第五章 病例對照研究

關于第五章病例對照研究1第1頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五2

病例對照研究是分析流行病學研究方法中最基本、最重要的的研究類型之一，是驗證病因假說的重要工具，是一種由果及因的回顧性研究方式

第2頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五3第一節(jié)病例對照研究的基本原理一、病例對照研究（Case-controlstudy

）

選擇患有特定疾病的人群作為病例組，和未患這種疾病的人群作為對照組，調(diào)查兩組人群過去暴露于某種（些）可能危險因素的比例，判斷暴露危險因素是否與疾病有關聯(lián)及其關聯(lián)程度大小的一種觀察性研究。第3頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五4二、病例對照研究特點

疾病發(fā)生后進行按發(fā)病以否分成病例組與對照組暴露是由研究對象從現(xiàn)在對過去的回顧由果推因分析暴露與疾病的聯(lián)系第4頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五5三、病例對照研究原理示意圖acbda/(a+c)第5頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五6目標人群發(fā)病時序工作時序暴露未暴露暴露未暴露某病患者(病例)非患者(對照)可比acbda/(a+c)b/(b+d)比較第6頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五7病例對照研究資料整理表第7頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五8用途

廣泛探索疾病的可疑危險因素深入檢驗某個或某幾個病因假設為隊列研究提供明確的病因線索第8頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五9暴露（Exposure）：研究對象曾經(jīng)接觸過某些因素，或具備某些特征，或處于某種狀態(tài)。暴露因素可以是機體的特征，也可以是體外的；可以是先天的，也可以是后天獲得的；可以是有害的，也可以是有益的。如：血型、特殊職業(yè)暴露、環(huán)境污染、疾病家族史、某種基因型、吸煙、少食果蔬、高鹽飲食、運動、平衡膳食四、暴露第9頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五10第二節(jié)典型范例20世紀20年代：生殖因素與乳腺癌40～50年代：吸煙與肺癌（DollandHill）

60年代：口服避孕藥與心梗、靜脈栓塞；孕婦服用反應停與嬰兒先天畸形；早孕服用雌激素與陰道腺癌。第10頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五11實例1.吸煙與肺癌

Doll與Hill于1948～1952年進行研究。從倫敦20所醫(yī)院及其他幾個地區(qū)選取確診的肺癌病例。每一病例按性別、年齡組、職業(yè)等配一個非肺癌對照，調(diào)查兩者吸煙暴露情況。第11頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五12肺癌病例對照研究吸煙史比較吸煙史病例對照合計吸煙6886501338不吸煙215980合計7097091418第12頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五13肺癌病例對照研究吸煙史比較(男性)吸煙史病例對照合計吸煙6476221269不吸煙22729合計6496491298第13頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五14肺癌病例對照研究吸煙史比較(女性)吸煙史病例對照合計吸煙412869不吸煙193251合計6060120第14頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五15分析結果：①肺癌病人中不吸煙者的比例遠小于對照組；②肺癌病人在病前10年內(nèi)大量吸煙者（≥20支/日）顯著多于對照組；③隨著日吸煙量增加，肺癌預期死亡率升高；④肺癌病人開始吸煙的年齡較早，持續(xù)的年數(shù)較多。第15頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五16第三節(jié)病例對照研究的類型1.病例與對照不匹配：又稱成組比較法，按與病例組可比的原則，根據(jù)樣本的大小，選擇一定數(shù)量的對照，數(shù)量不需成嚴格的比例關系，但對照的數(shù)量等于或多于病例。第16頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五17第17頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五182.病例與對照匹配：或稱配比(matching)，即要求對照在某些因素或特征上與病例保持一致，目的是對兩組進行比較時排除匹配因素的干擾。分為個體匹配和頻數(shù)匹配目的：提高研究效率，增加統(tǒng)計檢驗效率，控制混雜因素的作用第18頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五19個體匹配（individualmatching）：給每一個病例選擇一個或幾個對照，配成對（pair）或配成伍，使對照在某些因素或特征（如年齡、性別等）方面與其相配的病例相同或基本相同

第19頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五20第20頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五21第21頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五2253歲(50~59歲組)50～59歲第22頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五2353歲533歲研究類型第23頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五24頻數(shù)匹配（frequencymatching，又稱成組匹配）：要求研究組和對照組中匹配變量的頻數(shù)分布相似，限制研究因素以外的某些因素干擾研究結果的一種手段，使研究組和對照組具有可比性。第24頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五25匹配的注意事項

匹配的因素不宜過多，防止匹配過頭(overmatching)：把不必要的項目列入匹配，企圖使病例與對照盡量一致，就可能丟失信息，增加工作難度，結果反而降低了研究效率慎重選擇匹配因素，可疑病因決不能作為匹配因素一般多只匹配age、gender

