第5章-病毒與宿主細(xì)胞的相互作用課件

病毒學(xué)第五章病毒與宿主細(xì)胞的相互作用病毒學(xué)第五章病毒與宿主細(xì)胞的相互作用1第一節(jié)病毒感染及與宿主細(xì)胞間的相互作用第二節(jié)病毒感染的分子生物學(xué)機(jī)制第三節(jié)宿主對(duì)病毒感染的免疫反應(yīng)※第四節(jié)干擾現(xiàn)象與干擾素※第五節(jié)病毒抗干擾素作用的對(duì)策第五章病毒與宿主細(xì)胞的相互作用第一節(jié)病毒感染及與宿主細(xì)胞間的相互作用第五章病毒與宿主細(xì)2第一節(jié)病毒感染及與宿主細(xì)胞間的相互作用一、病毒感染及病毒性疾病二、病毒在機(jī)體內(nèi)的散播三、病毒感染成功的基本條件四、病毒的致病機(jī)理五、病毒與宿主細(xì)胞的相互關(guān)系第一節(jié)病毒感染及與宿主細(xì)胞間的相互作用一、病毒感染及病毒性3一、病毒感染及病毒性疾病病毒感染：病毒侵入體內(nèi)并在靶器官細(xì)胞中“生存”，與機(jī)體發(fā)生相互作用的過程為病毒感染(viralinfection)。病毒性疾?。焊腥竞蟪Ｒ虿《痉N類、宿主狀態(tài)不同而發(fā)生輕重不一的具有臨床表現(xiàn)的疾病，稱為病毒性疾病(viraldisease)。

有時(shí)雖發(fā)生病毒感染，但并不形成損傷或疾病。

一、病毒感染及病毒性疾病病毒感染：病毒侵入體內(nèi)并在靶器官細(xì)胞4二、病毒在機(jī)體內(nèi)的散播侵入機(jī)體的病毒，按一定方式呈不同程度的散播。局部散播:

病毒只在入侵部位感染細(xì)胞，局部散播（呼吸道病毒）。血行散播：病毒可在入侵局部增殖進(jìn)入血液經(jīng)血流向全身或遠(yuǎn)離入侵部位的器官散播（HIV）。神經(jīng)散播：HSV、狂犬病病毒。二、病毒在機(jī)體內(nèi)的散播侵入機(jī)體的病毒，按一定方式呈不同程度的5三、病毒感染成功的基本條件病毒感染性：致病性、毒力、病毒量感染途徑：到達(dá)易感細(xì)胞宿主易感性：細(xì)胞表面病毒受體機(jī)體免疫狀態(tài)其他物理因子體溫營養(yǎng)和年齡因素三、病毒感染成功的基本條件病毒感染性：致病性、毒力、病毒量61.病毒對(duì)細(xì)胞的直接致病作用

由于病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖，干擾和破壞了宿主細(xì)胞的正常代謝，造成細(xì)胞死亡即所謂殺細(xì)胞效應(yīng)。2.機(jī)體的免疫應(yīng)答引起的免疫病理作用

病毒感染細(xì)胞后，細(xì)胞表面可產(chǎn)生新的病毒抗原，可誘發(fā)宿主產(chǎn)生免疫應(yīng)答，也能造成病理損傷。3.病毒感染與腫瘤四、病毒的致病機(jī)理1.病毒對(duì)細(xì)胞的直接致病作用四、病毒的致病機(jī)理7五、病毒與宿主細(xì)胞的相互關(guān)系根據(jù)病毒感染后細(xì)胞的表現(xiàn)：

1.溶（殺）細(xì)胞感染:多見于無囊膜病毒

2.穩(wěn)定態(tài)感染:多見于有囊膜病毒

3.整合感染:多見于腫瘤病毒根據(jù)病毒感染后細(xì)胞病變的形式：

1.細(xì)胞形態(tài)的變化

2.細(xì)胞裂解

3.膜融合

4.膜滲透性的變化

5.包涵體的形成

6.細(xì)胞凋亡（急性裂解感染和持續(xù)性感染）

7.細(xì)胞轉(zhuǎn)化（腫瘤）五、病毒與宿主細(xì)胞的相互關(guān)系根據(jù)病毒感染后細(xì)胞的表現(xiàn)：8（一）殺細(xì)胞性感染病毒在宿主易感細(xì)胞內(nèi)增殖造成細(xì)胞破壞與死亡，這種感染稱殺細(xì)胞性感染。這主要是一類殺傷性較強(qiáng)的病毒感染所引起的。例如痘病毒和小RNA病毒感染細(xì)胞后，能迅速改變和接管細(xì)胞代謝機(jī)制，造成細(xì)胞的代謝障礙。抑制細(xì)胞大分子合成、改變?nèi)苊阁w的滲透性以及病毒物質(zhì)本身的毒性作用，而造成細(xì)胞裂解死亡，并將大量干擾性病毒粒子釋放至細(xì)胞外體液中，形成新一輪感染。（一）殺細(xì)胞性感染病毒在宿主易感細(xì)胞內(nèi)增殖造成細(xì)胞破壞與死亡9

(二)穩(wěn)定狀態(tài)感染

某些病毒在感染細(xì)胞后似乎并不嚴(yán)重影響細(xì)胞的生命活動(dòng)，被感染細(xì)胞能正常繁殖。

在相當(dāng)一段時(shí)間細(xì)胞和病毒同時(shí)存在，即使病毒在細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制，而且經(jīng)常由母代細(xì)胞傳遞給子代細(xì)胞，細(xì)胞機(jī)能依然不被嚴(yán)重破壞。

成熟的病毒多以出芽方式釋放出來，其過程緩慢、病變輕微，細(xì)胞暫時(shí)還不會(huì)出現(xiàn)裂解和死亡，但可發(fā)生宿主細(xì)胞膜受體被破壞、細(xì)胞膜成分發(fā)生變化，出現(xiàn)細(xì)胞融合及細(xì)胞表面產(chǎn)生新的抗原等。EB病毒的DNA能作為一個(gè)外來的環(huán)狀分子存在于被感染細(xì)胞內(nèi)，這種游離的基因分子能隨著細(xì)胞的分裂傳遞到另一個(gè)細(xì)胞內(nèi)。

(二)穩(wěn)定狀態(tài)感染10（三）整合感染某些RNA病毒經(jīng)反轉(zhuǎn)錄酶形成cDNA整合于細(xì)胞基因組，并隨著細(xì)胞的分裂而增殖，這種整合于宿主基因組的病毒基因組稱為前病毒(provirus)。這種感染形式被稱為整合感染。在整合感染的細(xì)胞中可發(fā)生一定的變化，如形態(tài)變化、代謝變化以及膜表面新抗原的出現(xiàn)。整合感染是引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的主要因素之一。轉(zhuǎn)化的細(xì)胞生長、分裂失控，細(xì)胞可發(fā)生惡性變。腺病毒、SV40、HIV等病毒可引起整合感染。

（三）整合感染某些RNA病毒經(jīng)反轉(zhuǎn)錄酶形成cDNA整合于細(xì)胞11病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖引起細(xì)胞變性、死亡裂解的作用稱病毒的細(xì)胞病變效應(yīng)（Cytopathiceffect

,

CPE）細(xì)胞病變（CPE）病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖引起細(xì)胞變性、死亡裂解的作用稱病毒的細(xì)胞病變12第5章-病毒與宿主細(xì)胞的相互作用課件13病毒培養(yǎng)時(shí)出現(xiàn)的CPE細(xì)胞聚集成團(tuán)、腫大、圓縮、脫落，細(xì)胞融合形成多核細(xì)胞，形成空斑、細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)包涵體（inclusion.body），乃至細(xì)胞裂解等。病毒培養(yǎng)時(shí)出現(xiàn)的CPE細(xì)胞聚集成團(tuán)、腫大、圓縮、脫落，細(xì)胞融14膜融合有關(guān)囊膜病毒的囊膜與宿主細(xì)胞膜的融合過程研究已經(jīng)成為當(dāng)今脂質(zhì)雙層研究的熱點(diǎn)之一。病毒囊膜與宿主細(xì)胞膜的融合過程是在系列分子作用機(jī)制下，兩個(gè)膜融合成為一個(gè)膜，從而使病毒侵入，完成其生命周期的第一個(gè)關(guān)鍵步驟。病毒膜融合是由一些特異性的融合蛋白及其他蛋白發(fā)生相互作用而完成的。一些囊膜病毒（Ⅰ型病毒膜融合）吸附到靶細(xì)胞上后則是先被細(xì)胞吞噬，以吞噬小體的方式進(jìn)入到靶細(xì)胞中，在后期吞噬小體內(nèi)低pH值激活了病毒的融合蛋白，膜融合開始。病毒的融合蛋白被激活后發(fā)生一系列的構(gòu)象變化并促使病毒囊膜和內(nèi)體膜產(chǎn)生融合，病毒的遺傳物質(zhì)也隨之注入到靶細(xì)胞內(nèi)。膜融合15流感病毒的膜融合流感病毒的膜融合16膜滲透性的變化某些病毒感染能增加細(xì)胞膜對(duì)離子的滲透性，例如允許鈉離子的流入，增加細(xì)胞內(nèi)鈉離子的濃度。病毒mRNA的翻譯比宿主細(xì)胞更能耐受高濃度的鈉離子，滲透性的增加更有利于病毒mRNA的翻譯膜滲透性的變化某些病毒感染能增加細(xì)胞膜對(duì)離子的滲透性，例如允17細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡（cellapoptosis）是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主有序的死亡。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)有些病毒（腺病毒、人免疫缺陷病毒等）增殖可直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也可通過病毒基因組編碼的蛋白質(zhì)間接作用下誘發(fā)細(xì)胞凋亡。凋亡是機(jī)體清除病毒、控制病毒擴(kuò)散保持機(jī)體完整的一種方式。在病毒感染早期病毒會(huì)通過編碼自身產(chǎn)物或模擬細(xì)胞因子等方式抑制細(xì)胞凋亡，直到產(chǎn)生有活性的病毒粒子；在感染后期又編碼另一種蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并將病毒粒子包裹在凋亡小體內(nèi)，被周圍的細(xì)胞吸收來擴(kuò)散感染。細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡（cellapoptosis）是指為維持內(nèi)18包涵體的形成某些受病毒感染的細(xì)胞內(nèi)，用普通光學(xué)顯微鏡可看到有與正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)和著色不同的圓形或橢圓形斑塊，稱為包涵體（inclusionbodyoribclusion）。因病毒種類不同，包涵體有位于胞漿內(nèi)的(痘病毒)，也有在細(xì)胞核內(nèi)的(皰疹病毒)；或者兩者都有(麻疹病毒)；有嗜酸性的或嗜堿性的。包涵體的本質(zhì)：①有些病毒的包涵體就是病毒顆粒的聚集體；②有些是病毒增殖留下的痕跡；③病毒感染引起的細(xì)胞反應(yīng)物。故可作為診斷依據(jù)和鑒定病毒的參考。如從可疑為狂犬病的腦組織切片或涂片中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)有嗜酸性包涵體，即內(nèi)基小體(Negribody)，可診斷為狂犬病。包涵體的形成某些受病毒感染的細(xì)胞內(nèi)，用普通光學(xué)顯微鏡可看到有19第5章-病毒與宿主細(xì)胞的相互作用課件20細(xì)胞轉(zhuǎn)化致瘤病毒有使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化的能力。與未轉(zhuǎn)化細(xì)胞相比，轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長調(diào)控機(jī)制出現(xiàn)紊亂，增殖速度明顯加快。轉(zhuǎn)化細(xì)胞的形態(tài)異常，染色體變型等。轉(zhuǎn)化細(xì)胞是形成腫瘤的基礎(chǔ)，但轉(zhuǎn)化細(xì)胞并不必然形成腫瘤。因?yàn)槟[瘤的形成還取決于機(jī)體的免疫生理狀態(tài)細(xì)胞轉(zhuǎn)化致瘤病毒有使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化的能力。與未轉(zhuǎn)化細(xì)胞相比，轉(zhuǎn)21第二節(jié)病毒感染的分子生物學(xué)機(jī)制一、與細(xì)胞膜的相互作用二、與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的相互作用三、病毒進(jìn)入細(xì)胞確保高水平的轉(zhuǎn)錄機(jī)制四、病毒同宿主RNA加工過程間的相互作用五、與翻譯系統(tǒng)的相互作用六、與細(xì)胞DNA復(fù)制的相互作用七、DNA病毒確保DNA復(fù)制裝置有效性的機(jī)制第二節(jié)病毒感染的分子生物學(xué)機(jī)制一、與細(xì)胞膜的相互作用22一、與細(xì)胞膜的相互作用

