由于受到胃腸道pH的影響課件

第二章

藥物的口服吸收藥劑教研室1第二章

藥物的口服吸收藥劑教研室1MainContents第一節(jié)藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收第二節(jié)影響藥物吸收的生理因素第三節(jié)影響藥物吸收的物理化學(xué)因素第四節(jié)劑型因素對(duì)藥物吸收的影響第五節(jié)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)2MainContents第一節(jié)藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收吸收是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。

血管內(nèi)給藥非血管內(nèi)給藥給藥途徑胃腸道給藥肌內(nèi)注射透皮給藥等靜脈注射給藥吸收過程第一節(jié)藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收3給藥途徑胃腸道給藥靜脈注射給藥吸收過程第一節(jié)藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與MembraneTransport物質(zhì)通過生物膜的現(xiàn)象成為膜轉(zhuǎn)運(yùn)。生物膜系指細(xì)胞膜和各種細(xì)胞器的亞細(xì)胞膜的總稱。4MembraneTransport4一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)(一)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)生物膜主要由膜脂、蛋白質(zhì)和少量多糖等組成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，具有半透膜特性。膜脂主要包括磷脂、糖脂和膽固醇細(xì)胞膜的模型：1.細(xì)胞膜經(jīng)典模型2.液態(tài)鑲嵌模型3.晶格鑲嵌模型5一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)(一)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)5膜的液態(tài)鑲嵌模型

6膜的液態(tài)鑲嵌模型677一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)(二)細(xì)胞膜的性質(zhì)膜的主要特點(diǎn)有：①膜的流動(dòng)性；②膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性；③膜的半透性；8一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)8(三)膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑9(三)膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑9（1）Transcellularpathway(細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn))：藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用,穿過細(xì)胞而被吸收的過程。此途徑是脂溶性藥物及一些經(jīng)主動(dòng)機(jī)制吸收藥物的通道,是多數(shù)藥物吸收的主要途徑。（2）Paracellularpathway(細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn))：細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)是指一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過程。小分子水溶性藥物可通過該通道轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。1010ParacellulartransportbarriersOccludin&ClaudinIntercellularSpaceDsga-cateninb-cateninZO-2g-catenin?ActinZO-3ZO-1E-cadherinTightJunctionAdherensJunctionDesmosomesCytoplasmPlakoglobinDesmo-plakinIntermediateFilamentsOnlysmallhydrophilicmoleculescanpass11Paracellulartransportbarrier二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制1．被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)2．載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）促進(jìn)擴(kuò)散（facilitateddiffusion）3.膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（membranemobiletransport）12二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制1．被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransp（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是指存在于膜兩側(cè)的藥物服從濃度梯度，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過程，分為單純擴(kuò)散和膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)兩種方式。13（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)

被動(dòng)轉(zhuǎn)1.單純擴(kuò)散符合Ficks第一擴(kuò)散定律：dC/dt=DAk(CGI-C)/hP=DAk/hdC/dt=PCGI14142.膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)(membraneporetransport)細(xì)胞膜上分布有0.4～0.8nm大小的微孔，允許水及小分子通過。其通過速率遵守被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)制。152.膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)(membraneporetranspor2.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)①?gòu)母邼舛葏^(qū)（吸收部位）向低濃度區(qū)域（血液）順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)的濃度成正比。②擴(kuò)散過程不需要載體，也不需要能量，③膜對(duì)通過的物質(zhì)無特殊性，不受共存的類似物的影響，即無飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象，一般也無部位特異性。藥物大多數(shù)以這種方式吸收。162.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)①?gòu)母邼舛葏^(qū)（吸收部位）向低濃度區(qū)域（血液1.促進(jìn)擴(kuò)散(facilitateddiffusion)促進(jìn)擴(kuò)散亦稱易化擴(kuò)散，是指某些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散的過程特點(diǎn)：①需要載體；離子載體通道蛋白②順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散或轉(zhuǎn)運(yùn)；③有飽和現(xiàn)象，可被結(jié)構(gòu)類似物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制；④不消耗能量；⑤轉(zhuǎn)運(yùn)速率大大超過被動(dòng)擴(kuò)散。如單糖類和氨基酸等高度極性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)為促進(jìn)擴(kuò)散。(二)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)171.促進(jìn)擴(kuò)散(facilitateddiffusion)促18182.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）

借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)稱為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有以下特點(diǎn)：①逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；②需要消耗機(jī)體能量，能量的來源主要由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供；③主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收速度與載體的量和活性有關(guān)，可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象；④可與結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象；192.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）借助載體或1.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)⑤受代謝抑制劑的影響，如抑制細(xì)胞代謝的二硝基苯氟化物等物質(zhì)可以抑制主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；⑥需要載體參與，載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性，如單糖、氨基酸、嘧啶及某些維生素都有本身獨(dú)立的轉(zhuǎn)運(yùn)特性；⑦主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)還有部位特異性，例如膽酸和維生素B2的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)只在小腸上段進(jìn)行，維生素B12在回腸末端吸收。201.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)⑤受代謝抑制劑的影響，如抑制細(xì)胞代謝的二硝基苯氟生命必須物質(zhì)往往以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式被吸收。如，極性太大不能通過細(xì)胞膜屏障或分子量太大不能通過膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)的氨基酸、糖類等；許多維生素也是按照主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式被吸收的。21生命必須物質(zhì)往往以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式被吸收。21（1）ATP驅(qū)動(dòng)泵：以ATP水解釋放的能量為能源進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的載體蛋白家族稱為ATP驅(qū)動(dòng)泵（ATP-poweredpumps）。是由鑲嵌在脂質(zhì)膜雙分子層上的內(nèi)在蛋白，通過ATP酶的分子構(gòu)象變化實(shí)現(xiàn)對(duì)物質(zhì)的逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)細(xì)胞的生命活動(dòng)具有重要意義。目前研究較多的ATP驅(qū)動(dòng)泵是離子泵，離子泵有多種，且專一性強(qiáng)。不同的ATP酶轉(zhuǎn)運(yùn)不同的離子，轉(zhuǎn)運(yùn)Na+，K+的稱為鈉-鉀泵，轉(zhuǎn)運(yùn)Ca+離子的稱為鈣泵。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是人體主要的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)形式之一，除鈉-鉀泵外，人體不同類型細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的膜性結(jié)構(gòu)中還有其他物質(zhì)或離子的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。它們是一類特殊的蛋白質(zhì)，如肌細(xì)胞內(nèi)的肌網(wǎng)膜上存在的“鈣泵”蛋白質(zhì)，甲狀腺細(xì)胞上存在的“碘泵”蛋白質(zhì)等。22（1）ATP驅(qū)動(dòng)泵：以ATP水解釋放的能量為能源進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)鈉鉀泵

23鈉鉀泵23

（2）協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)（cotransport）是指一種物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)依賴第二種物質(zhì)的同時(shí)或后繼進(jìn)行的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。它們依賴另一種物質(zhì)的電化學(xué)梯度所貯存的能量對(duì)物質(zhì)進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，而維持這種電化學(xué)勢(shì)是鈉鉀泵或質(zhì)子泵。根據(jù)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方向與離子沿濃度梯度的轉(zhuǎn)運(yùn)方向相同與否，協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)又可分為同向協(xié)同與反向協(xié)同24（2）協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)（cotransport）是指一種物質(zhì)的轉(zhuǎn)三、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（membranemobiletransport）是指通過細(xì)胞膜的主動(dòng)變形而將某些物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)（胞飲或吞噬）或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外（胞吐）的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，包括物質(zhì)向內(nèi)攝入的入胞作用（endocytosis）和向外釋放的出胞作用（exocytosis）攝取物質(zhì)為溶解物或液體稱為胞飲作用（pinocytosis）。攝取物質(zhì)為大分子或顆粒狀物成為吞噬（phagocytosis）。25三、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（membranemobiletranspo某些高分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、多肽類、脂溶性維生素和重金屬等，可按膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式吸收。膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)蛋白質(zhì)和多肽的吸收非常重要，并且有一定的部位特異性，如蛋白質(zhì)和脂肪顆粒在小腸下段的吸收最為明顯。26某些高分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、多肽類、脂溶性維生素和重金屬等，可吞噬作用

27吞噬作用27胞飲作用

28胞飲作用28胞吐

29胞吐29三、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器，通常將具有特定轉(zhuǎn)運(yùn)功能的一類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白稱為轉(zhuǎn)運(yùn)器，轉(zhuǎn)運(yùn)器中單個(gè)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白稱為轉(zhuǎn)運(yùn)體。按對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)作用，轉(zhuǎn)運(yùn)器可分為兩大類：一類是可轉(zhuǎn)運(yùn)底物進(jìn)入細(xì)胞，增加細(xì)胞內(nèi)底物濃度，稱為藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器。另一類是依賴ATP分解釋放的能量，將底物逆向泵出細(xì)胞，降低底物在細(xì)胞內(nèi)的濃度，稱為藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)器（drugeffluxtransporters）。30三、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器，通常將具有特定轉(zhuǎn)運(yùn)功能的一類轉(zhuǎn)（一）藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器1.核苷轉(zhuǎn)運(yùn)器核苷轉(zhuǎn)運(yùn)器分為非Na+依賴的平衡轉(zhuǎn)運(yùn)器(ENT)和Na+依賴的集中轉(zhuǎn)運(yùn)器(CNT)兩類.ENT主要表達(dá)在細(xì)胞基底膜上,分布廣泛,底物類別豐富.其介導(dǎo)的核苷轉(zhuǎn)運(yùn)是以促進(jìn)擴(kuò)散的方式進(jìn)行的.CNT主要分布于小腸組織細(xì)胞,底物的特異性較強(qiáng),在核苷類藥物的小腸吸收過程中有重要作用.31（一）藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器1.核苷轉(zhuǎn)運(yùn)器核苷轉(zhuǎn)運(yùn)器分為非Na（一）藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器2.肽類轉(zhuǎn)運(yùn)器（PEPTs）主要分布于小腸、肺、腎等上皮細(xì)胞，主要生理功能是攝取消化道或體液內(nèi)的小肽，在細(xì)胞內(nèi)的寡肽酶的作用下降解成氨基酸對(duì)機(jī)體提供營(yíng)養(yǎng)，或介導(dǎo)寡肽類的有效吸收和肽類結(jié)構(gòu)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。例如阿昔洛韋的前體藥物伐昔洛韋，是阿昔洛韋的纈氨酸酯