比例一般為1:1，也可以1:2，甚至1:3或1:4，最多不超過1:4第25頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五26第四節(jié)病例對照研究實施一、研究步驟提出假設（“病因”對應疾?。┻x擇合適的對照形式（一般采用不匹配或頻數(shù)匹配，罕見病例采用個體配比)病例與對照的選擇樣本含量的估計研究因素的選擇和資料的收集資料的整理和分析第26頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五27暴露？疾?。?？提出病因假設課題研究實施選擇研究課題1.確定題目2.查閱文獻3.咨詢專家4.確定意義5.科學性論證第27頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五28二、病例與對照的選擇（一）基本原則

代表性：選擇的病例要足以代表總體的病例，對照足以代表能夠產(chǎn)生病例的總體人群(實際操作最難把握的)可比性：病例組與對照組在年齡、性別等主要特征方面無明顯差異第28頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五29（二）病例的選擇1.要求診斷可靠，盡量使用金標準，國際通用或國內(nèi)統(tǒng)一的診斷標準選擇確診的新病例：提供的信息較為可靠2.來源總體人群中的全部病例或者隨機樣本人群中的全部病例醫(yī)院住院或門診的病例第29頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五30（三）對照的選擇1.要求候選對象必須來自產(chǎn)生病例的總體，代表無該病的隨機樣本（其他疾病的病人和健康抽樣）對照一旦發(fā)生所研究的疾病便成為病例不能為有共同危險因素的疾病病人2.來源（社區(qū)或醫(yī)院）

研究的總體人群或抽樣人群中具有代表性的非病例醫(yī)院中患有其他疾病的病人親屬、鄰居、同事、同學第30頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五31病例和對照常用的選擇方法病例對照一個醫(yī)院所有已診斷的病例同個醫(yī)院內(nèi)患其他病的病例一個門診部所有已診斷的病例同個門診部診斷的其他病例多個醫(yī)院或門診部診斷的病例多個醫(yī)院或門診部診斷的其他病例以上任何一種方法選出的病例病例所在同一街道或住宅區(qū)中的健康人在人群中普查或抽查出的所有病例在人群中抽查的非病例社會團體中所有診斷的病例社會團體中抽樣的非病例以上任何方法選出的病例病例的配偶、同胞、同事、親朋、同班同學等第31頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五32三、樣本含量的估計（一）有關參數(shù)病例組的暴露率（P1）和對照組暴露（P0）

比值比(oddsratio，OR)α值，檢驗的顯著性水平，統(tǒng)計推斷上棄真的概率把握度1-β，β為假設檢驗第Ⅱ類錯誤，即假設檢驗存?zhèn)蔚母怕?/p>

第32頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五33（二）方法2.公式法非配比的樣本大小估計

1.查表法近似公式其中，N：樣本含量；P0：對照組暴露率；P1：病例組暴露率；Zα，Zβ根據(jù)標準正態(tài)差簡表查出；第33頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五34α或β

Zα(單側檢驗)

Zα(雙側檢驗)

Zβ(單側和雙側檢驗)

0.001

3.090

3.290

0.002

2.878

3.090

0.005

2.576

2.807

0.010

2.326

2.576

0.020

2.058

2.326

0.025

1.960

2.242

0.050

1.645

1.960

0.100

1.282

1.645

0.200

0.842

1.282

正態(tài)分布的分位數(shù)表第34頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五35病例對照研究樣本含量表

[α=0.05(雙側),β=0.10]－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

RR/OR

P0

－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

0.01

0.10

0.20

0.40

0.60

0.80

0.90

－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

0.1

1420

137

66

31

20

18

23

0.5

6323

658

347

203

176

229

378

2.0

3206

378

229

176

203

347

658

3.0

1074

133

85

71

89

163

319

4.0

599

77

51

46

61

117

232

5.0

406

54

37

35

48

96

194

10.0

150

23

18

20

31

66

137

20.0

66

12

11

14

24

54

115

－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－第35頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五36

例:現(xiàn)擬用非配比病例對照研究方法調(diào)查孕婦暴露于食品中某污染因素與嬰兒畸形之間的關系，估計孕婦中該因素暴露率為30%，假定暴露引起的比值比為2，α=0.05(雙側),β=0.1，需調(diào)查多少人?第36頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五37例:現(xiàn)擬用非配比病例對照研究方法調(diào)查孕婦暴露于食品中某污染因素與嬰兒畸形之間的關系，估計孕婦中該因素暴露率為30%，假定暴露引起的比值比為2，α=0.05(雙側),β=0.1，需調(diào)查多少人?

