量微結(jié)節(jié)（雙側(cè)，上肺分布為主）。散在的囊泡影（多發(fā)，雙側(cè)，遠離蜂窩肺區(qū)域）。彌漫性馬賽克征。支氣管肺段／肺葉實變。UIP型的HRCT標準不符合UIP型（7個特征中任意1個）肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進展-課件1診斷

許多研究證實HRCT診斷UIP準確性可達到90%-100%，因此新指南提出具備UIP典型HRCT表現(xiàn)者不必行病理活檢，從而廢除了2000ATS/ERS共識中提出的主要和次要診斷標準。診斷條件：排除其他間質(zhì)性肺疾病(ILD)(例如，家庭或職業(yè)環(huán)境暴露相關(guān)ILD,

結(jié)締組織疾病相關(guān)ILD，和藥物毒性相關(guān)ILD)。

高分辨率CT（HRCT）表現(xiàn)為UIP者，不建議行外科肺活檢。不典型者（可能、疑似診斷者）需接受肺活檢。

診斷許多研究證實HRCT診斷UIP準確性可達到9診斷注意事項年輕患者，尤其是女性，結(jié)締組織病相關(guān)的臨床和血清學(xué)陽性表現(xiàn)會隨著病情發(fā)展逐漸顯現(xiàn)，而在起病初可能尚未出現(xiàn)，這些患者（50歲以下）應(yīng)高度懷疑結(jié)締組織病。IPF患者大多數(shù)不需要進行TBLB和BAL檢查，少數(shù)不典型的患者行TBLB和BAL檢查的目的主要是排除其他疾病，對UIP的診斷幫助不大。即便患者缺乏相關(guān)臨床表現(xiàn)，也應(yīng)常規(guī)進行結(jié)締組織病血清學(xué)檢查，并且應(yīng)該在隨訪過程中經(jīng)常復(fù)查，一旦發(fā)現(xiàn)異常則應(yīng)更改診斷。診斷注意事項治療

對于IPF，至今尚無肯定有效的藥物治療，新指南將大多數(shù)治療措施改為不同強度的推薦意見?！皬姺磳Α笔褂萌缦滤幬镏委烮PF患者：⑴糖皮質(zhì)激素單藥治療；⑵秋水仙堿；⑶環(huán)孢素A；⑷糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑；⑸波生坦；⑹依那西普?！叭醴磳Α笔褂萌缦滤幬镏委烮PF患者：⑴乙酰半胱氨酸、硫唑嘌呤和潑尼松聯(lián)合治療；⑵乙酰半胱氨酸單藥治療；⑶抗凝治療；⑷吡非尼酮?！叭醴磳Α背霈F(xiàn)呼吸衰竭的IPF患者接受機械通氣治療，即多數(shù)IPF患者不應(yīng)接受機械通氣治療?！叭醴磳Α敝委烮PF相關(guān)性肺動脈高壓，即多數(shù)IPF相關(guān)性肺動脈高壓患者不需治療。治療對于IPF，至今尚無肯定有效的藥物治療，治療“強贊同”有明顯靜息性低氧血癥的IPF患者接受長期氧療。

“強贊同”部分合適的IPF患者接受肺移植治療?！叭踬澩?/p>

IPF患者接受肺康復(fù)治療，即多數(shù)患者應(yīng)該接受肺康復(fù)治療?！叭踬澩?/p>

IPF急性加重患者使用糖皮質(zhì)激素，即多數(shù)IPF急性加重的患者需要使用糖皮質(zhì)激素治療。治療“強贊同”有明顯靜息性低氧血癥的IPF患者接受長期氧療。治療說明“強贊同”是指絕大多數(shù)患者需要這項干預(yù)?！叭踬澩笔侵付鄶?shù)患者需要這項干預(yù)?！皬姺磳Α笔侵附^大多數(shù)患者不需要這項干預(yù)。“弱反對”是指多數(shù)患者不需要這項干預(yù)。治療說明結(jié)論IPF是病因未明的慢性進展性纖維化型間質(zhì)性肺炎的一種特殊類型，好發(fā)于老年人，組織病理學(xué)和（或）影像學(xué)表現(xiàn)具有尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）的特征。IPF診斷標準：⑴排除其他已知病因的間質(zhì)性肺疾病（ILD）；⑵未行外科肺活檢的患者，HRCT呈現(xiàn)UIP型表現(xiàn)；⑶接受外科肺活檢的患者，