吸附蛋白（可逆吸附與不可逆吸附）環(huán)境因子（溫度、離子、pH值）受體（碳水化合物、糖脂、蛋白質(zhì)分子等）唾液酸---流感病毒硫酸類肝素---HSVCD4蛋白---HIV一、與細(xì)胞膜的相互作用吸附蛋白（可逆吸附與不可逆吸附）23

抑制宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄

-ssRNA和dsRNA病毒不依賴宿主RNA聚合酶，自身編碼的RNA聚合酶能更高效率地利用核苷三磷酸進(jìn)行轉(zhuǎn)錄

DNA病毒能競(jìng)爭(zhēng)性利用宿主RNA聚合酶II，轉(zhuǎn)錄成病毒mRNA二、與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的相互作用抑制宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄二、與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的相互作用24

病毒粒子攜帶自身編碼的RNA聚合酶（痘病毒、-ssRNA病毒及dsRNA病毒攜帶有轉(zhuǎn)錄酶）

病毒粒子攜帶有轉(zhuǎn)錄激活因子（HSV攜帶的VP16蛋白—轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合物，可激活立即早期基因表達(dá)）病毒增強(qiáng)子維持病毒基因高水平轉(zhuǎn)錄（增強(qiáng)子具有多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，能協(xié)同一致地促進(jìn)下游早期基因轉(zhuǎn)錄）三、病毒進(jìn)入細(xì)胞確保高水平的轉(zhuǎn)錄機(jī)制病毒粒子攜帶自身編碼的RNA聚合酶（痘病毒、25

病毒晚期轉(zhuǎn)錄的激活：病毒早期基因產(chǎn)物為反式激活蛋白。如：腺病毒的E1A蛋白

E1A蛋白能直接同細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子產(chǎn)生各種效應(yīng)，激活轉(zhuǎn)錄作用(13SE1A蛋白能結(jié)合TATA結(jié)合蛋白上)E1A能結(jié)合到宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄復(fù)合物上，釋放活化的轉(zhuǎn)錄因子E2F；

E1A可增強(qiáng)polII和polIII基因的表達(dá)。病毒晚期轉(zhuǎn)錄的激活：病毒早期基因產(chǎn)物為反式激活蛋白。如：腺26四、病毒同宿主RNA加工過程間的相互作用病毒mRNA的成熟mRNA的5’末端加“帽子”，在3’端加上多聚腺苷酸（polyA）尾巴，mRNA剪接

抑制細(xì)胞mRNA的加工成熟病毒不僅抑制與其競(jìng)爭(zhēng)的細(xì)胞mRNA的合成，而且抑制細(xì)胞mRNA的成熟流感病毒的NS1蛋白既抑制細(xì)胞mRNA的多聚腺苷酸化，又抑制細(xì)胞mRNA前體的剪接。HSV的ICP27抑制細(xì)胞mRNA前體的剪接四、病毒同宿主RNA加工過程間的相互作用27五、與翻譯系統(tǒng)的相互作用全部抑制或部分抑制宿主翻譯宿主mRNA降解

HSV、流感病毒、痘病毒感染后，細(xì)胞中宿主mRNA合成量減少、蛋白質(zhì)翻譯受阻。（病毒粒子組份誘導(dǎo)的）病毒mRNA同宿主mRNA之間競(jìng)爭(zhēng)有限的核糖體大量合成病毒mRNA與宿主競(jìng)爭(zhēng)有限的核糖體病毒mRNA具有更高的親和性五、與翻譯系統(tǒng)的相互作用28五、與翻譯系統(tǒng)的相互作用病毒對(duì)宿主翻譯起始因子的影響真核生物翻譯起始因子eIF-4E能識(shí)別真核生物和病毒mRNA5’端帽結(jié)構(gòu)、eIF-4F可促進(jìn)有帽mRNA與核糖體40S亞基結(jié)合。

痘病毒感染使宿主細(xì)胞翻譯成分帽結(jié)合蛋白復(fù)合物CBP或eIF-4F失活，使不帶帽的病毒mRNA更有效地翻譯。五、與翻譯系統(tǒng)的相互作用29RNA和DNA病毒感染后往往引起宿主細(xì)胞DNA合成率下降。宿主細(xì)胞DNA的抑制可為病毒復(fù)制提供條件。促使細(xì)胞ssDNA降解（病毒DNase）病毒DNA能取代在正常位點(diǎn)復(fù)制的細(xì)胞DNA抑制細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的間接效應(yīng)六、與細(xì)胞DNA復(fù)制的相互作用RNA和DNA病毒感染后往往引起宿主細(xì)胞DN30

病毒能編碼一種新的復(fù)制裝置痘病毒可編碼病毒DNA復(fù)制所需的酶反轉(zhuǎn)錄病毒含有反轉(zhuǎn)錄酶

HSV編碼7種蛋白直接參與病毒DNA復(fù)制病毒能誘導(dǎo)細(xì)胞DNA的合成（G0→S）

乳頭瘤病毒編碼的蛋白質(zhì)大T抗原能插入到宿主細(xì)胞復(fù)制復(fù)合物上，指導(dǎo)它們復(fù)制病毒DNA。

SV40大T抗原可結(jié)合到其復(fù)制起點(diǎn)上,與細(xì)胞DNA聚合酶相互作用；

起解旋酶的作用。七、DNA病毒確保DNA復(fù)制裝置有效性的機(jī)制病毒能編碼一種新的復(fù)制裝置七、DNA病毒確保DNA復(fù)制裝置31一、免疫系統(tǒng)簡介二、病毒感染對(duì)免疫系統(tǒng)的影響三、動(dòng)物對(duì)病毒感染的免疫方式四、抗病毒免疫持續(xù)時(shí)間五、病毒逃避宿主免疫反應(yīng)的策略第三節(jié)宿主對(duì)病毒感染的免疫反應(yīng)一、免疫系統(tǒng)簡介第三節(jié)宿主對(duì)病毒感染的免疫反應(yīng)32免疫系統(tǒng)的組成1.

淋巴器官（胸腺、骨髓、淋巴結(jié)、脾、扁桃體）2.

淋巴組織及免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）免疫系統(tǒng)的功能（防御功能）1．清除入侵的抗原，如微生物及其產(chǎn)物，異體細(xì)胞等。2．監(jiān)視和清除機(jī)體自身改變了的細(xì)胞，如病毒感染的細(xì)胞或癌變細(xì)胞以及衰老和損傷的細(xì)胞及其碎片。一、免疫系統(tǒng)簡介免疫系統(tǒng)的組成一、免疫系統(tǒng)簡介33免疫反應(yīng)的方式非特異性免疫：是機(jī)體在長期的進(jìn)化過程中逐漸建立的，具有相對(duì)穩(wěn)定性，能遺傳給下一代的防御能力（先天免疫）。屏障結(jié)構(gòu)、吞噬細(xì)胞、抗微生物物質(zhì)特異性免疫：是在抗原刺激下產(chǎn)生的，指專門對(duì)某一種病菌有識(shí)別和殺滅作用的免疫。特點(diǎn)：①有特異性；②是后天獲得的---獲得性免疫按其作用機(jī)理不同，可分為體液免疫和細(xì)胞免疫。免疫反應(yīng)的方式34二、病毒感染對(duì)免疫系統(tǒng)的影響1、病毒感染引起的免疫抑制

近年來，觀察到許多病毒感染可引起暫時(shí)性免疫抑制。如麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、CMV等感染，急性期和恢復(fù)期患者外周血淋巴細(xì)胞對(duì)特異性抗原的反應(yīng)減弱。病毒感染所致的免疫抑制，可能成為某些病毒性疾病持續(xù)和加重的部分原因。免疫抑制也可能激活體內(nèi)潛伏的病毒或促進(jìn)某些腫瘤的生長，使疾病進(jìn)程復(fù)雜化。二、病毒感染對(duì)免疫系統(tǒng)的影響1、病毒感染引起的免疫抑制352、病毒感染對(duì)免疫活性細(xì)胞的殺傷

已發(fā)現(xiàn)引起AIDS的HIV對(duì)輔助性T細(xì)胞(CD4+)具有強(qiáng)親和性和殺傷性。因而在感染者出現(xiàn)CD4+細(xì)胞減少，CD8+細(xì)胞數(shù)相對(duì)增多，兩種細(xì)胞比值倒置的現(xiàn)象。由于輔助性T細(xì)胞數(shù)量減少，細(xì)胞免疫功能低下，極易合并條件致病性微生物(真菌、病毒、細(xì)菌)或寄生蟲(卡氏肺囊蟲)感染，或并發(fā)腫瘤(如Kaposi肉瘤)，成為AIDS死亡率極高的原因。2、病毒感染對(duì)免疫活性細(xì)胞的殺傷363、病毒感染引起自身免疫性疾病