32（一）藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器2.肽類轉(zhuǎn)運(yùn)器（PEPTs）主要（一）藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器3.葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)器葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)器分為兩類：鈉離子依賴的繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)器（SGLT）和非鈉離子依賴的促進(jìn)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)器（GLUT）。SGLT的家族成員超過450個(gè)，其中SGLT1是這個(gè)大家族的最重要成員之一，主要位于小腸頂端膜，在腸道中主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖。當(dāng)葡萄糖通過SGLT吸收后，還需要通過位于細(xì)胞基側(cè)膜的親和力較低的GLUT轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)。33（一）藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器3.葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)器葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)器分為兩（一）藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器4.其他轉(zhuǎn)運(yùn)器有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)器（OCT）。主要表達(dá)于腎臟、肝臟和小腸，對(duì)很多內(nèi)源性胺類以及其他藥物的吸收和消除發(fā)揮著重要的作用。有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)器（OATP）氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)器維生素轉(zhuǎn)運(yùn)器膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)器34（一）藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器4.其他轉(zhuǎn)運(yùn)器有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)器（O（二）藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)器最受關(guān)注的外排轉(zhuǎn)運(yùn)器有：P-糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥相關(guān)蛋白和乳腺癌耐藥蛋白。外排轉(zhuǎn)運(yùn)器對(duì)大多臨床重要的抗腫瘤藥物的外排作用會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥量的減少，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷作用大幅度下降，這種現(xiàn)象稱之為“多藥耐藥”（MDR）。這些外排跨膜蛋白以ATP結(jié)合盒（ABC）為特征，因此稱為ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。35（二）藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)器最受關(guān)注的外排轉(zhuǎn)運(yùn)器有：P-糖蛋白（

1.P-糖蛋白是一種由基因編碼的跨膜蛋白,具有細(xì)胞膜外排轉(zhuǎn)運(yùn)器的功能,屬于多藥耐藥蛋白,定名為MDR1.存在于細(xì)胞膜上的P-糖蛋白（P-gp）可能量依賴性的將細(xì)胞內(nèi)藥物泵出到細(xì)胞外。P-gp廣泛的存在于人體各組織細(xì)胞中，如腎小管上皮細(xì)胞、腦組織、腸上皮細(xì)胞。可能量依賴性的將細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出到細(xì)胞外，也稱為“藥物溢出泵”存在于腸上皮細(xì)胞刷狀緣膜中的P-gp能將藥物從漿膜側(cè)泵回到黏膜側(cè)而進(jìn)入腸腔排出，其結(jié)果會(huì)導(dǎo)致藥物透膜吸收減少，血藥濃度降低。因此，抑制P-gp的表達(dá)可促進(jìn)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度。克服P-糖蛋白活性的方法:361.P-糖蛋白是一種由基因編碼的跨膜蛋白,具有細(xì)胞2.多藥耐藥相關(guān)蛋白多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)是另一大類ABC轉(zhuǎn)運(yùn)器.在所有的MRP中,MRP2的分布較為獨(dú)特,它位于各組織器官細(xì)胞的頂端膜,而其他MRP均位于細(xì)胞的底側(cè)膜.MRP2能轉(zhuǎn)運(yùn)多種化療藥物,是多種化療藥物排出細(xì)胞的載體,被認(rèn)為是引起腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的因素之一.372.多藥耐藥相關(guān)蛋白多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)是另一大類3.乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)BCRP除了在乳腺癌細(xì)胞里面有較高的表達(dá)外,在胎盤、小腸、肝、腎和腦中都有分布383.乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)BCRP除了在乳腺癌細(xì)胞里四、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能吸收（absorption）是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。除血管內(nèi)給藥（例如靜脈注射給藥）不涉及吸收過程以外，非血管內(nèi)給藥（如胃腸道給藥、肌肉注射、透皮給藥等）都存在吸收過程。胃腸道給藥是最適宜的給藥途徑，具有口服給藥方便、簡(jiǎn)單、易被病人接受的優(yōu)點(diǎn)。

39四、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能39口服給藥系統(tǒng)胃2h腸主要吸收部位口服藥物釋放吸收藥物釋放吸收40口服給藥系統(tǒng)胃2h腸口服藥物釋放吸收藥物釋放吸收40（一）胃口服藥物在胃內(nèi)的停留過程大部分可崩解，分散或溶解，對(duì)制劑的生物利用度有重要貢獻(xiàn)。41（一）胃口服藥物在胃內(nèi)的停留過程大部分可崩解，分散或溶解，對(duì)胃的表面積較小，一些弱酸性藥物可在胃中吸收。液體劑型能與胃壁很好地接觸，有利于藥物通過胃粘膜上皮細(xì)胞，故吸收較好。藥物在胃中的吸收機(jī)制主要是被動(dòng)擴(kuò)散。42胃的表面積較小，一些弱酸性藥物可在胃中吸收。42（二）小腸小腸由十二指腸（duodenum）、空腸（jejunum）和回腸（ileum）組成，長(zhǎng)度2~3m，直徑4mm。小腸表面有環(huán)狀皺褶、絨毛和微絨毛，故吸收面積很大，約為200m2，其中絨毛最多的是十二指腸，向下逐漸減少，因此小腸（特別是十二指腸）是藥物、食物等吸收的主要部位。小腸中藥物的吸收以被動(dòng)擴(kuò)散為主，同時(shí)也存在其它吸收機(jī)理，如小腸也是某些藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特異部位。43（二）小腸小腸由十二指腸（duodenum）、空腸（jejSmallIntestinevilli/~aimholtz/AandP/206_ONLINE/Digest/digest2.html44SmallIntestinevillihttp://ac小腸微絨毛45小腸微絨毛454646藥物吸收的主要途徑通過毛細(xì)血管被血液帶走也可通過乳糜淋巴管到淋巴管但淋巴系統(tǒng)由于其流速慢，在吸收過程中作用較小。47藥物吸收的主要途徑47（三）大腸大腸全長(zhǎng)1.7米，分盲腸結(jié)腸直腸三部分。48（三）大腸大腸全長(zhǎng)1.7米，48（三）大腸大腸無絨毛結(jié)構(gòu)，表面積小，因此對(duì)藥物的吸收不起主要作用。結(jié)腸段藥物降解酶較少，活性較低，有可能是蛋白質(zhì)多肽類藥物吸收較理想的部位。直腸下端接近肛門部分，血管相當(dāng)豐富，是直腸給藥（如栓劑）的良好吸收部位。大腸中藥物的吸收也以被動(dòng)擴(kuò)散為主，兼有胞飲和吞噬作用。49（三）大腸大腸無絨毛結(jié)構(gòu)，表面積小，因此對(duì)藥物的吸收不起主要第二節(jié)影響藥物吸收的生理因素

一消化系統(tǒng)因素（一）胃腸液成分與性質(zhì)不同部位的胃腸液有不同的pH值。胃pH為1~3，十二指腸pH為4~5，空腸和回腸pH為6~7，大腸pH為7~8，藥物及病理狀況會(huì)使胃腸道pH發(fā)生變化。50第二節(jié)影響藥物吸收的生理因素一消化系統(tǒng)因素50消化道中不同的pH環(huán)境決定弱酸性和弱堿性物質(zhì)的解離狀態(tài)，由于消化道上皮細(xì)胞是一種類脂膜，分子型藥物比離子型藥物易于吸收。因此，消化道pH對(duì)藥物的吸收有很大影響。胃液pH約為1.0左右，有利于弱酸性藥物吸收；小腸pH為5~7左右，有利于弱堿性藥物吸收；主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物是在特定部位由載體或酶促系統(tǒng)進(jìn)行，一般不受pH的影響。