HRCT和肺活檢組織病理學(xué)結(jié)果符合特定的組合。具有診斷ILD豐富經(jīng)驗的呼吸內(nèi)科醫(yī)生、影像科醫(yī)生和病理科醫(yī)生進行多學(xué)科討論能提高IPF診斷的準確性。結(jié)論IPF是病因未明的慢性進展性纖維化型間質(zhì)性肺炎的一種特殊結(jié)論目前尚無對IPF有確切療效的藥物，部分藥物對IPF患者有潛在益處，對于充分知情且強烈希望接受治療的患者，建議可以選擇這些“弱反對”推薦的藥物。IPF是致死性肺疾病，自然病程各異且很難預(yù)測：⑴大多數(shù)IPF患者的肺功能在數(shù)年內(nèi)逐漸惡化，而少數(shù)患者肺功能可維持穩(wěn)定或快速下降；⑵一些患者可在病情相對穩(wěn)定下出現(xiàn)急性加重。疾病進展表現(xiàn)為肺功能惡化，HRCT表現(xiàn)為進展性纖維化，急性呼吸衰竭或者死亡。結(jié)論目前尚無對IPF有確切療效的藥物，部分藥物對IPF患者有謝謝！謝謝！間質(zhì)性肺疾病的診斷治療進展安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科李學(xué)兵間質(zhì)性肺疾病的診斷治療進展安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科內(nèi)容基本概念臨床分類特發(fā)性肺纖維化（IPF∕UIP）特發(fā)性肺纖維化最新診治循證指南（摘譯本）解讀內(nèi)容基本概念

間質(zhì)性肺疾病的概念

間質(zhì)性肺疾病(ILD)是以彌漫性肺實質(zhì)、肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化為病理基本病變，以活動性呼吸困難、X線胸片呈彌漫性浸潤陰影、限制性通氣功能障礙、彌散(DLCO)功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的不同種類疾病群構(gòu)成的臨床-病理實體的總稱。間質(zhì)性肺疾病的概念間質(zhì)性肺疾病(ILD間質(zhì)性肺疾病的臨床分類目前國際上將ILD分為四類：

已知病因的ILD：如職業(yè)或環(huán)境有害物質(zhì)誘發(fā)的ILD、結(jié)締組織疾病相關(guān)ILD和藥物毒性相關(guān)ILD特發(fā)性間質(zhì)性肺炎：特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP），包括7種臨床病理類型：特發(fā)性肺纖維化（IPF）/尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP），非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP），隱源性機化性肺炎（COP），急性間質(zhì)性肺炎（AIP），呼吸性細支氣管炎伴間質(zhì)性肺疾病（RB-ILD），脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）,淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）。肉芽腫性ILD：如結(jié)節(jié)病、外源性過敏性肺泡炎、Wegener肉芽腫等。其他少見的ILD：如肺泡蛋白質(zhì)沉積癥、肺出血-腎炎綜合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格漢斯細胞組織細胞增多癥、慢性嗜酸性粒細胞性肺炎、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥等。間質(zhì)性肺疾病的臨床分類目前國際上將ILD分為四類：特發(fā)性肺纖維化（IPF）

基本概念特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種病因不明、以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病。

特發(fā)性肺纖維化（IPF）基本概念發(fā)病機制

慢性炎癥機制是IPF發(fā)病基礎(chǔ)。但炎癥和免疫效應(yīng)性細胞究竟是怎樣損傷肺實質(zhì)細胞，導(dǎo)致結(jié)締組織成分增生，最終引起肺纖維化仍未清楚。

IPF發(fā)病進程可概括為肺泡炎、肺實質(zhì)損傷和修復(fù)(或纖維化)三個重要環(huán)節(jié)?？梢约僭O(shè)在某種持續(xù)存在的抗原性物質(zhì)刺激下，肺內(nèi)淋巴細胞聚集，產(chǎn)生免疫球蛋白，在某些細胞因子如α-干擾素的作用下，同時還有免疫復(fù)合物一起使巨噬細胞（Am）激活，活化的Am趨化白細胞形成肺泡炎，造成結(jié)締組織和上皮、內(nèi)皮細胞的廣泛損傷。在Am釋放生長因子的作用下，成纖維細胞增殖的成分不能被拮抗，纖維化不斷進展。并伴有平滑肌細胞的增殖，肺內(nèi)血管也被累及。正常肺功能單位閉鎖，形成大片疤痕組織而呈峰窩的終局改變。發(fā)病機制慢性炎癥機制是IPF發(fā)病基礎(chǔ)。但炎癥和免疫效應(yīng)性細臨床表現(xiàn)1.