病毒感染可能使正常情況下隱蔽在細(xì)胞內(nèi)的一些抗原暴露或釋放出來；病毒抗原也可能與機(jī)體細(xì)胞結(jié)合，改變細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)成為“非已物質(zhì)”，這些細(xì)胞可成為靶細(xì)胞而受到免疫細(xì)胞和免疫因子的作用，發(fā)生自身免疫性疾病。3、病毒感染引起自身免疫性疾病37由兩方面組成：

（1）非特異性免疫反應(yīng)

（2）特異性免疫反應(yīng)抗體反應(yīng)（或稱體液免疫）細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)病毒感染，往往是先通過體液免疫的作用來阻止病毒通過血液循環(huán)而播散，再通過細(xì)胞免疫的作用來予以徹底消滅。

三、動(dòng)物對(duì)病毒感染的免疫方式由兩方面組成：三、動(dòng)物對(duì)病毒感染的免疫方式381、先天不感受性：主要取決于細(xì)胞膜上有無病毒受體。2、屏障作用

解剖學(xué)屏障：如皮膚粘膜屏障。

血腦屏障：能阻擋病毒經(jīng)血流進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此可以保護(hù)絕大多數(shù)脊髓灰質(zhì)炎患者不發(fā)生麻痹。

胎盤屏障：胎兒與母親之間進(jìn)行物質(zhì)交換的臨時(shí)器官。

生物化學(xué)屏障：由免疫系統(tǒng)細(xì)胞分泌的可溶性蛋白質(zhì)，充當(dāng)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的信使，如補(bǔ)體、細(xì)胞因子。（一）非特異性抗病毒免疫1、先天不感受性：主要取決于細(xì)胞膜上有無病毒受體。（一）非特39巨噬細(xì)胞(Mф)：對(duì)阻止病毒感染和促使病毒感染的恢復(fù)具有重要作用(識(shí)別、吞噬、捕捉、處理和傳遞抗原，還可分泌生物活性物質(zhì))。中性粒細(xì)胞：雖也能吞噬病毒，但不能將其殺滅，病毒在其中還能增殖，反而將病毒帶到全身，引起擴(kuò)散。自然殺傷(NK)細(xì)胞：能殺傷許多病毒感染的靶細(xì)胞（不受MHC限制、不依賴Ab，釋放穿孔素、TNF）。3、細(xì)胞作用巨噬細(xì)胞(Mф)：對(duì)阻止病毒感染和促使病毒感染的恢復(fù)具有重要404、干擾素干擾素（interferon，IFN）：由病毒或其他IFN誘生劑誘使人或動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)生的一類糖蛋白。它作用于機(jī)體細(xì)胞可表現(xiàn)出抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等多方面的生物活性。干擾素的抗病毒作用無特異性。4、干擾素干擾素（interferon，IFN）41（二）特異性抗病毒免疫

抗原進(jìn)入人體以后，有的被體液中相應(yīng)的抗體消滅，有的則被相應(yīng)的免疫細(xì)胞消滅。前者稱為體液免疫，后者稱為細(xì)胞免疫。特異性免疫體液免疫：由B細(xì)胞產(chǎn)生抗體游離于體液中，將進(jìn)入人體的抗原消滅的免疫方式細(xì)胞免疫：由T細(xì)胞將侵入人體細(xì)胞內(nèi)部的抗原消滅的免疫方式（二）特異性抗病毒免疫抗原進(jìn)入人體以后，有的421、體液免疫的抗病毒作用

受病毒感染后，機(jī)體即可產(chǎn)生特異性抗體，按其作用可分為中和性抗體（NTAb）、補(bǔ)體結(jié)合抗體及血凝抑制抗體等。這些抗體主要是IgG、IgM和IgA。中和性抗體能消除病毒的感染性，是唯一具有保護(hù)作用的抗體。補(bǔ)體結(jié)合抗體及血凝抑制抗體一般沒有保護(hù)作用，可用于血清學(xué)診斷。1、體液免疫的抗病毒作用43（1）中和性抗體的作用機(jī)理中和性抗體是針對(duì)病毒表面抗原的抗體。它與病毒表面的抗原決定簇結(jié)合，使病毒失去吸附和穿入的能力，但不能直接滅活病毒，更不能對(duì)已進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的病毒發(fā)揮作用。中和性抗體的抗病毒作用，主要是預(yù)防感染的發(fā)生及蔓延.NTAb與抗原形成的復(fù)合物有利于吞噬細(xì)胞的吞噬清除，NTAb在受感染的機(jī)體內(nèi)可中和血流中游離的病毒，從而制止其進(jìn)入靶器官，對(duì)于可引起病毒血癥的病毒，有防止擴(kuò)散的作用。1、體液免疫的抗病毒作用

（1）中和性抗體的作用機(jī)理中和性抗體是針對(duì)病毒表面抗原的抗體44（2）抗體對(duì)靶細(xì)胞的作用

a.對(duì)靶細(xì)胞的傷害抗體除可中和游離狀態(tài)的病毒外，對(duì)于表面有病毒編碼抗原的靶細(xì)胞也具有促進(jìn)溶解(有補(bǔ)體參加)和促進(jìn)吞噬的作用。如靶細(xì)胞內(nèi)的病毒尚未裝配成熟，則隨靶細(xì)胞的被溶解、吞噬，病毒也被消滅。

b.ADCC機(jī)制

NK細(xì)胞也可依賴抗體協(xié)助而發(fā)揮殺傷靶細(xì)胞的作用，稱為抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)。這一免疫機(jī)制只需少量特異性抗體。1、體液免疫的抗病毒作用

（2）抗體對(duì)靶細(xì)胞的作用1、體液免疫的抗病毒作用45（1）T細(xì)胞表面高度特異性的T細(xì)胞抗原受體（TCR），不能識(shí)別完整的抗原，只能識(shí)別由MHC分子呈遞的源于病毒降解的肽段。

（2）體細(xì)胞呈遞抗原分子（組織相容性復(fù)合物，MHCI和MHCII），廣泛存在于有核細(xì)胞膜上

抗原（抗原呈遞細(xì)胞加工）與MHC結(jié)合細(xì)胞表面TCR識(shí)別釋放淋巴毒素、裂解靶細(xì)胞2、細(xì)胞免疫的抗病毒作用（1）T細(xì)胞表面高度特異性的T細(xì)胞抗原受體（TCR），不能識(shí)46MHC分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：4個(gè)區(qū)域、抗原肽呈遞槽、多型性（決定了結(jié)合抗原多樣性）(很多等位基因：I:3個(gè)可變基因→6個(gè)可變體

Ⅱ:4個(gè)可變基因→8個(gè)可變體）MHC分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：4個(gè)區(qū)域、抗原肽呈遞槽、多型性（決定了結(jié)47第5章-病毒與宿主細(xì)胞的相互作用課件48（3）細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc，CTL）

通過T細(xì)胞抗原受體識(shí)別病毒感染的靶細(xì)胞，殺傷之。通過分泌細(xì)胞因子發(fā)揮抗病毒作用。（3）細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc，CTL）49CTL特異性直接殺傷靶細(xì)胞，殺傷機(jī)制：

（1）細(xì)胞裂解：CTL釋放穿孔素（Perforin,Pf)

（2）細(xì)胞凋亡：

①CTL活化后大量表達(dá)FasL。②CTL釋放的顆粒酶，引發(fā)caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)CTL特異性直接殺傷靶細(xì)胞，殺傷機(jī)制：

（1）細(xì)胞裂解：CT50（4）

輔助性T細(xì)胞（Th）分泌細(xì)胞因子，激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)CTL增殖和分化，抗病毒?？乖蔬f細(xì)胞(antigenpresentingcell，APC)（4）

輔助性T細(xì)胞（Th）抗原呈遞細(xì)胞(antigen51過程感應(yīng)階段：抗原經(jīng)吞噬細(xì)胞處理后呈遞給T細(xì)胞的過程反應(yīng)階段：T細(xì)胞增殖分化形成效應(yīng)T細(xì)胞，監(jiān)控B細(xì)胞制造抗體并形成記憶細(xì)胞的過程效應(yīng)階段：效應(yīng)T細(xì)胞釋放大量的細(xì)胞因子，使靶細(xì)胞裂解死亡，B細(xì)胞也分泌大量抗體使抗原失活過程感應(yīng)階段：抗原經(jīng)吞噬細(xì)胞處理后呈遞給T細(xì)胞的過程52釋放細(xì)胞因子與靶細(xì)胞結(jié)合（激活溶酶體酶）抗原吞噬細(xì)胞（處理）效應(yīng)T細(xì)胞記憶細(xì)胞感應(yīng)階段反應(yīng)階段效應(yīng)階段增殖分化T細(xì)胞發(fā)揮免疫效應(yīng)二次應(yīng)答釋放細(xì)胞因子與靶細(xì)胞結(jié)合抗原吞噬細(xì)胞（處理）效應(yīng)T細(xì)胞記憶細(xì)53病毒為胞內(nèi)寄生，體液免疫對(duì)胞內(nèi)病毒無法發(fā)揮抗感染作用，所以病毒感染時(shí)，細(xì)胞免疫機(jī)制起主要作用：①受病毒抗原作用而分化成熟的CD8＋T細(xì)胞（CTL)，能特異地識(shí)別病毒感染細(xì)胞并使之裂解，從而阻斷了病毒的復(fù)制過程，終止感染。②抗原活化CD4＋T細(xì)胞(TH1)產(chǎn)生IL-2、IFN-γ、TNF等細(xì)胞因子，強(qiáng)化NK細(xì)胞和MΦ功能，誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，有利于控制和消除病毒感染。細(xì)胞免疫的抗病毒作用總結(jié)病毒為胞內(nèi)寄生，體液免疫對(duì)胞內(nèi)病毒無法發(fā)揮抗感染作用，所以病54體液免疫和細(xì)胞免疫的比較體液免疫和細(xì)胞免疫的比較55體液免疫和細(xì)胞免疫的關(guān)系在特異性免疫反應(yīng)中，體液免疫與細(xì)胞免疫之間，既各自有其獨(dú)特的作用，又可以相互配合，共同發(fā)揮免疫效應(yīng)。進(jìn)入體內(nèi)的細(xì)菌外毒素，需要有特異的抗毒素與它結(jié)合，才能使它喪失毒性，因此主要是體液免疫發(fā)揮作用；