51消化道中不同的pH環(huán)境決定弱酸性和弱堿性物質(zhì)的解離狀態(tài)，由于酶的影響

胃腸道內(nèi)有很多各種代謝酶和酶的輔助因子，以及膽鹽和黏蛋白等物質(zhì),對(duì)藥物的吸收產(chǎn)生不同的影響。胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽和蛋白質(zhì)，因此多肽與蛋白質(zhì)藥物口服易分解而失效。膽汁中含有膽酸鹽，是一種表面活性劑，能增加難溶性藥物的溶解度，提高這類藥物的吸收程度。黏液中的黏蛋白可能與藥物產(chǎn)生結(jié)合而干擾藥物的吸收。52酶的影響胃腸道內(nèi)有很多各種代謝酶和酶的輔助因子，以及膽鹽和粘液糖蛋白胃腸道黏膜表面覆蓋的一層黏性多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物（glycocalyx）具有保護(hù)黏膜的作用；多糖-蛋白結(jié)合藥物，使之不能被完全吸收；多糖-蛋白表面的不流動(dòng)水層，是親脂性藥物吸收的屏障；此外，研究認(rèn)為，水分的吸收對(duì)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有促進(jìn)作用，被稱之為溶媒牽引效應(yīng)（solventdrageffect）。53粘液糖蛋白胃腸道黏膜表面覆蓋的一層黏性多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物（g（二）胃排空和胃空速率1.定義：胃內(nèi)容物從胃幽門部排至十二指腸的過程稱胃排空。胃排空的快慢用胃空速率來描述胃空速率按照一級(jí)速率過程進(jìn)行：lgVt=lgV0–Kem·t/2.30354（二）胃排空和胃空速率542.胃排空速率與內(nèi)容物性質(zhì)有關(guān)①胃內(nèi)容物粘度低、滲透壓低時(shí)，胃排空速率快；②液體食物比固體食物胃排空快；③胃內(nèi)食物成分排空時(shí)間順序?yàn)椋禾妓衔铹偟鞍踪|(zhì)﹤脂肪；混合食物胃全部排空約4~6h；④右側(cè)向下臥比左側(cè)向下臥位排空快；⑤胃、十二指腸潰瘍時(shí)比正常人快；⑥服用抗膽堿藥、麻醉藥時(shí)胃排空慢。552.胃排空速率與內(nèi)容物性質(zhì)有關(guān)①胃內(nèi)容物粘度低、滲透壓低3.胃排空的快慢，對(duì)消化道中的吸收有一定影響。①胃排空加快，藥物到達(dá)小腸部位的時(shí)間縮短，吸收快，生物利用度高，出現(xiàn)藥效時(shí)間也快。563.胃排空的快慢，對(duì)消化道中的吸收有一定影響。56②少數(shù)主動(dòng)吸收藥物如核黃素等在十二指腸由載體轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，胃排空速度快，大量的核黃素同時(shí)到達(dá)吸收部位，吸收達(dá)到飽和，因而只有一小部分藥物被吸收；若飯后服用，胃排空速率小，到達(dá)小腸吸收部位的核黃素量少，且連續(xù)不斷的轉(zhuǎn)運(yùn)到吸收部位，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)不致產(chǎn)生飽和，吸收量增加。57②少數(shù)主動(dòng)吸收藥物如核黃素等在十二指腸由載體轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，胃排空（三）腸內(nèi)運(yùn)行小腸的固有運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)固體制劑的進(jìn)一步崩解，使之與腸液充分混合溶解，增加藥物與吸收粘膜表面的接觸，有利于藥物的吸收。一般藥物與吸收部位的接觸時(shí)間越長(zhǎng)，吸收愈好。小腸運(yùn)動(dòng)的快慢和正常與否直接影響藥物通過的速率，從而影響藥物的吸收過程。58（三）腸內(nèi)運(yùn)行小腸的固有運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)固體制劑的進(jìn)一步崩解，使之Muscularcontractionsmoveingestedsubstances59Muscularcontractionsmoveing(四)食物對(duì)吸收的影響食物對(duì)飯后服用的藥物吸收產(chǎn)生各種影響。食物通常能夠減慢藥物的胃排空速率，故主要在小腸吸收的藥物多半會(huì)推遲吸收；食物可能延遲固體制劑的崩解與藥物的溶出；食物存在還可增加胃腸道內(nèi)容物的粘度，妨礙藥物向胃腸道壁的擴(kuò)散，也會(huì)使吸收變慢。60(四)食物對(duì)吸收的影響食物對(duì)飯后服用的藥物吸收產(chǎn)生各種影響。當(dāng)食物中含有較多脂肪時(shí)，由于能夠刺激膽汁分泌，膽汁中膽酸離子具有表面活性，有時(shí)對(duì)溶解度特別小的藥物如灰黃霉素能增加其吸收量。食物除減緩一般藥物的吸收外，尚能提高一些主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)及有部位特異性轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收率。前者如核黃素，后者如呋喃妥因。61當(dāng)食物中含有較多脂肪時(shí)，由于能夠刺激膽汁分泌，膽汁中膽酸離子(五）胃腸道代謝作用的影響胃腸道內(nèi)含有各種消化酶，腸道菌叢也會(huì)產(chǎn)生不同的酶，因此藥物在胃腸道中會(huì)發(fā)生酶解代謝反應(yīng)，胃腸道的酸堿度改變也會(huì)影響到藥物的穩(wěn)定性，引起藥物水解等；這些代謝降解反應(yīng)使藥物在吸收前就喪失活性，叫做胃腸道首過效應(yīng)。除酶之外，膽汁也會(huì)對(duì)藥物的吸收產(chǎn)生影響；一般來說，膽鹽會(huì)作為表面活性劑，促進(jìn)親脂性藥物的吸收；但某些藥物會(huì)與膽鹽形成不溶性復(fù)合物，從而影響藥物吸收，甚至使藥物口服無效；62(五）胃腸道代謝作用的影響胃腸道內(nèi)含有各種消化酶，腸道菌叢也二循環(huán)系統(tǒng)因素

由胃、小腸和大腸吸收的藥物都經(jīng)肝門靜脈進(jìn)入肝臟，肝臟中豐富的酶系統(tǒng)對(duì)經(jīng)過的藥物具有強(qiáng)烈的代謝作用，某些藥物在進(jìn)入體循環(huán)前的降解和失活稱為“肝首過代謝”或“肝首過作用”（liverfirstpasseffect）。減少肝臟首過效應(yīng)的方法？63二循環(huán)系統(tǒng)因素由胃、小腸和大腸吸收的藥物都經(jīng)肝門靜脈進(jìn)胃腸血流速度血流具有組織灌流和運(yùn)送物質(zhì)的雙重作用，消化道周圍的血流與藥物的吸收、分布和代謝有復(fù)雜關(guān)系。血流量可影響胃的吸收速度，飲酒的同時(shí)服用苯巴比妥，其吸收量增加。腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)是指經(jīng)膽汁排入腸道的藥物，在腸道中又重新被吸收，經(jīng)門靜脈又返回肝臟的現(xiàn)象。肝腸循環(huán)主要發(fā)生在經(jīng)膽汁排泄的藥物中。64胃腸血流速度血流具有組織灌流和運(yùn)送物質(zhì)的雙重作用，消化道胃腸淋巴系統(tǒng)藥物從消化道向淋巴系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運(yùn)。也是藥物吸收轉(zhuǎn)運(yùn)的重要途徑之一。它對(duì)大分子藥物的吸收起著重要作用。近年來，隨著微粒給藥系統(tǒng)的發(fā)展，與微粒吸收相關(guān)的派伊爾結(jié)（Payer’spatches，PP）越來越受到重視，PP是位于黏膜固有層的疏松結(jié)締組織中的淋巴小結(jié)的集合體，在人類有100-300個(gè)PP，PP的腸管管側(cè)有一層特殊分化的圓柱狀上皮細(xì)胞覆蓋，由絨毛上皮和M細(xì)胞構(gòu)成。微粒（＜10um）及一些抗原物質(zhì)首先被M細(xì)胞攝取，然后轉(zhuǎn)運(yùn)至深層次PP≤5um的微?？杀籔P內(nèi)的巨噬細(xì)胞吞噬，隨淋巴液經(jīng)淋巴循環(huán)進(jìn)入血液循環(huán)。65胃腸淋巴系統(tǒng)藥物從消化道向淋巴系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運(yùn)。也是藥物吸收

三、疾病因素

疾病對(duì)藥物吸收的影響機(jī)制比較復(fù)雜，主要是造成生理功能紊亂而影響藥物的吸收。疾病引起的胃腸道pH的改變會(huì)干擾藥物的吸收66三、疾病因素

疾病對(duì)藥物吸收的影響機(jī)制比較復(fù)雜，主要是造第三節(jié)影響藥物吸收的物理化學(xué)因素（一）藥物解離度溶液pH對(duì)藥物解離度的影響

67第三節(jié)影響藥物吸收的物理化學(xué)因素（一）藥物解離度溶液pH對(duì)藥pH分配假說對(duì)于弱酸或弱堿性藥物而言，由于受到胃腸道pH的影響，藥物以未解離型（分子型）和解離型兩種形式存在，兩者所占比例由藥物的解離常數(shù)pKa和吸收部位pH所決定。構(gòu)成消化道上皮的細(xì)胞膜為類脂膜，它是藥物吸收的屏障。通常脂溶性較大的未解離型分子容易通過，而解離后離子型不易通過，難以吸收。胃腸道內(nèi)已溶解藥物的吸收會(huì)受未解離型藥物的比例和未解離型藥物脂溶性大小的影響。藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)的學(xué)說，被稱為pH分配假說。