癥狀：各年齡組均可患病，以50-70歲較多，﹤50歲的IPF患者罕見，男性明顯多于女性，多數(shù)患者有吸煙史。進行性加重的呼吸困難是最主要癥狀。刺激性干咳、合并細菌感染時可有咳痰。乏力、厭食、消瘦等，發(fā)熱及胸痛較少見。2.體征：最典型的體征是吸氣時雙肺底可聞及連續(xù)、高調(diào)爆裂音(velcro羅音)。重癥患者可出現(xiàn)發(fā)紺。杵狀指常見(64-90%)，但不伴有肺性骨關(guān)節(jié)病。

臨床表現(xiàn)1.癥狀：各年齡組均可患病，以50-70歲較多，﹤實驗室檢查胸部X線早期主要表現(xiàn)肺野模糊如磨玻璃樣密度增高影，肺泡性浸潤性病變，隨病情進展，肺野內(nèi)出現(xiàn)線性條狀紋理，如細網(wǎng)格樣，稱網(wǎng)狀陰影，在網(wǎng)狀陰影上同時出現(xiàn)多個1－5mm大小結(jié)節(jié)，稱為網(wǎng)結(jié)節(jié)狀陰影。病變主要分布在雙肺基底部和胸膜下。晚期肺體積因纖維化而縮小，纖維條索影間可見環(huán)形小囊性透亮區(qū)稱蜂窩肺，為纖維化伴終末細支氣管擴張成腔所致。實驗室檢查胸部X線實驗室檢查CT和高分辨率CT(HRCT)檢查計算機體層掃描（CT），尤其是高分辨率薄層CT（HRCT）主要征像分為四種類型：不規(guī)則線狀陰影，呈網(wǎng)狀。囊狀型，呈多個大小不一的薄壁囊腔，直徑范圍為3-15mm。結(jié)節(jié)型，結(jié)節(jié)直徑為1-10mm。磨玻璃樣改變。實驗室檢查CT和高分辨率CT(HRCT)檢查實驗室檢查

肺功能檢查

特征性改變?yōu)橄拗菩酝夤δ苷系K和彌散功能障礙，如肺總量、肺活量和功能殘氣量減少，不伴有氣道阻力的增加，CO彌散量下降。輕癥患者于休息時可無低氧血癥，但運動負荷時或重癥患者通常存在低氧血癥，PCO2可正?；蚪档停K未期可出現(xiàn)II型呼吸衰竭。實驗室檢查肺功能檢查實驗室檢查

支氣管肺泡灌洗（BAL）

BAL對許多病因不明的ILD診斷意義不大，但支氣管肺泡灌洗液（BALF）中淋巴細胞增多者，預(yù)期對糖皮質(zhì)激素有良好反應(yīng)，而以中性粒細胞（PMN）、嗜酸性粒細胞（EOS}顯著增多者單純激素療效不佳，IPF的BALF中以PMN升高為主。實驗室檢查支氣管肺泡灌洗（BAL）實驗室檢查肺活檢目前仍是診斷IPF最重要手段經(jīng)支氣管鏡肺活檢（TBLB）創(chuàng)傷性小、對肉芽腫性病變尤其是結(jié)節(jié)病的陽性率可達60-70%，但因取材標本?。?-5mm），尚不足以評估肺組織纖維化和炎癥的程度，對IPF診斷價值不大。開胸肺活檢（OLB）的取材理想，可進行光鏡、免疫熒光，免疫組化等組織學(xué)檢查，對明確ILD類型、致病因子及研究發(fā)病機制均有重要價值。但創(chuàng)傷大，醫(yī)療費用高，重癥ILD患者難以承受。電視輔助胸腔鏡手術(shù)（VATS）具有創(chuàng)傷小、合并癥輕的優(yōu)點，與OLB有相似的診斷價值，應(yīng)成為今后ILD診斷的重要手段。

實驗室檢查肺活檢目前仍是診斷IPF最重要手段診斷確診標準一外科肺活檢顯示組織學(xué)符合尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）的改變。同時具備下列條件⑴排除其他已知的可引起ILD的疾?。虎品喂δ軝z查顯示限制性通氣功能障礙伴彌散功能下降；⑶X線胸片或HRCT顯示以雙下肺和胸膜下分布為主的網(wǎng)狀改變或蜂窩肺。診斷確診標準一診斷確診標準二無外科肺活檢時，需要符合下列所有4條主要指標和3條以上次要指標。主要指標：⑴除外已知原因的ILD；⑵肺功能檢查有限制性通氣功能障礙伴彌散功能下降；⑶X線胸片或HRCT顯示雙下肺和胸膜下分布為主的網(wǎng)狀改變或蜂窩肺；⑷經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢（TBLB）或支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查不支持其他疾病的診斷。次要指標：⑴年齡＞50歲；⑵隱匿起病或無明確原因的進行性呼吸困難；⑶病程≥3個月；⑷雙肺聽診可聞及吸氣相Velcro啰音。診斷確診標準二治療