結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌等是胞內(nèi)寄生菌，也就是寄生在宿主細(xì)胞內(nèi)，而抗體是不能進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)的，這就需要通過細(xì)胞免疫的作用才能將這些病菌消滅；在病毒感染中，則往往是先通過體液免疫的作用來阻止病毒通過血液循環(huán)而播散，再通過細(xì)胞免疫的作用來予以徹底消滅。體液免疫和細(xì)胞免疫的關(guān)系在特異性免疫反應(yīng)中，體液免疫與細(xì)胞免561、有病毒血癥的全身性病毒感染病后往往免疫較為牢固，且持續(xù)時(shí)間較長，如甲肝病毒2、只有單一血清型的病毒感染病后有牢固性免疫，持續(xù)時(shí)間長，如水痘、天花等3、易發(fā)生抗原變異的病毒感染病后只產(chǎn)生短暫免疫力，如流感病毒。四、抗病毒免疫持續(xù)時(shí)間1、有病毒血癥的全身性病毒感染四、抗病毒免疫持續(xù)時(shí)間57

五、病毒逃避宿主免疫反應(yīng)的策略主動(dòng)方式：1、以細(xì)胞病變方式阻止正常細(xì)胞調(diào)亡：如腺病毒、皰疹病毒2、阻斷IFN誘導(dǎo)的蛋白激酶合成：該酶抑制胞內(nèi)蛋白合成3、干擾MHC的遞呈作用：如HSV-1、EBV4、直接殺死T淋巴細(xì)胞：如HIV五、病毒逃避宿主免疫反應(yīng)的策略主動(dòng)方式：58被動(dòng)方式：

5、改變抗原決定簇結(jié)構(gòu)：如流感病毒的抗原漂移與抗原轉(zhuǎn)換6、長期潛伏、等待時(shí)機(jī)：如皰疹病毒7、隱蔽毒粒、免受襲擊：如皰疹病毒能合成Fc受體于外膜，能與免疫球蛋白結(jié)合隱藏其中8、偽裝毒粒、攪亂寄主：如麻疹病毒和CMV毒?？赡M寄主蛋白的抗原決定簇

五、病毒逃避宿主免疫反應(yīng)的策略被動(dòng)方式：五、病毒逃避宿主免疫反應(yīng)的策略59第四節(jié)干擾現(xiàn)象與干擾素

宿主的抗病毒免疫,由天然非特異性免疫及獲得的特異性免疫組成，兩者協(xié)同作用。病毒感染時(shí)，產(chǎn)生的干擾素可阻止、中斷病毒增殖，從而中斷發(fā)病；若疾病已經(jīng)發(fā)生，在產(chǎn)生足夠保護(hù)性抗體之前，干擾素可使機(jī)體恢復(fù)健康。第四節(jié)干擾現(xiàn)象與干擾素宿主的抗病毒免疫,由天然非特60一、干擾現(xiàn)象二、干擾素

（一）干擾素概念（二）干擾素的發(fā)現(xiàn)

（三）干擾素的種類

（四）干擾素的分子結(jié)構(gòu)和基因

（五）IFN的作用

（六）IFN的抗病毒作用機(jī)制第四節(jié)干擾現(xiàn)象與干擾素一、干擾現(xiàn)象第四節(jié)干擾現(xiàn)象與干擾素61A.病毒的干擾現(xiàn)象：兩種病毒同時(shí)或短時(shí)間內(nèi)先后感染同一細(xì)胞時(shí)，其中一種病毒可抑制另一種病毒增殖的現(xiàn)象.B.干擾現(xiàn)象可發(fā)生于異種病毒之間，也可同種異型病毒之間，甚至滅活的病毒可干擾同株的活病毒。C.干擾現(xiàn)象通常是：先進(jìn)入細(xì)胞的病毒排斥、干擾后進(jìn)入的病毒數(shù)量多的、增殖快的病毒干擾數(shù)量少的、增殖慢的病毒，多見于異種病毒之間。一、干擾現(xiàn)象A.病毒的干擾現(xiàn)象：兩種病毒同時(shí)或短時(shí)間內(nèi)先后感染同一細(xì)胞時(shí)62產(chǎn)生干擾現(xiàn)象的原因：⑴由于兩種病毒的吸附都需要細(xì)胞膜上的相同受體，一種病毒先與受體結(jié)合后，其他病毒就無法吸附了；⑵更可能是由于一種病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制時(shí)，已經(jīng)動(dòng)用了細(xì)胞的組成和細(xì)胞的功能，另一種病毒想用也用不上；⑶產(chǎn)生干擾素。產(chǎn)生干擾現(xiàn)象的原因：63二、干擾素非特異性抗病毒免疫中除與其他微生物相同的機(jī)制外，干擾素與自然殺傷細(xì)胞占有突出的地位，機(jī)體對(duì)病毒入侵的最早的應(yīng)答是誘生干擾素以及出現(xiàn)對(duì)病毒感染細(xì)胞的殺傷作用。二、干擾素641957年，Isaacs和Lindenmann利用雞胚絨毛尿囊膜研究流感干擾現(xiàn)象時(shí)發(fā)現(xiàn)病毒感染的細(xì)胞能產(chǎn)生一種因子，作用于其他細(xì)胞，干擾病毒感染的復(fù)制，因而命名為干擾素（interferon，IFN）。（二）干擾素的發(fā)現(xiàn)（一）干擾素概念：病毒或其他干擾素誘生劑刺激人或動(dòng)物細(xì)胞所產(chǎn)生的一類分泌性蛋白，具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)活性。1957年，Isaacs和Lindenmann65（三）干擾素的種類α干擾素人白細(xì)胞產(chǎn)生Ⅰ型β干擾素人成纖維細(xì)胞產(chǎn)生γ干擾素T細(xì)胞產(chǎn)生Ⅱ型Ⅰ型干擾素抗病毒作用較免疫調(diào)節(jié)作用強(qiáng)Ⅱ型干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用比抗病毒作用強(qiáng)（三）干擾素的種類66IFN-α分子不同亞型由165-166aa.組成，無糖基，分子量約19KD，不同種屬之間同源性70%左右；人IFN-β

分子含166aa.

，有糖基，分子量為23KD；人IFN-γ成熟分子由134-166aa.組成，糖蛋白以同源二聚體形式存在，分子量為40KD。IFN-α和β基因位于人9號(hào)染色體和小鼠4號(hào)染色體上，并連鎖，人和小鼠IFN-γ基因分別定位于12和10號(hào)染色體.（四）干擾素的分子結(jié)構(gòu)和基因IFN-α分子不同亞型由165-166aa.組成，無糖基，67*具有廣譜抗病毒活性*抗腫瘤作用（抑制腫瘤生長）*免疫調(diào)節(jié)作用干擾素可激活巨噬細(xì)胞、活化NK細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞MHC抗原的表達(dá)。特點(diǎn)：有種屬特異性間接性----抗病毒蛋白廣譜性----無病毒特異性早期性----早于抗體1-3h（五）IFN的作用

特點(diǎn)：有種屬特異性（五）IFN的作用68第5章-病毒與宿主細(xì)胞的相互作用課件69I型干擾素：（1）抗病毒、抗腫瘤作用：①誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，干擾病毒復(fù)制，抑制病毒感染或擴(kuò)散；②增強(qiáng)NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞對(duì)病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的殺傷破壞作用。（2）免疫調(diào)節(jié)作用：與Ⅱ型干擾素比較弱。①促進(jìn)MHCⅠ表達(dá)，增強(qiáng)內(nèi)源性抗原遞呈；②抑制MHCⅡ類分子表達(dá)，限制Th細(xì)胞激活。I型干擾素：70Ⅱ型干擾素：（1）抗病毒、抗腫瘤作用：與Ⅰ型干擾素的（增強(qiáng)NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞對(duì)病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的殺傷破壞作用）類似，但作用較弱；（2）免疫調(diào)節(jié)作用：①激活單核-巨噬細(xì)胞；②促M(fèi)HCI類和MHCⅡ類分子的表達(dá)，增強(qiáng)NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞的殺傷活性；③抑制Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化；④促T細(xì)胞和B細(xì)胞分化、增殖。Ⅱ型干擾素：71第5章-病毒與宿主細(xì)胞的相互作用課件72（六）IFN的抗病毒作用機(jī)制病毒病毒復(fù)制抑制病毒復(fù)制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)IFNIFN-誘導(dǎo)蛋白誘導(dǎo)刺激胞核胞核（六）IFN的抗病毒作用機(jī)制病毒病毒復(fù)制抑制病毒復(fù)制信號(hào)731、IFN誘生的機(jī)理細(xì)胞在正常情況下不合成IFN，IFN的誘生受基因控制。在正常情況下，存在于細(xì)胞核內(nèi)的IFN結(jié)構(gòu)基因處于抑制狀態(tài)。這種抑制狀態(tài)是由調(diào)節(jié)基因通過產(chǎn)生IFN結(jié)構(gòu)基因抑制蛋白來實(shí)現(xiàn)的。它抑制了操縱基因的作用，因而結(jié)構(gòu)基因就處于抑制狀態(tài)。當(dāng)IFN誘生劑進(jìn)入細(xì)胞后，即與抑制蛋白相結(jié)合而使其失去抑制作用，因而操縱基因和結(jié)構(gòu)基因的功能就被活化，指導(dǎo)IFN的合成。1、IFN誘生的機(jī)理74干擾素誘生：動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)有干擾素基因，正常情況基因受控于抑制蛋白處于抑制狀態(tài)，病毒進(jìn)入——細(xì)胞產(chǎn)生一種抑制蛋白滅活因子，解除抑制基因活化——轉(zhuǎn)譯干擾素

細(xì)胞內(nèi)抑制蛋白抑制干擾素mRNA抑制解除

產(chǎn)生抑制蛋白滅活因子滅活抑制蛋白干擾素轉(zhuǎn)錄病毒干擾素誘生：動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)有干擾素基因，正常情況基因受控于抑制蛋752、干擾素的受體IFN同細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合，觸發(fā)信號(hào)傳遞是IFN激活和誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄所必需的。IFN-α和IFN-β競(jìng)爭(zhēng)性與同一種受體結(jié)合，IFN-γ與另一種受體結(jié)合；I型受體出現(xiàn)于所有主要類型細(xì)胞表面；II型有兩個(gè)受體蛋白，其一為跨膜糖蛋白，位于細(xì)胞表面；其二為由兩個(gè)亞基組成的，為IFN的主要結(jié)合部位；IFN-α/β受體蛋白通過與胞內(nèi)激酶相連實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳遞。2、干擾素的受體76干擾素誘導(dǎo)的抗病毒作用遵循的規(guī)律：不同的抗病毒途徑負(fù)責(zé)抑制不同種屬病毒的復(fù)制；不同的IFN誘導(dǎo)的特異性蛋白介導(dǎo)不同的抗病毒機(jī)制；病毒復(fù)制的中間體dsRNA是抗病毒途徑的專有成分；病毒復(fù)制周期中一個(gè)或幾個(gè)環(huán)節(jié)都可能成為干擾素抗病毒的靶位點(diǎn)。3、IFN誘導(dǎo)的抗病毒作用機(jī)理干擾素誘導(dǎo)的抗病毒作用遵循的規(guī)律：3、IFN誘導(dǎo)的抗病毒作用77