68pH分配假說對(duì)于弱酸或弱堿性藥物而言，由于受到胃腸道pH的影pH分配假說可用Henderson-Hasselbalch緩沖方程式表示：對(duì)弱酸：對(duì)弱堿：式中：Cu和Ci分別表示未解離型和解離型藥物的濃度。弱酸性藥物在胃中主要以未解離型存在，吸收較好，而弱堿性藥物在pH較高的小腸中更有利于吸收。69pH分配假說可用Henderson-Hasselbalch緩除了強(qiáng)堿性藥物外，藥物在胃中的吸收與pH分配假說相當(dāng)一致。但是在藥物的主要吸收部位小腸中，藥物的吸收不一定與pH分配假說想吻合。一般情況下，小腸中的吸收比pH分配假說預(yù)測(cè)的值要高。70除了強(qiáng)堿性藥物外，藥物在胃中的吸收與pH分配假說相當(dāng)一致。7其主要原因是腸粘膜具有巨大的表面積，另外解離型藥物也能通過細(xì)胞膜上的含水微孔以及細(xì)胞旁路通道吸收。小腸表面的微環(huán)境比腸內(nèi)pH低。對(duì)于兩性藥物，則在等電點(diǎn)的pH時(shí)吸收最好。7171（二）脂溶性的影響胃腸上皮細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)為脂。未解離型的有機(jī)弱酸和有機(jī)弱堿由于脂溶性較大，比脂溶性小的解離型藥物易吸收，因此消化道內(nèi)已溶解藥物的吸收速度常會(huì)受未解離型藥物的比例及其脂溶性大小的影響72（二）脂溶性的影響72藥物轉(zhuǎn)運(yùn)模式圖

73藥物轉(zhuǎn)運(yùn)模式圖73藥物要有適當(dāng)?shù)闹苄?，才能擴(kuò)散并透過生物膜，而水溶性才有利于藥物在體液內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到作用部位與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生藥物效應(yīng)，所以藥物需要有適當(dāng)?shù)挠?水分配系數(shù)。此外分子量大小也與吸收相關(guān)，分子量較小的藥物更易穿透生物膜。對(duì)于主動(dòng)吸收的藥物與藥物脂溶性不相關(guān)。通過細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物，脂溶性大小也于其吸收沒有直接關(guān)系。74藥物要有適當(dāng)?shù)闹苄?，才能擴(kuò)散并透過生物膜，而水溶性才有利于（三）藥物的溶出速率溶出速率（dissolutionrate）是指在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。75（三）藥物的溶出速率溶出速率（dissolutionrat（三）藥物的溶出速率溶出速率（dissolutionrate）是指在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。76（三）藥物的溶出速率溶出速率（dissolutionrat（三）藥物的溶出速率固體劑型如片劑，丸劑、膠囊劑等口服時(shí)，必須先經(jīng)過崩解、分散、溶出后，才可能被上皮細(xì)胞膜吸收。尤其對(duì)難溶性藥物或溶出速度很慢的藥物及其制劑，藥物從固體制劑中的釋放溶出很慢，其溶出過程往往成為吸收過程的限速階段，即藥物的吸收速度受藥物在體內(nèi)的溶出速度所支配77（三）藥物的溶出速率固體劑型如片劑，丸劑、膠囊劑等口服時(shí)，必（1）藥物溶出理論

Noyes-Whitney方程式中：D為溶解藥物的擴(kuò)散系數(shù)，S為溶解固體的表面積，CS為擴(kuò)散層中的藥物濃度，相當(dāng)于藥物的溶解度，C為t時(shí)間藥物在溶液中的濃度，V為溶出介質(zhì)體積，h為擴(kuò)散層的厚度。78（1）藥物溶出理論

Noyes-Whitney方程式中：D簡(jiǎn)化式為：7979影響溶出的藥物理化性質(zhì)（1）藥物的溶解度弱酸弱堿藥物的溶解度與pH的關(guān)系密切（2）粒子大小對(duì)藥物溶出速度的影響藥物粒子大小和吸收速度有一定關(guān)系。相同重量的藥物粉末，其表面積隨粉末粒子直徑的減少而增加。藥物粒子越小，與體液的接觸面積越大，藥物的溶解速度就會(huì)越大。為了達(dá)到增加某些難溶性藥物的溶解速度和吸收的目的，可采用藥物微粉化技術(shù)，還可采用固體分散體技術(shù)和控制結(jié)晶法制備微晶。80影響溶出的藥物理化性質(zhì)（1）藥物的溶解度弱酸弱堿藥物的溶解化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，可因結(jié)晶條件的不同而得到數(shù)種晶格排列不同的晶型，這種現(xiàn)象稱之為多晶型。有機(jī)化合物的多晶型現(xiàn)象極為普遍，多晶型中有穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型三種。（3）多晶型對(duì)藥物溶出速度的影響81（3）多晶型對(duì)藥物溶出速度的影響81各種晶型往往具有不同的物理性質(zhì)如密度、熔點(diǎn)、溶解度、溶出速率等，它們的生物活性和穩(wěn)定性也有所不同。在一定溫度與壓力之下，多晶型中熔點(diǎn)較低、溶解度較大、溶出速率較快、吸收較好者為有效晶型。在常溫下穩(wěn)定型比不穩(wěn)定型穩(wěn)定，有利于制劑的制備。82各種晶型往往具有不同的物理性質(zhì)如密度、熔點(diǎn)、溶解度、溶出速率（3）無定形除多晶形外，藥物還有無定形形式。一般來說，無定形藥物具有較低的熔點(diǎn)和較高的溶解度，表現(xiàn)出較好的吸收效果和藥效。83（3）無定形除多晶形外，藥物還有無定形形式。83（4）溶劑化物對(duì)藥物溶出速度的影響

藥物結(jié)晶中含有溶劑分子稱為溶劑化物。溶劑為水時(shí)稱為水合物。藥物經(jīng)溶劑化后，溶出速率將發(fā)生改變，一般溶出速率大小順序?yàn)椋河袡C(jī)溶劑化物﹥無水物﹥水合物。84（4）溶劑化物對(duì)藥物溶出速度的影響84口服氨芐青霉素兩種混懸劑的血藥濃度

85口服氨芐青霉素兩種混懸劑的血藥濃度85（5）成鹽對(duì)藥物溶出速度的影響難溶性的弱酸制成鉀鹽或鈉鹽、難溶性弱堿制成鹽酸鹽或其他強(qiáng)酸鹽后，由于溶解度增加，能夠在胃腸液中迅速溶解，可使制劑的溶出速度增大，生物利用度提高。86（5）成鹽對(duì)藥物溶出速度的影響86(三)藥物在胃腸道中穩(wěn)定性某些藥物由于胃腸道的pH、消化道中的細(xì)菌以及消化道內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的酶的作用，往往會(huì)降解或失活而不能口服給藥，只能采用注射或其他途徑給藥。87(三)藥物在胃腸道中穩(wěn)定性某些藥物由于胃腸道的pH、消化道中硝酸甘油在胃酸中水解失效，只能用舌下給藥的方法；利用腸溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不穩(wěn)定藥物降解和失活。88硝酸甘油在胃酸中水解失效，只能用舌下給藥的方法；利用腸溶材料制成藥物的衍生物也是有效的方法之一，如青霉素衍生物氨芐青霉素在pH=1時(shí)半衰期為5小時(shí)，在胃酸中較穩(wěn)定，可口服給藥。紅霉素在酸性溶液中也易失效，在胃酸中為5分鐘后只剩3.5%的效價(jià)。故將紅霉素制成難溶性的鹽如無味紅霉素，使之在胃酸中不溶，直至轉(zhuǎn)運(yùn)到小腸再溶解，以保證有效劑量的吸收。將藥物制成前體藥物，改善藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性。8989第四節(jié)劑型因素對(duì)吸收的影響90第四節(jié)劑型因素對(duì)吸收的影響90藥物制成各種劑型及制劑可以有不同的用藥部位和給藥途徑，有不同的處方組成、理化性狀和釋藥性能等。同一藥物經(jīng)加工制成不同的劑型后，往往可以呈現(xiàn)不同的效應(yīng)，如藥物的起效時(shí)間、作用強(qiáng)度、作用部位及持續(xù)時(shí)間、毒副作用等。有時(shí)由于劑型種類或處方、制劑工藝等不同，使藥物在胃腸道的吸收速度和吸收量可以有2~5倍的差異。劑型對(duì)藥物吸收的影響91藥物制成各種劑型及制劑可以有不同的用藥部位和給藥途徑，有不同靜脈注射藥物直接進(jìn)入體循環(huán)，不存在吸收過程，發(fā)揮藥理作用最快，可以認(rèn)為藥物被機(jī)體百分之百利用?？诜苿┤缈诜后w藥劑、片劑、膠囊劑等吸收后必須通過肝臟，其中一部分藥物受到肝臟中的藥物代謝酶代謝后，再進(jìn)入體循環(huán)，吸收總量低于靜脈注射給藥；92靜脈注射藥物直接進(jìn)入體循環(huán)，不存在吸收過程，發(fā)揮藥理作用最快肌肉及皮下注射液藥效慢于靜脈注射，但比口服給藥起效快，吸收量多；氣霧劑可以通過肺部吸收，被吸收的藥物不經(jīng)肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，可避免首過作用，吸收速度和吸收量一般高于口服制劑；栓劑、舌下片、鼻腔給藥劑型等經(jīng)粘膜給藥制劑可經(jīng)吸收部位血液循環(huán)直接進(jìn)入體循環(huán)，也可繞過肝臟首過效應(yīng)。93肌肉及皮下注射液藥效慢于靜脈注射，但比口服給藥起效快，吸收量一般認(rèn)為在口服劑型中，藥物的吸收順序大致為：水溶液>混懸液>散劑>膠囊劑>片劑>包衣片劑。94一般認(rèn)為在口服劑型中，藥物的吸收順序大致為：94（一）溶液型制劑1.藥物以分子或離子狀態(tài)存在，不存在溶出過程，吸收較快，生物利用度較高；2.溶液組成或溶液劑制備工藝的影響：（1）增溶措施對(duì)藥物吸收的影響；（2）穩(wěn)定劑增溶劑助溶劑復(fù)合溶劑緩沖劑防腐劑增稠劑95（一）溶液型制劑1.藥物以分子或離子狀態(tài)存在，不存在溶出過（二）乳劑乳劑由于增加藥物的溶解度和滲透能力，從而增加藥物的吸收；dissolubilitypermeability96（二）乳劑乳劑由于增加藥物的溶解度和滲透能力，從而增加藥物的1.乳劑的種類；2.乳化劑/表面活性劑的種類和用量；3.乳滴粒子的大小；4.乳劑的穩(wěn)定性；971.乳劑的種類；97（三）混懸劑混懸劑的溶出速度較片劑快，但較溶液劑慢；除溶出速度外，藥物的理化性質(zhì)也影響藥物的吸收，如藥物的溶解度、pKa、解離度及油/水分配系數(shù)等；混懸劑中附加劑的影響；98（三）混懸劑混懸劑的溶出速度較片劑快，但較溶液劑慢；98（四）散劑散劑是溶出最快的固體制劑；散劑粉碎程度大，比表面積大、易分散、起效快；散劑的穩(wěn)定性如吸濕等會(huì)影響散劑中藥物的溶出；99（四）散劑散劑是溶出最快的固體制劑；99（五）膠囊劑1.藥物以粉末或顆粒甚至溶液形式（軟膠囊）存在，不存在壓片力的問題，因此，溶出和吸收較片劑快；2.膠囊劑具有定位釋放（腸溶膠囊）和定時(shí)釋放（緩釋膠囊）的能力；100（五）膠囊劑1.藥物以粉末或顆粒甚至溶液形式（軟膠囊）存在，（六）片劑片劑為應(yīng)用最廣泛的劑型之一，也是生物利用度問題最多的劑型。主要原因是制備過程中加入較多輔料以及壓片時(shí)減少了藥物的有效表面積，從而減慢了藥物從片劑中釋放-溶出的速度。101（六）片劑片劑為應(yīng)用最廣泛的劑型之一，也是生物利用度問題最多藥物本身的理化性質(zhì)片劑輔料對(duì)片劑的崩解、溶出過程的影響片劑制劑工藝過程如制粒、壓片的壓力、包衣等對(duì)片劑溶出的影響片劑長(zhǎng)期貯存后，常會(huì)使某些物理化學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變，從而也影響了它們的有效性。藥物顆粒的大小藥物晶型藥物pKa藥物脂溶性影響片劑中藥物吸收的劑型因素102藥物顆粒的大小影響片劑中102三、制劑處方和生產(chǎn)工藝