P0=0.3,Zα=1.96,Zβ=1.28,OR=2P1=2*0.3/(1-0.3+2*0.3)=0.46,P=(0.3+0.46)/2=0.38N=193,可以確定樣本人數(shù)為200第37頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五38病例對照研究樣本含量表

[α=0.05(雙側),β=0.10]－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

RR/OR

P0

－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

0.01

0.10

0.20

0.40

0.60

0.80

0.90

－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

0.1

1420

137

66

31

20

18

23

0.5

6323

658

347

203

176

229

378

2.0

3206

378

229

176

203

347

658

3.0

1074

133

85

71

89

163

319

4.0

599

77

51

46

61

117

232

5.0

406

54

37

35

48

96

194

10.0

150

23

18

20

31

66

137

20.0

66

12

11

14

24

54

115

－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－P0=0.3,Zα=1.96,Zβ=1.28,OR=2，查表得N=200第38頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五39例：小兒先天性心臟病與母親孕期口服某激素藥關系的病例對照研究中，假定育齡婦女中應用某激素藥占30％，孕期服用某激素藥與小兒先天性心臟病的RR=3，=0.05(雙側檢驗)，=0.10，確定樣本量？N=73,查表N=75第39頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五40配比研究樣本量計算（了解）

配比研究樣本大小的公式估算不作要求，亦可查《病例對照研究得樣本含量表》確定.第40頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五41四、資料來源與收集（一）資料來源醫(yī)院病案記錄，疾病登記報告等摘錄檢測病人的標本或病人所處的的環(huán)境對病例或對照的詢問調(diào)查中取得第41頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五42（二）調(diào)查遵循的原則調(diào)查：是信息傳達、接受和反映的過程，被調(diào)查者要通過感受、回憶、思維、聯(lián)想和反映等過程來回答問題原則調(diào)查表的設計需要各專家參加討論調(diào)查員要經(jīng)過嚴格的培訓監(jiān)督與審查第42頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五43(1)訪談(2)信函(3)電話(4)檔案(5)實驗室檢測(6)臨床查體資料收集方法

面對面詢問，填表，是最常用的調(diào)查方法

將調(diào)查表及說明通過信件發(fā)給調(diào)查對象，應答率受到影響，可補充調(diào)查

適合調(diào)查內(nèi)容較少的研究

病歷、職業(yè)史、醫(yī)療保險、戶籍管理

病理、生化、分子生物學

常規(guī)、特殊檢查第43頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五44（三）調(diào)查表（同現(xiàn)況研究）調(diào)查表：也稱“調(diào)查問卷”，通過把擬收集的數(shù)據(jù)項目用恰當?shù)拇朐~構成一系列問題的答卷，是資料收集的最主要工具內(nèi)容

調(diào)查表的名稱、編號一般項目:姓名、性別、民族等研究項目：研究變量，疾病史、吸煙史等結尾部分：調(diào)查員簽名、調(diào)查日期等第44頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五45五、資料整理與分析（一）資料整理資料核查、檢錯、歸檔、分組、編碼、錄入計算機第45頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五461.成組比較法資料的整理第46頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五47用卡方檢驗驗證，兩組暴露率是否存在差異，即驗證研究因素與疾病之間有否統(tǒng)計學聯(lián)系。其計算方法傳統(tǒng)的四格表的專用公式（重點掌握）Ｍantel-Haenszel(M-H)方法（自學）成組資料統(tǒng)計學假設檢驗：第47頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五48校正公式第48頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五49卡方檢驗目的：兩個分類變量之間有無關聯(lián)性（1）建立檢驗假設，確定檢驗水平。H0:π1=π2H1:π1≠π2α=0.05或0.01。第49頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五50卡方檢驗（2）求檢驗統(tǒng)計量值（3）查表，比較與（df,

）四格表中df＝1自由度v=（行數(shù)-1）×（列數(shù)-1）

第50頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五51卡方檢驗若>（1,0.05

）,P<0.05，說明兩者差異顯著，暴露和疾病有關聯(lián)。若<（1,0.05

）,P>0.05，說明兩者差異不顯著，暴露和疾病沒有關聯(lián)。X2(0.05,1)=3.84X2(0.01,1)=6.63若干χ2分布的概率密度曲線第51頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五52比值比(oddsratio,OR)：指病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值。OR的特點：反映暴露者患某種疾病的危險性較無暴露者高的程度計算關聯(lián)強度：第52頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五53OR的意義OR=1：無關聯(lián)，OR>1：正關聯(lián)，OR<1：負關聯(lián)，OR在0.9～1.1，暴露與疾病無聯(lián)系OR在0.6～0.8或1.2～1.6，有弱聯(lián)系OR在0.4～0.5或1.7～2.5，有中度聯(lián)系OR在0～0.3或≥2.6，有強聯(lián)系危險因素保護因素第53頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五54OR可信區(qū)間由于OR值是通過一組樣本調(diào)查所得的點估計值，存在抽樣誤差。因此，應該估計其可信區(qū)間如果OR的95%可信區(qū)間包含1，則表明聯(lián)系無統(tǒng)計學意義。若OR<1.0，則因素為疾病的保護因素OR95%C.I.=第54頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五55對照研究成組資料相關性分析步驟（重點）1、調(diào)查資料的整理成四格表2、關聯(lián)性檢驗，卡方值的計算與比較（3.83或6.63）