IFN的抗病毒復(fù)制是由干擾素誘導(dǎo)的特異性蛋白引起

α/β細(xì)胞受體經(jīng)一系列信號(hào)傳導(dǎo)合成數(shù)種抗病毒蛋白包括：蛋白激酶和2’-5’A合成酶等，分別從降解mRNA、抑制病毒蛋白質(zhì)的翻譯等方面發(fā)揮抗病毒作用。α/β活化巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞，促進(jìn)殺傷性T細(xì)胞的作用。γ干擾素可促進(jìn)巨噬細(xì)胞FC受體的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬與抗原的加工等。IFN的抗病毒復(fù)制是由干擾素誘導(dǎo)的特異性蛋白引起78干擾素——與細(xì)胞表面受體結(jié)合（有種屬特異性）

——誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白——抑制病毒蛋白合成（無種屬特異性）干擾素——與細(xì)胞表面受體結(jié)合（有種屬特異性）79第5章-病毒與宿主細(xì)胞的相互作用課件80IFN作用機(jī)理:不直接殺滅病毒，在胞外無滅活作用，只有進(jìn)入到胞內(nèi)才有滅活作用IFN→細(xì)胞基因→抗病毒蛋白

(蛋白激酶、2’-5’腺嘌呤核苷合成酶)

↓自身和鄰近細(xì)胞 降解病毒mRNA

抑制病毒蛋白合成抑制病毒組裝、釋放抑制病毒復(fù)制

中斷病毒感染、限制病毒擴(kuò)散

IFN作用機(jī)理:不直接殺滅病毒，在胞外無滅活作用，只有進(jìn)入81干擾素可以誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生兩種抗病毒翻譯途徑：通過2’-5’寡A合成酶和RNaseL降解病毒mRNA借助蛋白激酶PKR，阻斷病毒蛋白翻譯的起始干擾素可以誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生兩種抗病毒翻譯途徑：82（1）2’-5’寡腺苷酸(A)合成酶和RNaseL途徑

干擾素可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生2’-5’寡腺苷酸合成酶（2-5（A）），在受到dsRNA激活的情況下，酶促ATP多聚化，形成不定長度的寡聚腺苷酸，而2-5（A）又可活化RNaseL，RNaseL活化后可切割單鏈RNA（包括病毒mRNA），可抑制病毒蛋白合成。（1）2’-5’寡腺苷酸(A)合成酶和RNaseL途徑83（2）dsRNA依賴性蛋白激酶途徑干擾素誘導(dǎo)的dsRNA依賴性蛋白激酶PKR，PKR在dsRNA存在下產(chǎn)生自身磷酸化而被激活，PKR的唯一底物是翻譯起始因子eIF-2（肽鏈合成起始因子）的α亞基，經(jīng)PKR磷酸化后eIF-2不能再被循環(huán)用于蛋白質(zhì)翻譯起始。

PKR主要功能是關(guān)閉病毒和宿主細(xì)胞蛋白合成。（2）dsRNA依賴性蛋白激酶途徑84第5章-病毒與宿主細(xì)胞的相互作用課件85（3）其他干擾素誘導(dǎo)蛋白的抗病毒作用IFN還可誘發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)病毒感染細(xì)胞的溶解，其溶解作用依賴于免疫系統(tǒng)對(duì)感染細(xì)胞的識(shí)別，以及細(xì)胞表面MHCI、II與病毒肽鏈的結(jié)合。I、II型IFN都能增強(qiáng)MHCI基因表達(dá)，IFN-γ更易激活MHCII基因表達(dá)。（3）其他干擾素誘導(dǎo)蛋白的抗病毒作用86IgG、IgM、IgA無病毒表面抗原感染3h時(shí)以后幾月-數(shù)年特異性、針對(duì)性中和抗體抗病毒作用，依賴補(bǔ)體溶解靶細(xì)胞以及免疫調(diào)解增強(qiáng)吞噬等αβγ有病毒及誘生劑感染數(shù)小時(shí)后1-3周廣譜不直接作用于病毒，而是誘生抗病毒蛋白，抑制病毒復(fù)制種類種屬特異性誘生物出現(xiàn)時(shí)間作用持續(xù)時(shí)間抗病毒作用抗病毒機(jī)制抗病毒抗體干擾素

特性干擾素與抗病毒抗體作用的比較IgG、IgM、IgAαβγ種類抗病毒抗體干擾素特性干擾87第五節(jié)病毒抗干擾素作用的對(duì)策最簡單的機(jī)制：烈性病毒迅速摧毀宿主細(xì)胞RNA和蛋白合成體系，使細(xì)胞無法產(chǎn)生IFN。腺病毒的E1A蛋白可阻斷IFN激活的主要信號(hào)途徑傳遞蛋白。抑制dsRNA依賴性蛋白激酶PKR的活性。粘液瘤病毒編碼的分泌蛋白M-T7含有與IFN-γ受體膜外區(qū)相似的序列，因而M-T7蛋白能中和IFN-γ活性。第五節(jié)病毒抗干擾素作用的對(duì)策最簡單的機(jī)制：烈性病毒迅速摧毀88第5章-病毒與宿主細(xì)胞的相互作用課件89THEEND！THEEND！90病毒學(xué)第五章病毒與宿主細(xì)胞的相互作用病毒學(xué)第五章病毒與宿主細(xì)胞的相互作用91第一節(jié)病毒感染及與宿主細(xì)胞間的相互作用第二節(jié)病毒感染的分子生物學(xué)機(jī)制第三節(jié)宿主對(duì)病毒感染的免疫反應(yīng)※第四節(jié)干擾現(xiàn)象與干擾素※第五節(jié)病毒抗干擾素作用的對(duì)策第五章病毒與宿主細(xì)胞的相互作用第一節(jié)病毒感染及與宿主細(xì)胞間的相互作用第五章病毒與宿主細(xì)92第一節(jié)病毒感染及與宿主細(xì)胞間的相互作用一、病毒感染及病毒性疾病二、病毒在機(jī)體內(nèi)的散播三、病毒感染成功的基本條件四、病毒的致病機(jī)理五、病毒與宿主細(xì)胞的相互關(guān)系第一節(jié)病毒感染及與宿主細(xì)胞間的相互作用一、病毒感染及病毒性93一、病毒感染及病毒性疾病病毒感染：病毒侵入體內(nèi)并在靶器官細(xì)胞中“生存”，與機(jī)體發(fā)生相互作用的過程為病毒感染(viralinfection)。病毒性疾?。焊腥竞蟪Ｒ虿《痉N類、宿主狀態(tài)不同而發(fā)生輕重不一的具有臨床表現(xiàn)的疾病，稱為病毒性疾病(viraldisease)。

有時(shí)雖發(fā)生病毒感染，但并不形成損傷或疾病。

一、病毒感染及病毒性疾病病毒感染：病毒侵入體內(nèi)并在靶器官細(xì)胞94二、病毒在機(jī)體內(nèi)的散播侵入機(jī)體的病毒，按一定方式呈不同程度的散播。局部散播:

病毒只在入侵部位感染細(xì)胞，局部散播（呼吸道病毒）。血行散播：病毒可在入侵局部增殖進(jìn)入血液經(jīng)血流向全身或遠(yuǎn)離入侵部位的器官散播（HIV）。神經(jīng)散播：HSV、狂犬病病毒。二、病毒在機(jī)體內(nèi)的散播侵入機(jī)體的病毒，按一定方式呈不同程度的95三、病毒感染成功的基本條件病毒感染性：致病性、毒力、病毒量感染途徑：到達(dá)易感細(xì)胞宿主易感性：細(xì)胞表面病毒受體機(jī)體免疫狀態(tài)其他物理因子體溫營養(yǎng)和年齡因素三、病毒感染成功的基本條件病毒感染性：致病性、毒力、病毒量961.病毒對(duì)細(xì)胞的直接致病作用

由于病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖，干擾和破壞了宿主細(xì)胞的正常代謝，造成細(xì)胞死亡即所謂殺細(xì)胞效應(yīng)。2.機(jī)體的免疫應(yīng)答引起的免疫病理作用

病毒感染細(xì)胞后，細(xì)胞表面可產(chǎn)生新的病毒抗原，可誘發(fā)宿主產(chǎn)生免疫應(yīng)答，也能造成病理損傷。3.病毒感染與腫瘤四、病毒的致病機(jī)理1.病毒對(duì)細(xì)胞的直接致病作用四、病毒的致病機(jī)理97五、病毒與宿主細(xì)胞的相互關(guān)系根據(jù)病毒感染后細(xì)胞的表現(xiàn)：

1.溶（殺）細(xì)胞感染:多見于無囊膜病毒

2.穩(wěn)定態(tài)感染:多見于有囊膜病毒

3.整合感染:多見于腫瘤病毒根據(jù)病毒感染后細(xì)胞病變的形式：

1.細(xì)胞形態(tài)的變化

2.細(xì)胞裂解

3.膜融合

4.膜滲透性的變化

5.包涵體的形成

6.細(xì)胞凋亡（急性裂解感染和持續(xù)性感染）

7.細(xì)胞轉(zhuǎn)化（腫瘤）五、病毒與宿主細(xì)胞的相互關(guān)系根據(jù)病毒感染后細(xì)胞的表現(xiàn)：98（一）殺細(xì)胞性感染病毒在宿主易感細(xì)胞內(nèi)增殖造成細(xì)胞破壞與死亡，這種感染稱殺細(xì)胞性感染。這主要是一類殺傷性較強(qiáng)的病毒感染所引起的。例如痘病毒和小RNA病毒感染細(xì)胞后，能迅速改變和接管細(xì)胞代謝機(jī)制，造成細(xì)胞的代謝障礙。抑制細(xì)胞大分子合成、改變?nèi)苊阁w的滲透性以及病毒物質(zhì)本身的毒性作用，而造成細(xì)胞裂解死亡，并將大量干擾性病毒粒子釋放至細(xì)胞外體液中，形成新一輪感染。（一）殺細(xì)胞性感染病毒在宿主易感細(xì)胞內(nèi)增殖造成細(xì)胞破壞與死亡99