對(duì)藥物吸收的影響（一）固體制劑輔料對(duì)藥物溶出和吸收的影響1.稀釋劑；2.粘合劑；3.崩解劑；4.潤(rùn)滑劑；5.增黏劑6.表面活性劑；103三、制劑處方和生產(chǎn)工藝

（二）制備工藝對(duì)吸收的影響以片劑為例制粒壓片直接壓片濕法制粒壓片干法制粒壓片空白顆粒壓片粉末直接壓片結(jié)晶直接壓片104（二）制備工藝對(duì)吸收的影響以片劑為例制粒壓片直接壓片濕法制濕法制粒壓片原料稀釋劑吸收劑

顆粒

片劑粉碎過篩混合潤(rùn)濕劑、粘合劑、崩解劑制粒干燥整粒潤(rùn)滑劑、崩解劑、揮發(fā)性成分混合壓片(包衣)質(zhì)量檢查混合105濕法制粒壓片原料顆粒片劑粉碎過篩混合潤(rùn)濕劑、粘合劑、崩解片劑的包衣包衣材料；包衣工藝；糖衣薄膜衣腸溶衣緩釋衣層106片劑的包衣包衣材料；糖衣106第三節(jié)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)

一、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)基本理論

1.定義生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BiopharmaceuticalClassificationSystemBCS)是根據(jù)藥物體外溶解性和腸道滲透性的高低,對(duì)藥物進(jìn)行分類的一種科學(xué)方法。

BCS依據(jù)溶解性與滲透性將藥物分為四類：107第三節(jié)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)

一、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)基本理108108藥物制劑的溶解性是以藥物的最高劑量測(cè)定的。在37oC,pＨ１～７.５范圍，藥物的最高劑量可溶解在不超過250ｍl水中，定義為高溶解性的藥物,否則被定義為低溶解性的藥物。可用劑量(mg)與溶解度(mg/ml)的比值(D:S單位為ml)來判斷藥物溶解度的高低,FDA的標(biāo)準(zhǔn)為250ｍl250ｍl水來自于傳統(tǒng)的生物等效性研究方法，即給予禁食的志愿者一杯水服藥2.分類標(biāo)準(zhǔn)溶解性標(biāo)準(zhǔn)109藥物制劑的溶解性是以藥物的最高劑量測(cè)定的。2.分類標(biāo)準(zhǔn)10高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)說明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，在腸道吸收達(dá)到90%以上的藥物定義為高滲透性。FDA推薦使用的方法有質(zhì)量平衡法、人體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、人體腸道灌流試驗(yàn)、原位動(dòng)物模型數(shù)據(jù)或有效的單層細(xì)胞培養(yǎng)（Caco-2）。人體腸道灌流試驗(yàn):Peff=Qin(Cin-Cout)/Cout2πrL2.膜通透性標(biāo)準(zhǔn)110高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)說明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，在3.分類系統(tǒng)與有關(guān)參數(shù)的關(guān)系

1113.分類系統(tǒng)與有關(guān)參數(shù)的關(guān)系

111

112

112113113

114

114

115

1154.分類系統(tǒng)與Do、Dn、An的關(guān)系見表2-101164.分類系統(tǒng)與Do、Dn、An的關(guān)系1163.分類系統(tǒng)與劑型設(shè)計(jì)

Ⅰ型藥物的溶解度和滲透率均比較大,藥物的吸收通常是很好的,進(jìn)一步改善其溶解度對(duì)藥物的吸收影響不大.

Ⅱ型藥物的溶解度較低,藥物的溶出是吸收的限速過程,如果藥物的體內(nèi)與體外溶出基本相似,且給藥劑量較小時(shí),可通過增加溶解度來改善藥物的吸收;若給藥劑量很大,存在體液量不足而溶出較慢的問題,僅可通過減少藥物粒徑的手段來達(dá)到促進(jìn)吸收的目的.

1173.分類系統(tǒng)與劑型設(shè)計(jì)

Ⅰ型藥物的溶解度和滲透率均比較大,藥Ⅲ型藥物有較低的滲透性,則生物膜是吸收的屏障,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物吸收的限速過程,可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過程,可通過改善藥物的脂溶性來增加藥物的吸收.（1）加入透膜吸收促進(jìn)劑

通常大分子、極性藥物很難透過生物膜，可使用一些特異性或非特異性地增強(qiáng)胃腸道透過性的物質(zhì)來促進(jìn)藥物的透膜。這類物質(zhì)被稱為透過促進(jìn)劑或吸收促進(jìn)劑。影響口服藥物透膜的主要生理因素有：黏膜黏液層、不流動(dòng)水層、細(xì)胞間的緊密連接處和生物膜。118Ⅲ型藥物有較低的滲透性,則生物膜是吸收的屏障,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

（2）制成前體藥物（3）制成微粒給藥系統(tǒng)

（4）增加藥物在胃腸道的滯留時(shí)間

Ⅳ類藥物的溶解度和滲透性均較低,藥物的水溶性或脂溶性都是影響藥物透膜吸收的主要因素.可采用靜脈途徑給藥.119

（2）制成前體藥物（3）制成微粒給藥系統(tǒng)

（4）增加藥物在四、口服藥物吸收的研究方法（一）體外法1組織流動(dòng)室法2外翻腸囊法3外翻環(huán)法4細(xì)胞培養(yǎng)模型（二）在體法（三）體內(nèi)法120四、口服藥物吸收的研究方法120謝

謝121謝

謝121第二章

藥物的口服吸收藥劑教研室122第二章

藥物的口服吸收藥劑教研室1MainContents第一節(jié)藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收第二節(jié)影響藥物吸收的生理因素第三節(jié)影響藥物吸收的物理化學(xué)因素第四節(jié)劑型因素對(duì)藥物吸收的影響第五節(jié)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)123MainContents第一節(jié)藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收吸收是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。