P<0.05，說明兩者差異顯著，暴露和疾病有關聯(lián)。

P>0.05，說明兩者差異不顯著，暴露和疾病沒有關聯(lián)。3、關聯(lián)強度計算，計算OR值及可信95％區(qū)間，指出暴露和疾病的關聯(lián)強度。第55頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五56

例：為了研究黃曲霉毒素與肝癌的關系，進行了成組對照研究。從某腫瘤研究所登記處獲得300例肝癌患者，從某醫(yī)院獲得非肝癌患者的對照組500例。經(jīng)調(diào)查，病例組中210人有黃曲霉毒素接觸史，對照組中170人有黃曲霉毒素接觸史，請你整理上述資料，并對黃曲霉毒素與肝癌的關系進行綜合分析。第56頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五571、整理資料（四格表）病例組對照組合計暴露史210（a）170(b)380(n1)非暴露史90(c)330(d)420(n2)合計300(m1)500(m2)800(N)第57頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五582、關聯(lián)性的檢驗X2=96>X2(0.01,1)P<0.01，差異極顯著，說明接觸黃曲霉毒素與肝癌有關聯(lián)。X2(0.05,1)=3.84X2(0.01,1)=6.63第58頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五593、聯(lián)系強度計算OR=4.53>1

說明接觸黃曲霉毒素是危險因素OR95%.C.I為3.35～6.13

說明接觸黃曲霉毒素誘發(fā)肝癌的危險度是無黃曲霉毒素接觸史人群的3.35～6.13倍。OR95%C.I.=結論：黃曲霉毒素可能是誘發(fā)肝癌的重要原因，有待隊列研究進一步確認。第59頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五602.配對病例對照研究的結果分析第60頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五611：1配對研究計算公式整理表對照組病例組合計對子數(shù)+－+－acbda+bc+d合計對子數(shù)a+cb+dNcasecontrol+－+－++－－abcd1：1配對病例對照研究資料整理

OR95%C.I.=第61頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五62對照研究1:1配比資料相關性分析步驟（重點）1、調(diào)查資料的整理成四格表（與成組有區(qū)別）2、關聯(lián)性檢驗，卡方值的計算與比較：

P<0.05，說明兩者差異顯著，暴露和疾病有關聯(lián)。

P>0.05，說明兩者差異不顯著，暴露和疾病沒有關聯(lián)。3、關聯(lián)強度計算，計算OR值及可信95％區(qū)間，指出暴露和疾病的關聯(lián)強度。第62頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五63例：為了了解食用水果與肝癌之間的關系。水果中以獼猴桃為研究對象。有人對100例病人做了1：1的配比對照試驗。經(jīng)調(diào)查，病例組中有60人有食用獼猴桃的習慣，配對后發(fā)現(xiàn)，病例組與對照組中均有食用獼猴桃的習慣52對，病例組與對照組中均無食用獼猴桃的習慣11對，請整理資料，并進行綜合分析。第63頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五641、整理資料（四格表）對照組病例組合計食用史無食用史食用史52（a）29(b)81無食用史8(c)11(d)19合計6040100第64頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五652、關聯(lián)性的檢驗X2=10.8>X2(0.01,1)P<0.01，差異極顯著，說明食用獼猴桃與肝癌有關聯(lián)。X2(0.05,1)=3.84X2(0.01,1)=6.63第65頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五663、聯(lián)系強度計算OR=c/b=0.28<1

說明食用獼猴桃這種飲食習慣是保護因素，相反無食用獼猴桃飲食習慣則是危險因素第66頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五67OR=b/c=3.6>1

說明無食用獼猴桃飲食習慣的人群患肝癌的危險度是有食用獼猴桃飲食習慣的人群的3.6倍。結論：食用獼猴桃這種飲食習慣為保護因素，無食用獼猴桃這種飲食習慣可能是肝癌一個重要原因。第67頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五683.混雜因素的分層分析（自學）分層的目的：排除混雜因素的干擾第68頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五691.選擇偏倚(selectionbias)：由于選入的研究對象與未選入的研究對象某些特征上存在差異而引起的誤差，對象選擇階段①入院率偏倚②無應答偏倚③檢出癥候偏倚：虛假因果聯(lián)系④奈曼偏倚/幸存者偏倚控制：合理選擇病例與對照第五節(jié)偏倚及其控制第69頁，共77頁，2022年，5月20日，15點14分，星期五702.信息偏倚(informationbias)：在