(二)穩(wěn)定狀態(tài)感染

某些病毒在感染細(xì)胞后似乎并不嚴(yán)重影響細(xì)胞的生命活動(dòng)，被感染細(xì)胞能正常繁殖。

在相當(dāng)一段時(shí)間細(xì)胞和病毒同時(shí)存在，即使病毒在細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制，而且經(jīng)常由母代細(xì)胞傳遞給子代細(xì)胞，細(xì)胞機(jī)能依然不被嚴(yán)重破壞。

成熟的病毒多以出芽方式釋放出來，其過程緩慢、病變輕微，細(xì)胞暫時(shí)還不會(huì)出現(xiàn)裂解和死亡，但可發(fā)生宿主細(xì)胞膜受體被破壞、細(xì)胞膜成分發(fā)生變化，出現(xiàn)細(xì)胞融合及細(xì)胞表面產(chǎn)生新的抗原等。EB病毒的DNA能作為一個(gè)外來的環(huán)狀分子存在于被感染細(xì)胞內(nèi)，這種游離的基因分子能隨著細(xì)胞的分裂傳遞到另一個(gè)細(xì)胞內(nèi)。

(二)穩(wěn)定狀態(tài)感染100（三）整合感染某些RNA病毒經(jīng)反轉(zhuǎn)錄酶形成cDNA整合于細(xì)胞基因組，并隨著細(xì)胞的分裂而增殖，這種整合于宿主基因組的病毒基因組稱為前病毒(provirus)。這種感染形式被稱為整合感染。在整合感染的細(xì)胞中可發(fā)生一定的變化，如形態(tài)變化、代謝變化以及膜表面新抗原的出現(xiàn)。整合感染是引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的主要因素之一。轉(zhuǎn)化的細(xì)胞生長、分裂失控，細(xì)胞可發(fā)生惡性變。腺病毒、SV40、HIV等病毒可引起整合感染。

（三）整合感染某些RNA病毒經(jīng)反轉(zhuǎn)錄酶形成cDNA整合于細(xì)胞101病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖引起細(xì)胞變性、死亡裂解的作用稱病毒的細(xì)胞病變效應(yīng)（Cytopathiceffect

,

CPE）細(xì)胞病變（CPE）病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖引起細(xì)胞變性、死亡裂解的作用稱病毒的細(xì)胞病變102第5章-病毒與宿主細(xì)胞的相互作用課件103病毒培養(yǎng)時(shí)出現(xiàn)的CPE細(xì)胞聚集成團(tuán)、腫大、圓縮、脫落，細(xì)胞融合形成多核細(xì)胞，形成空斑、細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)包涵體（inclusion.body），乃至細(xì)胞裂解等。病毒培養(yǎng)時(shí)出現(xiàn)的CPE細(xì)胞聚集成團(tuán)、腫大、圓縮、脫落，細(xì)胞融104膜融合有關(guān)囊膜病毒的囊膜與宿主細(xì)胞膜的融合過程研究已經(jīng)成為當(dāng)今脂質(zhì)雙層研究的熱點(diǎn)之一。病毒囊膜與宿主細(xì)胞膜的融合過程是在系列分子作用機(jī)制下，兩個(gè)膜融合成為一個(gè)膜，從而使病毒侵入，完成其生命周期的第一個(gè)關(guān)鍵步驟。病毒膜融合是由一些特異性的融合蛋白及其他蛋白發(fā)生相互作用而完成的。一些囊膜病毒（Ⅰ型病毒膜融合）吸附到靶細(xì)胞上后則是先被細(xì)胞吞噬，以吞噬小體的方式進(jìn)入到靶細(xì)胞中，在后期吞噬小體內(nèi)低pH值激活了病毒的融合蛋白，膜融合開始。病毒的融合蛋白被激活后發(fā)生一系列的構(gòu)象變化并促使病毒囊膜和內(nèi)體膜產(chǎn)生融合，病毒的遺傳物質(zhì)也隨之注入到靶細(xì)胞內(nèi)。膜融合105流感病毒的膜融合流感病毒的膜融合106膜滲透性的變化某些病毒感染能增加細(xì)胞膜對(duì)離子的滲透性，例如允許鈉離子的流入，增加細(xì)胞內(nèi)鈉離子的濃度。病毒mRNA的翻譯比宿主細(xì)胞更能耐受高濃度的鈉離子，滲透性的增加更有利于病毒mRNA的翻譯膜滲透性的變化某些病毒感染能增加細(xì)胞膜對(duì)離子的滲透性，例如允107細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡（cellapoptosis）是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主有序的死亡。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)有些病毒（腺病毒、人免疫缺陷病毒等）增殖可直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也可通過病毒基因組編碼的蛋白質(zhì)間接作用下誘發(fā)細(xì)胞凋亡。凋亡是機(jī)體清除病毒、控制病毒擴(kuò)散保持機(jī)體完整的一種方式。在病毒感染早期病毒會(huì)通過編碼自身產(chǎn)物或模擬細(xì)胞因子等方式抑制細(xì)胞凋亡，直到產(chǎn)生有活性的病毒粒子；在感染后期又編碼另一種蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并將病毒粒子包裹在凋亡小體內(nèi)，被周圍的細(xì)胞吸收來擴(kuò)散感染。細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡（cellapoptosis）是指為維持內(nèi)108包涵體的形成某些受病毒感染的細(xì)胞內(nèi)，用普通光學(xué)顯微鏡可看到有與正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)和著色不同的圓形或橢圓形斑塊，稱為包涵體（inclusionbodyoribclusion）。因病毒種類不同，包涵體有位于胞漿內(nèi)的(痘病毒)，也有在細(xì)胞核內(nèi)的(皰疹病毒)；或者兩者都有(麻疹病毒)；有嗜酸性的或嗜堿性的。包涵體的本質(zhì)：①有些病毒的包涵體就是病毒顆粒的聚集體；②有些是病毒增殖留下的痕跡；③病毒感染引起的細(xì)胞反應(yīng)物。故可作為診斷依據(jù)和鑒定病毒的參考。如從可疑為狂犬病的腦組織切片或涂片中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)有嗜酸性包涵體，即內(nèi)基小體(Negribody)，可診斷為狂犬病。包涵體的形成某些受病毒感染的細(xì)胞內(nèi)，用普通光學(xué)顯微鏡可看到有109第5章-病毒與宿主細(xì)胞的相互作用課件110細(xì)胞轉(zhuǎn)化致瘤病毒有使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化的能力。與未轉(zhuǎn)化細(xì)胞相比，轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長調(diào)控機(jī)制出現(xiàn)紊亂，增殖速度明顯加快。轉(zhuǎn)化細(xì)胞的形態(tài)異常，染色體變型等。轉(zhuǎn)化細(xì)胞是形成腫瘤的基礎(chǔ)，但轉(zhuǎn)化細(xì)胞并不必然形成腫瘤。因?yàn)槟[瘤的形成還取決于機(jī)體的免疫生理狀態(tài)細(xì)胞轉(zhuǎn)化致瘤病毒有使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化的能力。與未轉(zhuǎn)化細(xì)胞相比，轉(zhuǎn)111第二節(jié)病毒感染的分子生物學(xué)機(jī)制一、與細(xì)胞膜的相互作用二、與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的相互作用三、病毒進(jìn)入細(xì)胞確保高水平的轉(zhuǎn)錄機(jī)制四、病毒同宿主RNA加工過程間的相互作用五、與翻譯系統(tǒng)的相互作用六、與細(xì)胞DNA復(fù)制的相互作用七、DNA病毒確保DNA復(fù)制裝置有效性的機(jī)制第二節(jié)病毒感染的分子生物學(xué)機(jī)制一、與細(xì)胞膜的相互作用112一、與細(xì)胞膜的相互作用

吸附蛋白（可逆吸附與不可逆吸附）環(huán)境因子（溫度、離子、pH值）受體（碳水化合物、糖脂、蛋白質(zhì)分子等）唾液酸---流感病毒硫酸類肝素---HSVCD4蛋白---HIV一、與細(xì)胞膜的相互作用吸附蛋白（可逆吸附與不可逆吸附）113

抑制宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄

-ssRNA和dsRNA病毒不依賴宿主RNA聚合酶，自身編碼的RNA聚合酶能更高效率地利用核苷三磷酸進(jìn)行轉(zhuǎn)錄

DNA病毒能競(jìng)爭(zhēng)性利用宿主RNA聚合酶II，轉(zhuǎn)錄成病毒mRNA二、與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的相互作用抑制宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄二、與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的相互作用114

病毒粒子攜帶自身編碼的RNA聚合酶（痘病毒、-ssRNA病毒及dsRNA病毒攜帶有轉(zhuǎn)錄酶）

病毒粒子攜帶有轉(zhuǎn)錄激活因子（HSV攜帶的VP16蛋白—轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合物，可激活立即早期基因表達(dá)）病毒增強(qiáng)子維持病毒基因高水平轉(zhuǎn)錄（增強(qiáng)子具有多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，能協(xié)同一致地促進(jìn)下游早期基因轉(zhuǎn)錄）三、病毒進(jìn)入細(xì)胞確保高水平的轉(zhuǎn)錄機(jī)制病毒粒子攜帶自身編碼的RNA聚合酶（痘病毒、115

病毒晚期轉(zhuǎn)錄的激活：病毒早期基因產(chǎn)物為反式激活蛋白。如：腺病毒的E1A蛋白

E1A蛋白能直接同細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子產(chǎn)生各種效應(yīng)，激活轉(zhuǎn)錄作用(13SE1A蛋白能結(jié)合TATA結(jié)合蛋白上)E1A能結(jié)合到宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄復(fù)合物上，釋放活化的轉(zhuǎn)錄因子E2F；

E1A可增強(qiáng)polII和polIII基因的表達(dá)。病毒晚期轉(zhuǎn)錄的激活：病毒早期基因產(chǎn)物為反式激活蛋白。如：腺116四、病毒同宿主RNA加工過程間的相互作用病毒mRNA的成熟mRNA的5’末端加“帽子”，在3’端加上多聚腺苷酸（polyA）尾巴，mRNA剪接

抑制細(xì)胞mRNA的加工成熟病毒不僅抑制與其競(jìng)爭(zhēng)的細(xì)胞mRNA的合成，而且抑制細(xì)胞mRNA的成熟流感病毒的NS1蛋白既抑制細(xì)胞mRNA的多聚腺苷酸化，又抑制細(xì)胞mRNA前體的剪接。HSV的ICP27抑制細(xì)胞mRNA前體的剪接四、病毒同宿主RNA加工過程間的相互作用117五、與翻譯系統(tǒng)的相互作用全部抑制或部分抑制宿主翻譯宿主mRNA降解