血管內(nèi)給藥非血管內(nèi)給藥給藥途徑胃腸道給藥肌內(nèi)注射透皮給藥等靜脈注射給藥吸收過程第一節(jié)藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收124給藥途徑胃腸道給藥靜脈注射給藥吸收過程第一節(jié)藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與MembraneTransport物質(zhì)通過生物膜的現(xiàn)象成為膜轉(zhuǎn)運(yùn)。生物膜系指細(xì)胞膜和各種細(xì)胞器的亞細(xì)胞膜的總稱。125MembraneTransport4一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)(一)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)生物膜主要由膜脂、蛋白質(zhì)和少量多糖等組成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，具有半透膜特性。膜脂主要包括磷脂、糖脂和膽固醇細(xì)胞膜的模型：1.細(xì)胞膜經(jīng)典模型2.液態(tài)鑲嵌模型3.晶格鑲嵌模型126一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)(一)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)5膜的液態(tài)鑲嵌模型

127膜的液態(tài)鑲嵌模型61287一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)(二)細(xì)胞膜的性質(zhì)膜的主要特點(diǎn)有：①膜的流動(dòng)性；②膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性；③膜的半透性；129一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)8(三)膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑130(三)膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑9（1）Transcellularpathway(細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn))：藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用,穿過細(xì)胞而被吸收的過程。此途徑是脂溶性藥物及一些經(jīng)主動(dòng)機(jī)制吸收藥物的通道,是多數(shù)藥物吸收的主要途徑。（2）Paracellularpathway(細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn))：細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)是指一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過程。小分子水溶性藥物可通過該通道轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。13110ParacellulartransportbarriersOccludin&ClaudinIntercellularSpaceDsga-cateninb-cateninZO-2g-catenin?ActinZO-3ZO-1E-cadherinTightJunctionAdherensJunctionDesmosomesCytoplasmPlakoglobinDesmo-plakinIntermediateFilamentsOnlysmallhydrophilicmoleculescanpass132Paracellulartransportbarrier二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制1．被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)2．載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）促進(jìn)擴(kuò)散（facilitateddiffusion）3.膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（membranemobiletransport）133二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制1．被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransp（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是指存在于膜兩側(cè)的藥物服從濃度梯度，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過程，分為單純擴(kuò)散和膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)兩種方式。134（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)

被動(dòng)轉(zhuǎn)1.單純擴(kuò)散符合Ficks第一擴(kuò)散定律：dC/dt=DAk(CGI-C)/hP=DAk/hdC/dt=PCGI135142.膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)(membraneporetransport)細(xì)胞膜上分布有0.4～0.8nm大小的微孔，允許水及小分子通過。其通過速率遵守被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)制。1362.膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)(membraneporetranspor2.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)①?gòu)母邼舛葏^(qū)（吸收部位）向低濃度區(qū)域（血液）順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)的濃度成正比。②擴(kuò)散過程不需要載體，也不需要能量，③膜對(duì)通過的物質(zhì)無特殊性，不受共存的類似物的影響，即無飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象，一般也無部位特異性。藥物大多數(shù)以這種方式吸收。1372.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)①?gòu)母邼舛葏^(qū)（吸收部位）向低濃度區(qū)域（血液1.促進(jìn)擴(kuò)散(facilitateddiffusion)促進(jìn)擴(kuò)散亦稱易化擴(kuò)散，是指某些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散的過程特點(diǎn)：①需要載體；離子載體通道蛋白②順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散或轉(zhuǎn)運(yùn)；③有飽和現(xiàn)象，可被結(jié)構(gòu)類似物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制；④不消耗能量；⑤轉(zhuǎn)運(yùn)速率大大超過被動(dòng)擴(kuò)散。如單糖類和氨基酸等高度極性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)為促進(jìn)擴(kuò)散。(二)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)1381.促進(jìn)擴(kuò)散(facilitateddiffusion)促139182.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）

借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)稱為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有以下特點(diǎn)：①逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；②需要消耗機(jī)體能量，能量的來源主要由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供；③主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收速度與載體的量和活性有關(guān)，可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象；④可與結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象；1402.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）借助載體或1.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)⑤受代謝抑制劑的影響，如抑制細(xì)胞代謝的二硝基苯氟化物等物質(zhì)可以抑制主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；⑥需要載體參與，載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性，如單糖、氨基酸、嘧啶及某些維生素都有本身獨(dú)立的轉(zhuǎn)運(yùn)特性；⑦主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)還有部位特異性，例如膽酸和維生素B2的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)只在小腸上段進(jìn)行，維生素B12在回腸末端吸收。1411.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)⑤受代謝抑制劑的影響，如抑制細(xì)胞代謝的二硝基苯氟生命必須物質(zhì)往往以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式被吸收。如，極性太大不能通過細(xì)胞膜屏障或分子量太大不能通過膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)的氨基酸、糖類等；許多維生素也是按照主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式被吸收的。142生命必須物質(zhì)往往以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式被吸收。21（1）ATP驅(qū)動(dòng)泵：以ATP水解釋放的能量為能源進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的載體蛋白家族稱為ATP驅(qū)動(dòng)泵（ATP-poweredpumps）。是由鑲嵌在脂質(zhì)膜雙分子層上的內(nèi)在蛋白，通過ATP酶的分子構(gòu)象變化實(shí)現(xiàn)對(duì)物質(zhì)的逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)細(xì)胞的生命活動(dòng)具有重要意義。目前研究較多的ATP驅(qū)動(dòng)泵是離子泵，離子泵有多種，且專一性強(qiáng)。不同的ATP酶轉(zhuǎn)運(yùn)不同的離子，轉(zhuǎn)運(yùn)Na+，K+的稱為鈉-鉀泵，轉(zhuǎn)運(yùn)Ca+離子的稱為鈣泵。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是人體主要的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)形式之一，除鈉-鉀泵外，人體不同類型細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的膜性結(jié)構(gòu)中還有其他物質(zhì)或離子的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。它們是一類特殊的蛋白質(zhì)，如肌細(xì)胞內(nèi)的肌網(wǎng)膜上存在的“鈣泵”蛋白質(zhì)，甲狀腺細(xì)胞上存在的“碘泵”蛋白質(zhì)等。143（1）ATP驅(qū)動(dòng)泵：以ATP水解釋放的能量為能源進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)鈉鉀泵

144鈉鉀泵23

（2）協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)（cotransport）是指一種物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)依賴第二種物質(zhì)的同時(shí)或后繼進(jìn)行的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。它們依賴另一種物質(zhì)的電化學(xué)梯度所貯存的能量對(duì)物質(zhì)進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，而維持這種電化學(xué)勢(shì)是鈉鉀泵或質(zhì)子泵。根據(jù)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方向與離子沿濃度梯度的轉(zhuǎn)運(yùn)方向相同與否，協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)又可分為同向協(xié)同與反向協(xié)同145（2）協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)（cotransport）是指一種物質(zhì)的轉(zhuǎn)三、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（membranemobiletransport）是指通過細(xì)胞膜的主動(dòng)變形而將某些物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)（胞飲或吞噬）或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外（胞吐）的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，包括物質(zhì)向內(nèi)攝入的入胞作用（endocytosis）和向外釋放的出胞作用（exocytosis）攝取物質(zhì)為溶解物或液體稱為胞飲作用（pinocytosis）。攝取物質(zhì)為大分子或顆粒狀物成為吞噬（phagocytosis）。146三、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（membranemobiletranspo某些高分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、多肽類、脂溶性維生素和重金屬等，可按膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式吸收。膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)蛋白質(zhì)和多肽的吸收非常重要，并且有一定的部位特異性，如蛋白質(zhì)和脂肪顆粒在小腸下段的吸收最為明顯。147某些高分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、多肽類、脂溶性維生素和重金屬等，可吞噬作用

148吞噬作用27胞飲作用

149胞飲作用28胞吐

150胞吐29三、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器，通常將具有特定轉(zhuǎn)運(yùn)功能的一類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白稱為轉(zhuǎn)運(yùn)器，轉(zhuǎn)運(yùn)器中單個(gè)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白稱為轉(zhuǎn)運(yùn)體。按對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)作用，轉(zhuǎn)運(yùn)器可分為兩大類：一類是可轉(zhuǎn)運(yùn)底物進(jìn)入細(xì)胞，增加細(xì)胞內(nèi)底物濃度，稱為藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器。另一類是依賴ATP分解釋放的能量，將底物逆向泵出細(xì)胞，降低底物在細(xì)胞內(nèi)的濃度，稱為藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)器（drugeffluxtransporters）。151三、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器，通常將具有特定轉(zhuǎn)運(yùn)功能的一類轉(zhuǎn)（一）藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器1.核苷轉(zhuǎn)運(yùn)器核苷轉(zhuǎn)運(yùn)器分為非Na+依賴的平衡轉(zhuǎn)運(yùn)器(ENT)和Na+依賴的集中轉(zhuǎn)運(yùn)器(CNT)兩類.ENT主要表達(dá)在細(xì)胞基底膜上,分布廣泛,底物類別豐富.其介導(dǎo)的核苷轉(zhuǎn)運(yùn)是以促進(jìn)擴(kuò)散的方式進(jìn)行的.CNT主要分布于小腸組織細(xì)胞,底物的特異性較強(qiáng),在核苷類藥物的小腸吸收過程中有重要作用.152（一）藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器1.核苷轉(zhuǎn)運(yùn)器核苷轉(zhuǎn)運(yùn)器分為非Na（一）藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器2.肽類轉(zhuǎn)運(yùn)器（PEPTs）主要分布于小腸、肺、腎等上皮細(xì)胞，主要生理功能是攝取消化道或體液內(nèi)的小肽，在細(xì)胞內(nèi)的寡肽酶的作用下降解成氨基酸對(duì)機(jī)體提供營(yíng)養(yǎng)，或介導(dǎo)寡肽類的有效吸收和肽類結(jié)構(gòu)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。例如阿昔洛韋的前體藥物伐昔洛韋，是阿昔洛韋的纈氨酸酯