目前的治療效果有限，習(xí)慣采用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合細胞毒藥物治療，對炎癥滲出性病變可能有一定效果。一、常用藥物1.腎上腺皮質(zhì)激素：潑尼松1mg/kg/d。維持3個月，減至0.5mg/kg/d，6個月再慢慢減量至一年。2.環(huán)磷酰胺：1-2mg/kg/d(不超過200mg/d)口服，或200mg一周2次或1000mg一周一次，靜滴。3.硫唑嘌呤：3mg/kg/d。4.氨甲喋呤：可用100mg每周一次口服方案。治療目前的治療效果有限，習(xí)慣采用糖皮質(zhì)激治療二、其它藥物

D-青霉胺、秋水仙堿、N-乙酰半胱氨酸等。三、肺移植:當(dāng)肺功能嚴重不全、低氧血癥迅速惡化，不伴有嚴重心、肝、腎病變、年齡小于60歲，可考慮進行肺移植。四、對癥治療：氧療。治療二、其它藥物治療新進展

目前認為肺內(nèi)炎癥效應(yīng)細胞釋放的因子、炎性介質(zhì)刺激肺內(nèi)成纖維細胞增殖，膠原和細胞外基質(zhì)合成增多、沉積，導(dǎo)致肺泡壁及間質(zhì)發(fā)生纖維化。因此，抗細胞因子作用的細胞因子拮抗劑及阻止肺成纖維細胞及過度分泌膠原的抗纖維化藥物是治療肺纖維化的新途徑。治療新進展目前認為肺內(nèi)炎癥效應(yīng)細胞釋放的因秋水仙堿

具有抗炎及抗纖維化作用，能抑制PMN趨化和纖維粘連蛋白和膠原的合成，可使多種酶恢復(fù)正常。有作者統(tǒng)計23例患者，使用后22%臨床和肺功能改善，39%病情穩(wěn)定無發(fā)展。秋水仙堿劑量0.6g/d，病人耐受性良好。秋水仙堿具有抗炎及抗纖維化作用，能抑制PMN趨化和紅霉素

具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，其抗纖維化作用在于抑制PMN向肺內(nèi)聚集，減少其反應(yīng)性氧自由基和膠原酶的釋放，從而達到治療肺纖維化目的。一般主張紅霉素用小劑量(0.25g/d)口服。紅霉素具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，其抗纖維化作用在于抑制細胞因子拮抗劑主要集中在AM所釋放的細胞因子上，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、腫瘤壞死因子（TNF）、血小板衍生因子（PDGF）、胰島素生長因子(IGF-1)、IL1和IL8等。細胞因子拮抗劑可為相應(yīng)的抗體、受體抗體等制劑。TNF-α的單克隆抗體已試用于臨床，人源性TNF抗體也在研究中。TGF-β抗體治療博萊霉素致纖維化大鼠顯示出較好療效，已制成TGF-β1受體拮抗劑，但抗纖維化作用有待證實。IL-1受體拮抗劑（IL－1ra）能明顯減輕博萊霉素或二氧化硅誘發(fā)的動物肺纖維化。細胞因子拮抗劑主要集中在AM所釋放的細胞因子上，如轉(zhuǎn)化生長因抗氧化劑對肺纖維化治療作用

目前認為下呼吸道氧化失衡是IPF肺損傷機制之一，IPF中巨噬細胞（AM）及中性粒細胞（PMN）可以釋放大量活性氧自由基。代表藥物如N-乙酰半胱胺酸，推薦劑量600mg3次/d，口服。抗氧化劑對肺纖維化治療作用目前認為下呼吸道氧化失預(yù)后IPF病因未明，目前治療措施尚未能改變其自然病程及轉(zhuǎn)歸。少數(shù)患者可自然緩解或病情持續(xù)穩(wěn)定。大多數(shù)患者存活時間在3-5年之內(nèi)。預(yù)后IPF病因未明，目前治療措施尚未能改變其自然病程及轉(zhuǎn)歸。特發(fā)性肺纖維化診治循證指南解讀（摘譯本）概述