HSV、流感病毒、痘病毒感染后，細(xì)胞中宿主mRNA合成量減少、蛋白質(zhì)翻譯受阻。（病毒粒子組份誘導(dǎo)的）病毒mRNA同宿主mRNA之間競(jìng)爭(zhēng)有限的核糖體大量合成病毒mRNA與宿主競(jìng)爭(zhēng)有限的核糖體病毒mRNA具有更高的親和性五、與翻譯系統(tǒng)的相互作用118五、與翻譯系統(tǒng)的相互作用病毒對(duì)宿主翻譯起始因子的影響真核生物翻譯起始因子eIF-4E能識(shí)別真核生物和病毒mRNA5’端帽結(jié)構(gòu)、eIF-4F可促進(jìn)有帽mRNA與核糖體40S亞基結(jié)合。

痘病毒感染使宿主細(xì)胞翻譯成分帽結(jié)合蛋白復(fù)合物CBP或eIF-4F失活，使不帶帽的病毒mRNA更有效地翻譯。五、與翻譯系統(tǒng)的相互作用119RNA和DNA病毒感染后往往引起宿主細(xì)胞DNA合成率下降。宿主細(xì)胞DNA的抑制可為病毒復(fù)制提供條件。促使細(xì)胞ssDNA降解（病毒DNase）病毒DNA能取代在正常位點(diǎn)復(fù)制的細(xì)胞DNA抑制細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的間接效應(yīng)六、與細(xì)胞DNA復(fù)制的相互作用RNA和DNA病毒感染后往往引起宿主細(xì)胞DN120

病毒能編碼一種新的復(fù)制裝置痘病毒可編碼病毒DNA復(fù)制所需的酶反轉(zhuǎn)錄病毒含有反轉(zhuǎn)錄酶

HSV編碼7種蛋白直接參與病毒DNA復(fù)制病毒能誘導(dǎo)細(xì)胞DNA的合成（G0→S）

乳頭瘤病毒編碼的蛋白質(zhì)大T抗原能插入到宿主細(xì)胞復(fù)制復(fù)合物上，指導(dǎo)它們復(fù)制病毒DNA。

SV40大T抗原可結(jié)合到其復(fù)制起點(diǎn)上,與細(xì)胞DNA聚合酶相互作用；

起解旋酶的作用。七、DNA病毒確保DNA復(fù)制裝置有效性的機(jī)制病毒能編碼一種新的復(fù)制裝置七、DNA病毒確保DNA復(fù)制裝置121一、免疫系統(tǒng)簡介二、病毒感染對(duì)免疫系統(tǒng)的影響三、動(dòng)物對(duì)病毒感染的免疫方式四、抗病毒免疫持續(xù)時(shí)間五、病毒逃避宿主免疫反應(yīng)的策略第三節(jié)宿主對(duì)病毒感染的免疫反應(yīng)一、免疫系統(tǒng)簡介第三節(jié)宿主對(duì)病毒感染的免疫反應(yīng)122免疫系統(tǒng)的組成1.

淋巴器官（胸腺、骨髓、淋巴結(jié)、脾、扁桃體）2.

淋巴組織及免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）免疫系統(tǒng)的功能（防御功能）1．清除入侵的抗原，如微生物及其產(chǎn)物，異體細(xì)胞等。2．監(jiān)視和清除機(jī)體自身改變了的細(xì)胞，如病毒感染的細(xì)胞或癌變細(xì)胞以及衰老和損傷的細(xì)胞及其碎片。一、免疫系統(tǒng)簡介免疫系統(tǒng)的組成一、免疫系統(tǒng)簡介123免疫反應(yīng)的方式非特異性免疫：是機(jī)體在長期的進(jìn)化過程中逐漸建立的，具有相對(duì)穩(wěn)定性，能遺傳給下一代的防御能力（先天免疫）。屏障結(jié)構(gòu)、吞噬細(xì)胞、抗微生物物質(zhì)特異性免疫：是在抗原刺激下產(chǎn)生的，指專門對(duì)某一種病菌有識(shí)別和殺滅作用的免疫。特點(diǎn)：①有特異性；②是后天獲得的---獲得性免疫按其作用機(jī)理不同，可分為體液免疫和細(xì)胞免疫。免疫反應(yīng)的方式124二、病毒感染對(duì)免疫系統(tǒng)的影響1、病毒感染引起的免疫抑制

近年來，觀察到許多病毒感染可引起暫時(shí)性免疫抑制。如麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、CMV等感染，急性期和恢復(fù)期患者外周血淋巴細(xì)胞對(duì)特異性抗原的反應(yīng)減弱。病毒感染所致的免疫抑制，可能成為某些病毒性疾病持續(xù)和加重的部分原因。免疫抑制也可能激活體內(nèi)潛伏的病毒或促進(jìn)某些腫瘤的生長，使疾病進(jìn)程復(fù)雜化。二、病毒感染對(duì)免疫系統(tǒng)的影響1、病毒感染引起的免疫抑制1252、病毒感染對(duì)免疫活性細(xì)胞的殺傷

已發(fā)現(xiàn)引起AIDS的HIV對(duì)輔助性T細(xì)胞(CD4+)具有強(qiáng)親和性和殺傷性。因而在感染者出現(xiàn)CD4+細(xì)胞減少，CD8+細(xì)胞數(shù)相對(duì)增多，兩種細(xì)胞比值倒置的現(xiàn)象。由于輔助性T細(xì)胞數(shù)量減少，細(xì)胞免疫功能低下，極易合并條件致病性微生物(真菌、病毒、細(xì)菌)或寄生蟲(卡氏肺囊蟲)感染，或并發(fā)腫瘤(如Kaposi肉瘤)，成為AIDS死亡率極高的原因。2、病毒感染對(duì)免疫活性細(xì)胞的殺傷1263、病毒感染引起自身免疫性疾病

病毒感染可能使正常情況下隱蔽在細(xì)胞內(nèi)的一些抗原暴露或釋放出來；病毒抗原也可能與機(jī)體細(xì)胞結(jié)合，改變細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)成為“非已物質(zhì)”，這些細(xì)胞可成為靶細(xì)胞而受到免疫細(xì)胞和免疫因子的作用，發(fā)生自身免疫性疾病。3、病毒感染引起自身免疫性疾病127由兩方面組成：

（1）非特異性免疫反應(yīng)

（2）特異性免疫反應(yīng)抗體反應(yīng)（或稱體液免疫）細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)病毒感染，往往是先通過體液免疫的作用來阻止病毒通過血液循環(huán)而播散，再通過細(xì)胞免疫的作用來予以徹底消滅。

三、動(dòng)物對(duì)病毒感染的免疫方式由兩方面組成：三、動(dòng)物對(duì)病毒感染的免疫方式1281、先天不感受性：主要取決于細(xì)胞膜上有無病毒受體。2、屏障作用

解剖學(xué)屏障：如皮膚粘膜屏障。

血腦屏障：能阻擋病毒經(jīng)血流進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此可以保護(hù)絕大多數(shù)脊髓灰質(zhì)炎患者不發(fā)生麻痹。

胎盤屏障：胎兒與母親之間進(jìn)行物質(zhì)交換的臨時(shí)器官。

生物化學(xué)屏障：由免疫系統(tǒng)細(xì)胞分泌的可溶性蛋白質(zhì)，充當(dāng)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的信使，如補(bǔ)體、細(xì)胞因子。（一）非特異性抗病毒免疫1、先天不感受性：主要取決于細(xì)胞膜上有無病毒受體。（一）非特129巨噬細(xì)胞(Mф)：對(duì)阻止病毒感染和促使病毒感染的恢復(fù)具有重要作用(識(shí)別、吞噬、捕捉、處理和傳遞抗原，還可分泌生物活性物質(zhì))。中性粒細(xì)胞：雖也能吞噬病毒，但不能將其殺滅，病毒在其中還能增殖，反而將病毒帶到全身，引起擴(kuò)散。自然殺傷(NK)細(xì)胞：能殺傷許多病毒感染的靶細(xì)胞（不受MHC限制、不依賴Ab，釋放穿孔素、TNF）。3、細(xì)胞作用巨噬細(xì)胞(Mф)：對(duì)阻止病毒感染和促使病毒感染的恢復(fù)具有重要1304、干擾素干擾素（interferon，IFN）：由病毒或其他IFN誘生劑誘使人或動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)生的一類糖蛋白。它作用于機(jī)體細(xì)胞可表現(xiàn)出抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等多方面的生物活性。干擾素的抗病毒作用無特異性。4、干擾素干擾素（interferon，IFN）131（二）特異性抗病毒免疫

抗原進(jìn)入人體以后，有的被體液中相應(yīng)的抗體消滅，有的則被相應(yīng)的免疫細(xì)胞消滅。前者稱為體液免疫，后者稱為細(xì)胞免疫。特異性免疫體液免疫：由B細(xì)胞產(chǎn)生抗體游離于體液中，將進(jìn)入人體的抗原消滅的免疫方式細(xì)胞免疫：由T細(xì)胞將侵入人體細(xì)胞內(nèi)部的抗原消滅的免疫方式（二）特異性抗病毒免疫抗原進(jìn)入人體以后，有的1321、體液免疫的抗病毒作用

受病毒感染后，機(jī)體即可產(chǎn)生特異性抗體，按其作用可分為中和性抗體（NTAb）、補(bǔ)體結(jié)合抗體及血凝抑制抗體等。這些抗體主要是IgG、IgM和IgA。中和性抗體能消除病毒的感染性，是唯一具有保護(hù)作用的抗體。補(bǔ)體結(jié)合抗體及血凝抑制抗體一般沒有保護(hù)作用，可用于血清學(xué)診斷。1、體液免疫的抗病毒作用133（1）中和性抗體的作用機(jī)理中和性抗體是針對(duì)病毒表面抗原的抗體。它與病毒表面的抗原決定簇結(jié)合，使病毒失去吸附和穿入的能力，但不能直接滅活病毒，更不能對(duì)已進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的病毒發(fā)揮作用。中和性抗體的抗病毒作用，主要是預(yù)防感染的發(fā)生及蔓延.NTAb與抗原形成的復(fù)合物有利于吞噬細(xì)胞的吞噬清除，NTAb在受感染的機(jī)體內(nèi)可中和血流中游離的病毒，從而制止其進(jìn)入靶器官，對(duì)于可引起病毒血癥的病毒，有防止擴(kuò)散的作用。1、體液免疫的抗病毒作用

（1）中和性抗體的作用機(jī)理中和性抗體是針對(duì)病毒表面抗原的抗體134（2）抗體對(duì)靶細(xì)胞的作用

a.對(duì)靶細(xì)胞的傷害抗體除可中和游離狀態(tài)的病毒外，對(duì)于表面有病毒編碼抗原的靶細(xì)胞也具有促進(jìn)溶解(有補(bǔ)體參加)和促進(jìn)吞噬的作用。如靶細(xì)胞內(nèi)的病毒尚未裝配成熟，則隨靶細(xì)胞的被溶解、吞噬，病毒也被消滅。

b.ADCC機(jī)制

NK細(xì)胞也可依賴抗體協(xié)助而發(fā)揮殺傷靶細(xì)胞的作用，稱為抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)。這一免疫機(jī)制只需少量特異性抗體。1、體液免疫的抗病毒作用