153（一）藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器2.肽類轉(zhuǎn)運(yùn)器（PEPTs）主要（一）藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器3.葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)器葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)器分為兩類：鈉離子依賴的繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)器（SGLT）和非鈉離子依賴的促進(jìn)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)器（GLUT）。SGLT的家族成員超過450個(gè)，其中SGLT1是這個(gè)大家族的最重要成員之一，主要位于小腸頂端膜，在腸道中主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖。當(dāng)葡萄糖通過SGLT吸收后，還需要通過位于細(xì)胞基側(cè)膜的親和力較低的GLUT轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)。154（一）藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器3.葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)器葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)器分為兩（一）藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器4.其他轉(zhuǎn)運(yùn)器有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)器（OCT）。主要表達(dá)于腎臟、肝臟和小腸，對(duì)很多內(nèi)源性胺類以及其他藥物的吸收和消除發(fā)揮著重要的作用。有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)器（OATP）氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)器維生素轉(zhuǎn)運(yùn)器膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)器155（一）藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器4.其他轉(zhuǎn)運(yùn)器有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)器（O（二）藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)器最受關(guān)注的外排轉(zhuǎn)運(yùn)器有：P-糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥相關(guān)蛋白和乳腺癌耐藥蛋白。外排轉(zhuǎn)運(yùn)器對(duì)大多臨床重要的抗腫瘤藥物的外排作用會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥量的減少，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷作用大幅度下降，這種現(xiàn)象稱之為“多藥耐藥”（MDR）。這些外排跨膜蛋白以ATP結(jié)合盒（ABC）為特征，因此稱為ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。156（二）藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)器最受關(guān)注的外排轉(zhuǎn)運(yùn)器有：P-糖蛋白（

1.P-糖蛋白是一種由基因編碼的跨膜蛋白,具有細(xì)胞膜外排轉(zhuǎn)運(yùn)器的功能,屬于多藥耐藥蛋白,定名為MDR1.存在于細(xì)胞膜上的P-糖蛋白（P-gp）可能量依賴性的將細(xì)胞內(nèi)藥物泵出到細(xì)胞外。P-gp廣泛的存在于人體各組織細(xì)胞中，如腎小管上皮細(xì)胞、腦組織、腸上皮細(xì)胞?？赡芰恳蕾囆缘膶⒓?xì)胞內(nèi)的藥物泵出到細(xì)胞外，也稱為“藥物溢出泵”存在于腸上皮細(xì)胞刷狀緣膜中的P-gp能將藥物從漿膜側(cè)泵回到黏膜側(cè)而進(jìn)入腸腔排出，其結(jié)果會(huì)導(dǎo)致藥物透膜吸收減少，血藥濃度降低。因此，抑制P-gp的表達(dá)可促進(jìn)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度。克服P-糖蛋白活性的方法:1571.P-糖蛋白是一種由基因編碼的跨膜蛋白,具有細(xì)胞2.多藥耐藥相關(guān)蛋白多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)是另一大類ABC轉(zhuǎn)運(yùn)器.在所有的MRP中,MRP2的分布較為獨(dú)特,它位于各組織器官細(xì)胞的頂端膜,而其他MRP均位于細(xì)胞的底側(cè)膜.MRP2能轉(zhuǎn)運(yùn)多種化療藥物,是多種化療藥物排出細(xì)胞的載體,被認(rèn)為是引起腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的因素之一.1582.多藥耐藥相關(guān)蛋白多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)是另一大類3.乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)BCRP除了在乳腺癌細(xì)胞里面有較高的表達(dá)外,在胎盤、小腸、肝、腎和腦中都有分布1593.乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)BCRP除了在乳腺癌細(xì)胞里四、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能吸收（absorption）是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。除血管內(nèi)給藥（例如靜脈注射給藥）不涉及吸收過程以外，非血管內(nèi)給藥（如胃腸道給藥、肌肉注射、透皮給藥等）都存在吸收過程。胃腸道給藥是最適宜的給藥途徑，具有口服給藥方便、簡(jiǎn)單、易被病人接受的優(yōu)點(diǎn)。

160四、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能39口服給藥系統(tǒng)胃2h腸主要吸收部位口服藥物釋放吸收藥物釋放吸收161口服給藥系統(tǒng)胃2h腸口服藥物釋放吸收藥物釋放吸收40（一）胃口服藥物在胃內(nèi)的停留過程大部分可崩解，分散或溶解，對(duì)制劑的生物利用度有重要貢獻(xiàn)。162（一）胃口服藥物在胃內(nèi)的停留過程大部分可崩解，分散或溶解，對(duì)胃的表面積較小，一些弱酸性藥物可在胃中吸收。液體劑型能與胃壁很好地接觸，有利于藥物通過胃粘膜上皮細(xì)胞，故吸收較好。藥物在胃中的吸收機(jī)制主要是被動(dòng)擴(kuò)散。163胃的表面積較小，一些弱酸性藥物可在胃中吸收。42（二）小腸小腸由十二指腸（duodenum）、空腸（jejunum）和回腸（ileum）組成，長(zhǎng)度2~3m，直徑4mm。小腸表面有環(huán)狀皺褶、絨毛和微絨毛，故吸收面積很大，約為200m2，其中絨毛最多的是十二指腸，向下逐漸減少，因此小腸（特別是十二指腸）是藥物、食物等吸收的主要部位。小腸中藥物的吸收以被動(dòng)擴(kuò)散為主，同時(shí)也存在其它吸收機(jī)理，如小腸也是某些藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特異部位。164（二）小腸小腸由十二指腸（duodenum）、空腸（jejSmallIntestinevilli/~aimholtz/AandP/206_ONLINE/Digest/digest2.html165SmallIntestinevillihttp://ac小腸微絨毛166小腸微絨毛4516746藥物吸收的主要途徑通過毛細(xì)血管被血液帶走也可通過乳糜淋巴管到淋巴管但淋巴系統(tǒng)由于其流速慢，在吸收過程中作用較小。168藥物吸收的主要途徑47（三）大腸大腸全長(zhǎng)1.7米，分盲腸結(jié)腸直腸三部分。169（三）大腸大腸全長(zhǎng)1.7米，48（三）大腸大腸無絨毛結(jié)構(gòu)，表面積小，因此對(duì)藥物的吸收不起主要作用。結(jié)腸段藥物降解酶較少，活性較低，有可能是蛋白質(zhì)多肽類藥物吸收較理想的部位。直腸下端接近肛門部分，血管相當(dāng)豐富，是直腸給藥（如栓劑）的良好吸收部位。大腸中藥物的吸收也以被動(dòng)擴(kuò)散為主，兼有胞飲和吞噬作用。170（三）大腸大腸無絨毛結(jié)構(gòu)，表面積小，因此對(duì)藥物的吸收不起主要第二節(jié)影響藥物吸收的生理因素

一消化系統(tǒng)因素（一）胃腸液成分與性質(zhì)不同部位的胃腸液有不同的pH值。胃pH為1~3，十二指腸pH為4~5，空腸和回腸pH為6~7，大腸pH為7~8，藥物及病理狀況會(huì)使胃腸道pH發(fā)生變化。171第二節(jié)影響藥物吸收的生理因素一消化系統(tǒng)因素50消化道中不同的pH環(huán)境決定弱酸性和弱堿性物質(zhì)的解離狀態(tài)，由于消化道上皮細(xì)胞是一種類脂膜，分子型藥物比離子型藥物易于吸收。因此，消化道pH對(duì)藥物的吸收有很大影響。胃液pH約為1.0左右，有利于弱酸性藥物吸收；小腸pH為5~7左右，有利于弱堿性藥物吸收；主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物是在特定部位由載體或酶促系統(tǒng)進(jìn)行，一般不受pH的影響。