2011年3月，由美國胸科學(xué)會（ATS）、歐洲呼吸學(xué)會（ERS）、日本呼吸學(xué)會（JRS）及拉丁美洲胸科協(xié)會（ALAT）共同發(fā)表的特發(fā)性肺纖維化（IPF）診斷及治療國際性循證指南，是目前對特發(fā)性肺纖維化的最新共識。內(nèi)容包括疾病定義、流行病學(xué)特征、危險因素、診斷、自然病程、預(yù)后、治療。該指南的目的是分析自2000年ATS∕ERS關(guān)于IPF共識發(fā)表以來所積累的相關(guān)證據(jù)，為IPF的疾病管理，尤其是診斷及治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。重點提出了診斷和治療方面新的建議，取代了2000年由ATS/ERS發(fā)布的IPF共識?，F(xiàn)將該指南的主要觀點進行簡要的介紹。

特發(fā)性肺纖維化診治循證指南解讀（摘譯本）概述IPF的定義IPF是病因未明的慢性進展性纖維化型間質(zhì)性肺炎的一種特殊類型，好發(fā)于老年人，組織病理學(xué)和（或）影像學(xué)表現(xiàn)具有尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）的特征。新指南特別強調(diào)了UIP的影像學(xué)特點。IPF的定義IPF是病因未明的慢性進展性纖維化型臨床表現(xiàn)

所有表現(xiàn)為原因不明的慢性勞力性呼吸困難，并且伴有咳嗽、雙肺底爆裂音和杵狀指的成年患者均應(yīng)考慮IPF的可能性。其發(fā)病率隨年齡增長而增加，典型癥狀一般在60-70歲出現(xiàn)，＜50歲的IPF罕見。男性明顯多于女性，多數(shù)患者有吸煙史。臨床表現(xiàn)所有表現(xiàn)為原因不明的慢性勞力性流行病學(xué)

目前雖仍無大規(guī)模的IPF流行病學(xué)調(diào)查研究，但新指南特別強調(diào)了IPF發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的增長趨勢。英國的一項研究認為IPF年發(fā)病率為4.6∕10萬，但1991-2003年，IPF發(fā)病率以每年約11%的速度增長，此增長與人口老齡化或輕癥患者確診率增加無關(guān)。流行病學(xué)目前雖仍無大規(guī)模的IPF流行病學(xué)調(diào)查研究高危因素吸煙：吸煙與IPF密切相關(guān)，尤其是每年超過20包危險性明顯增加。環(huán)境暴露：某些環(huán)境暴露因素與IPF患病風(fēng)險增高相關(guān)，包括金屬粉塵，木質(zhì)粉塵、農(nóng)耕、養(yǎng)鳥、護發(fā)劑、石粉接觸、牲畜接觸、植物和動物粉塵接觸等。微生物因素：慢性病毒感染可能是IPF的病因之一，尤其是EB病毒和丙型肝炎病毒。胃-食管返流：胃食管返流可增加誤吸的發(fā)生，是導(dǎo)致IPF發(fā)病的危險因素之一。高危因素吸煙：吸煙與IPF密切相關(guān)，尤其是每年超過20包危險UIP型的HRCT標準

符合UIP型（滿足所有4個特征）病變主要位于胸膜下和肺基底部。異常的網(wǎng)格影。蜂窩樣改變，伴或不伴牽拉性支氣管擴張。無不符合UIP的任何1條影像學(xué)改變。UIP型的HRCT標準符合UIP型（滿足所有4個特征）UIP型的HRCT標準不符合UIP型（7個特征中任意1個）病變主要分布于上、中肺。病變主要沿支氣管血管束分布。廣泛磨玻璃樣影。大量微結(jié)節(jié)（雙側(cè)，上肺分布為主）。散在的囊泡影（多發(fā)，雙側(cè)，遠離蜂窩肺區(qū)域）。彌漫性馬賽克征。支氣管肺段／肺葉實變。UIP型的HRCT標準不符合UIP型（7個特征中任意1個）肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進展-課件1診斷

許多研究證實HRCT診斷UIP準確性可達到90%-100%，因此新指南提出具備UIP典型HRCT表現(xiàn)者不必行病理活檢，從而廢除了2000ATS/ERS共識中提出的主要和次要診斷標準。診斷條件：排除其他間質(zhì)性肺疾病(ILD)(例如，家庭或職業(yè)環(huán)境暴露相關(guān)ILD,

結(jié)締組織疾病相關(guān)IL