（2）抗體對(duì)靶細(xì)胞的作用1、體液免疫的抗病毒作用135（1）T細(xì)胞表面高度特異性的T細(xì)胞抗原受體（TCR），不能識(shí)別完整的抗原，只能識(shí)別由MHC分子呈遞的源于病毒降解的肽段。

（2）體細(xì)胞呈遞抗原分子（組織相容性復(fù)合物，MHCI和MHCII），廣泛存在于有核細(xì)胞膜上

抗原（抗原呈遞細(xì)胞加工）與MHC結(jié)合細(xì)胞表面TCR識(shí)別釋放淋巴毒素、裂解靶細(xì)胞2、細(xì)胞免疫的抗病毒作用（1）T細(xì)胞表面高度特異性的T細(xì)胞抗原受體（TCR），不能識(shí)136MHC分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：4個(gè)區(qū)域、抗原肽呈遞槽、多型性（決定了結(jié)合抗原多樣性）(很多等位基因：I:3個(gè)可變基因→6個(gè)可變體

Ⅱ:4個(gè)可變基因→8個(gè)可變體）MHC分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：4個(gè)區(qū)域、抗原肽呈遞槽、多型性（決定了結(jié)137第5章-病毒與宿主細(xì)胞的相互作用課件138（3）細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc，CTL）

通過T細(xì)胞抗原受體識(shí)別病毒感染的靶細(xì)胞，殺傷之。通過分泌細(xì)胞因子發(fā)揮抗病毒作用。（3）細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc，CTL）139CTL特異性直接殺傷靶細(xì)胞，殺傷機(jī)制：

（1）細(xì)胞裂解：CTL釋放穿孔素（Perforin,Pf)

（2）細(xì)胞凋亡：

①CTL活化后大量表達(dá)FasL。②CTL釋放的顆粒酶，引發(fā)caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)CTL特異性直接殺傷靶細(xì)胞，殺傷機(jī)制：

（1）細(xì)胞裂解：CT140（4）

輔助性T細(xì)胞（Th）分泌細(xì)胞因子，激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)CTL增殖和分化，抗病毒。抗原呈遞細(xì)胞(antigenpresentingcell，APC)（4）

輔助性T細(xì)胞（Th）抗原呈遞細(xì)胞(antigen141過程感應(yīng)階段：抗原經(jīng)吞噬細(xì)胞處理后呈遞給T細(xì)胞的過程反應(yīng)階段：T細(xì)胞增殖分化形成效應(yīng)T細(xì)胞，監(jiān)控B細(xì)胞制造抗體并形成記憶細(xì)胞的過程效應(yīng)階段：效應(yīng)T細(xì)胞釋放大量的細(xì)胞因子，使靶細(xì)胞裂解死亡，B細(xì)胞也分泌大量抗體使抗原失活過程感應(yīng)階段：抗原經(jīng)吞噬細(xì)胞處理后呈遞給T細(xì)胞的過程142釋放細(xì)胞因子與靶細(xì)胞結(jié)合（激活溶酶體酶）抗原吞噬細(xì)胞（處理）效應(yīng)T細(xì)胞記憶細(xì)胞感應(yīng)階段反應(yīng)階段效應(yīng)階段增殖分化T細(xì)胞發(fā)揮免疫效應(yīng)二次應(yīng)答釋放細(xì)胞因子與靶細(xì)胞結(jié)合抗原吞噬細(xì)胞（處理）效應(yīng)T細(xì)胞記憶細(xì)143病毒為胞內(nèi)寄生，體液免疫對(duì)胞內(nèi)病毒無法發(fā)揮抗感染作用，所以病毒感染時(shí)，細(xì)胞免疫機(jī)制起主要作用：①受病毒抗原作用而分化成熟的CD8＋T細(xì)胞（CTL)，能特異地識(shí)別病毒感染細(xì)胞并使之裂解，從而阻斷了病毒的復(fù)制過程，終止感染。②抗原活化CD4＋T細(xì)胞(TH1)產(chǎn)生IL-2、IFN-γ、TNF等細(xì)胞因子，強(qiáng)化NK細(xì)胞和MΦ功能，誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，有利于控制和消除病毒感染。細(xì)胞免疫的抗病毒作用總結(jié)病毒為胞內(nèi)寄生，體液免疫對(duì)胞內(nèi)病毒無法發(fā)揮抗感染作用，所以病144體液免疫和細(xì)胞免疫的比較體液免疫和細(xì)胞免疫的比較145體液免疫和細(xì)胞免疫的關(guān)系在特異性免疫反應(yīng)中，體液免疫與細(xì)胞免疫之間，既各自有其獨(dú)特的作用，又可以相互配合，共同發(fā)揮免疫效應(yīng)。進(jìn)入體內(nèi)的細(xì)菌外毒素，需要有特異的抗毒素與它結(jié)合，才能使它喪失毒性，因此主要是體液免疫發(fā)揮作用；

結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌等是胞內(nèi)寄生菌，也就是寄生在宿主細(xì)胞內(nèi)，而抗體是不能進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)的，這就需要通過細(xì)胞免疫的作用才能將這些病菌消滅；在病毒感染中，則往往是先通過體液免疫的作用來阻止病毒通過血液循環(huán)而播散，再通過細(xì)胞免疫的作用來予以徹底消滅。體液免疫和細(xì)胞免疫的關(guān)系在特異性免疫反應(yīng)中，體液免疫與細(xì)胞免1461、有病毒血癥的全身性病毒感染病后往往免疫較為牢固，且持續(xù)時(shí)間較長，如甲肝病毒2、只有單一血清型的病毒感染病后有牢固性免疫，持續(xù)時(shí)間長，如水痘、天花等3、易發(fā)生抗原變異的病毒感染病后只產(chǎn)生短暫免疫力，如流感病毒。四、抗病毒免疫持續(xù)時(shí)間1、有病毒血癥的全身性病毒感染四、抗病毒免疫持續(xù)時(shí)間147

五、病毒逃避宿主免疫反應(yīng)的策略主動(dòng)方式：1、以細(xì)胞病變方式阻止正常細(xì)胞調(diào)亡：如腺病毒、皰疹病毒2、阻斷IFN誘導(dǎo)的蛋白激酶合成：該酶抑制胞內(nèi)蛋白合成3、干擾MHC的遞呈作用：如HSV-1、EBV4、直接殺死T淋巴細(xì)胞：如HIV五、病毒逃避宿主免疫反應(yīng)的策略主動(dòng)方式：148被動(dòng)方式：

5、改變抗原決定簇結(jié)構(gòu)：如流感病毒的抗原漂移與抗原轉(zhuǎn)換6、長期潛伏、等待時(shí)機(jī)：如皰疹病毒7、隱蔽毒粒、免受襲擊：如皰疹病毒能合成Fc受體于外膜，能與免疫球蛋白結(jié)合隱藏其中8、偽裝毒粒、攪亂寄主：如麻疹病毒和CMV毒粒可模擬寄主蛋白的抗原決定簇

五、病毒逃避宿主免疫反應(yīng)的策略被動(dòng)方式：五、病毒逃避宿主免疫反應(yīng)的策略149第四節(jié)干擾現(xiàn)象與干擾素

宿主的抗病毒免疫,由天然非特異性免疫及獲得的特異性免疫組成，兩者協(xié)同作用。病毒感染時(shí)，產(chǎn)生的干擾素可阻止、中斷病毒增殖，從而中斷發(fā)?。蝗艏膊∫呀?jīng)發(fā)生，在產(chǎn)生足夠保護(hù)性抗體之前，干擾素可使機(jī)體恢復(fù)健康。第四節(jié)干擾現(xiàn)象與干擾素宿主的抗病毒免疫,由天然非特150一、干擾現(xiàn)象二、干擾素

（一）干擾素概念（二）干擾素的發(fā)現(xiàn)

（三）干擾素的種類

（四）干擾素的分子結(jié)構(gòu)和基因

（五）IFN的作用

（六）IFN的抗病毒作用機(jī)制第四節(jié)干擾現(xiàn)象與干擾素一、干擾現(xiàn)象第四節(jié)干擾現(xiàn)象與干擾素151A.病毒的干擾現(xiàn)象：兩種病毒同時(shí)或短時(shí)間內(nèi)先后感染同一細(xì)胞時(shí)，其中一種病毒可抑制另一種病毒增殖的現(xiàn)象.B.干擾現(xiàn)象可發(fā)生于異種病毒之間，也可同種異型病毒之間，甚至滅活的病毒可干擾同株的活病毒。C.干擾現(xiàn)象通常是：先進(jìn)入細(xì)胞的病毒排斥、干擾后進(jìn)入的病毒數(shù)量多的、增殖快的病毒干擾數(shù)量少的、增殖慢的病毒，多見于異種病毒之間。一、干擾現(xiàn)象A.病毒的干擾現(xiàn)象：兩種病毒同時(shí)或短時(shí)間內(nèi)先后感染同一細(xì)胞時(shí)152產(chǎn)生干擾現(xiàn)象的原因：⑴由于兩種病毒的吸附都需要細(xì)胞膜上的相同受體，一種病毒先與受體結(jié)合后，其他病毒就無法吸附了；⑵更可能是由于一種病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制時(shí)，已經(jīng)動(dòng)用了細(xì)胞的組成和細(xì)胞的功能，另一種病毒想用也用不上；⑶產(chǎn)生干擾素。產(chǎn)生干擾現(xiàn)象的原因：153二、干擾素非特異性抗病毒免疫中除與其他微生物相同的機(jī)制外，干擾素與自然殺傷細(xì)胞占有突出的地位，機(jī)體對(duì)病毒入侵的最早的應(yīng)答是誘生干擾素以及出現(xiàn)對(duì)病毒感染細(xì)胞的殺傷作用。二、干擾素1541957年，Isaacs和Lindenmann利用雞胚絨毛尿囊膜研究流感干擾現(xiàn)象時(shí)發(fā)現(xiàn)病毒感染的細(xì)胞能產(chǎn)生一種因子，作用于其他細(xì)胞，干擾病毒感染的復(fù)制，因而命名為干擾素（interferon，IFN）。（二）干擾素的發(fā)現(xiàn)（一）干擾素概念：病毒或其他干擾素誘生劑刺激人或動(dòng)物細(xì)胞所產(chǎn)生的