172消化道中不同的pH環(huán)境決定弱酸性和弱堿性物質(zhì)的解離狀態(tài)，由于酶的影響

胃腸道內(nèi)有很多各種代謝酶和酶的輔助因子，以及膽鹽和黏蛋白等物質(zhì),對(duì)藥物的吸收產(chǎn)生不同的影響。胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽和蛋白質(zhì)，因此多肽與蛋白質(zhì)藥物口服易分解而失效。膽汁中含有膽酸鹽，是一種表面活性劑，能增加難溶性藥物的溶解度，提高這類藥物的吸收程度。黏液中的黏蛋白可能與藥物產(chǎn)生結(jié)合而干擾藥物的吸收。173酶的影響胃腸道內(nèi)有很多各種代謝酶和酶的輔助因子，以及膽鹽和粘液糖蛋白胃腸道黏膜表面覆蓋的一層黏性多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物（glycocalyx）具有保護(hù)黏膜的作用；多糖-蛋白結(jié)合藥物，使之不能被完全吸收；多糖-蛋白表面的不流動(dòng)水層，是親脂性藥物吸收的屏障；此外，研究認(rèn)為，水分的吸收對(duì)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有促進(jìn)作用，被稱之為溶媒牽引效應(yīng)（solventdrageffect）。174粘液糖蛋白胃腸道黏膜表面覆蓋的一層黏性多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物（g（二）胃排空和胃空速率1.定義：胃內(nèi)容物從胃幽門部排至十二指腸的過程稱胃排空。胃排空的快慢用胃空速率來描述胃空速率按照一級(jí)速率過程進(jìn)行：lgVt=lgV0–Kem·t/2.303175（二）胃排空和胃空速率542.胃排空速率與內(nèi)容物性質(zhì)有關(guān)①胃內(nèi)容物粘度低、滲透壓低時(shí)，胃排空速率快；②液體食物比固體食物胃排空快；③胃內(nèi)食物成分排空時(shí)間順序?yàn)椋禾妓衔铹偟鞍踪|(zhì)﹤脂肪；混合食物胃全部排空約4~6h；④右側(cè)向下臥比左側(cè)向下臥位排空快；⑤胃、十二指腸潰瘍時(shí)比正常人快；⑥服用抗膽堿藥、麻醉藥時(shí)胃排空慢。1762.胃排空速率與內(nèi)容物性質(zhì)有關(guān)①胃內(nèi)容物粘度低、滲透壓低3.胃排空的快慢，對(duì)消化道中的吸收有一定影響。①胃排空加快，藥物到達(dá)小腸部位的時(shí)間縮短，吸收快，生物利用度高，出現(xiàn)藥效時(shí)間也快。1773.胃排空的快慢，對(duì)消化道中的吸收有一定影響。56②少數(shù)主動(dòng)吸收藥物如核黃素等在十二指腸由載體轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，胃排空速度快，大量的核黃素同時(shí)到達(dá)吸收部位，吸收達(dá)到飽和，因而只有一小部分藥物被吸收；若飯后服用，胃排空速率小，到達(dá)小腸吸收部位的核黃素量少，且連續(xù)不斷的轉(zhuǎn)運(yùn)到吸收部位，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)不致產(chǎn)生飽和，吸收量增加。178②少數(shù)主動(dòng)吸收藥物如核黃素等在十二指腸由載體轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，胃排空（三）腸內(nèi)運(yùn)行小腸的固有運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)固體制劑的進(jìn)一步崩解，使之與腸液充分混合溶解，增加藥物與吸收粘膜表面的接觸，有利于藥物的吸收。一般藥物與吸收部位的接觸時(shí)間越長(zhǎng)，吸收愈好。小腸運(yùn)動(dòng)的快慢和正常與否直接影響藥物通過的速率，從而影響藥物的吸收過程。179（三）腸內(nèi)運(yùn)行小腸的固有運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)固體制劑的進(jìn)一步崩解，使之Muscularcontractionsmoveingestedsubstances180Muscularcontractionsmoveing(四)食物對(duì)吸收的影響食物對(duì)飯后服用的藥物吸收產(chǎn)生各種影響。食物通常能夠減慢藥物的胃排空速率，故主要在小腸吸收的藥物多半會(huì)推遲吸收；食物可能延遲固體制劑的崩解與藥物的溶出；食物存在還可增加胃腸道內(nèi)容物的粘度，妨礙藥物向胃腸道壁的擴(kuò)散，也會(huì)使吸收變慢。181(四)食物對(duì)吸收的影響食物對(duì)飯后服用的藥物吸收產(chǎn)生各種影響。當(dāng)食物中含有較多脂肪時(shí)，由于能夠刺激膽汁分泌，膽汁中膽酸離子具有表面活性，有時(shí)對(duì)溶解度特別小的藥物如灰黃霉素能增加其吸收量。食物除減緩一般藥物的吸收外，尚能提高一些主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)及有部位特異性轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收率。前者如核黃素，后者如呋喃妥因。182當(dāng)食物中含有較多脂肪時(shí)，由于能夠刺激膽汁分泌，膽汁中膽酸離子(五）胃腸道代謝作用的影響胃腸道內(nèi)含有各種消化酶，腸道菌叢也會(huì)產(chǎn)生不同的酶，因此藥物在胃腸道中會(huì)發(fā)生酶解代謝反應(yīng)，胃腸道的酸堿度改變也會(huì)影響到藥物的穩(wěn)定性，引起藥物水解等；這些代謝降解反應(yīng)使藥物在吸收前就喪失活性，叫做胃腸道首過效應(yīng)。除酶之外，膽汁也會(huì)對(duì)藥物的吸收產(chǎn)生影響；一般來說，膽鹽會(huì)作為表面活性劑，促進(jìn)親脂性藥物的吸收；但某些藥物會(huì)與膽鹽形成不溶性復(fù)合物，從而影響藥物吸收，甚至使藥物口服無效；183(五）胃腸道代謝作用的影響胃腸道內(nèi)含有各種消化酶，腸道菌叢也二循環(huán)系統(tǒng)因素

由胃、小腸和大腸吸收的藥物都經(jīng)肝門靜脈進(jìn)入肝臟，肝臟中豐富的酶系統(tǒng)對(duì)經(jīng)過的藥物具有強(qiáng)烈的代謝作用，某些藥物在進(jìn)入體循環(huán)前的降解和失活稱為“肝首過代謝”或“肝首過作用”（liverfirstpasseffect）。減少肝臟首過效應(yīng)的方法？184二循環(huán)系統(tǒng)因素由胃、小腸和大腸吸收的藥物都經(jīng)肝門靜脈進(jìn)胃腸血流速度血流具有組織灌流和運(yùn)送物質(zhì)的雙重作用，消化道周圍的血流與藥物的吸收、分布和代謝有復(fù)雜關(guān)系。血流量可影響胃的吸收速度，飲酒的同時(shí)服用苯巴比妥，其吸收量增加。腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)是指經(jīng)膽汁排入腸道的藥物，在腸道中又重新被吸收，經(jīng)門靜脈又返回肝臟的現(xiàn)象。肝腸循環(huán)主要發(fā)生在經(jīng)膽汁排泄的藥物中。185胃腸血流速度血流具有組織灌流和運(yùn)送物質(zhì)的雙重作用，消化道胃腸淋巴系統(tǒng)藥物從消化道向淋巴系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運(yùn)。也是藥物吸收轉(zhuǎn)運(yùn)的重要途徑之一。它對(duì)大分子藥物的吸收起著重要作用。近年來，隨著微粒給藥系統(tǒng)的發(fā)展，與微粒吸收相關(guān)的派伊爾結(jié)（Payer’spatches，PP）越來越受到重視，PP是位于黏膜固有層的疏松結(jié)締組織中的淋巴小結(jié)的集合體，在人類有100-300個(gè)PP，PP的腸管管側(cè)有一層特殊分化的圓柱狀上皮細(xì)胞覆蓋，由絨毛上皮和M細(xì)胞構(gòu)成。微粒（＜10um）及一些抗原物質(zhì)首先被M細(xì)胞攝取，然后轉(zhuǎn)運(yùn)至深層次PP≤5um的微粒可被PP內(nèi)的巨噬細(xì)胞吞噬，隨淋巴液經(jīng)淋巴循環(huán)進(jìn)入血液循環(huán)。186胃腸淋巴系統(tǒng)藥物從消化道向淋巴系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運(yùn)。也是藥物吸收

三、疾病因素

疾病對(duì)藥物吸收的影響機(jī)制比較復(fù)雜，主要是造成生理功能紊亂而影響藥物的吸收。疾病引起的胃腸道pH的改變會(huì)干擾藥物的吸收187三、疾病因素

疾病對(duì)藥物吸收的影響機(jī)制比較復(fù)雜，主要是造第三節(jié)影響藥物吸收的物理化學(xué)因素（一）藥物解離度溶液pH對(duì)藥物解離度的影響

188第三節(jié)影響藥物吸收的物理化學(xué)因素（一）藥物解離度溶液pH對(duì)藥pH分配假說對(duì)于弱酸或弱堿性藥物而言，由于受到胃腸道pH的影響，藥物以未解離型（分子型）和解離型兩種形式存在，兩者所占比例由藥物的解離常數(shù)pKa和吸收部位pH所決定。構(gòu)成消化道上皮的細(xì)胞膜為類脂膜，它是藥物吸收的屏障。通常脂溶性較大的未解離型分子容易通過，而解離后離子型不易通過，難以吸收。胃腸道內(nèi)已溶解藥物的吸收會(huì)受未解離型藥物的比例和未解離型藥物脂溶性大小的影響。藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)的學(xué)說，被稱為pH分配假說。

189pH分配假說對(duì)于弱酸或弱堿性藥物而言，由于受到胃腸道pH的影pH分配假說可用Henderson-Hasselbalch緩沖方程式表示：對(duì)弱酸：對(duì)弱堿：式中：Cu和Ci分別表示未解離型和解離型藥物的濃度。弱酸性藥物在胃中主要以未解離型存在，吸收較好，而弱堿性藥物在pH較高的小腸中更有利于吸收。190pH分配假說可用Henderson-Hasselbalch緩除了強(qiáng)堿性藥物外，藥物在胃中的吸收與pH分配假說相當(dāng)一致。但是在藥物的主要吸收部位小腸中，藥物的吸收不一定與pH分配假說想吻合。一般情況下，小腸中的吸收比pH分配假說預(yù)測(cè)的值要高。191除了強(qiáng)堿性藥物外，藥物在胃中的吸收與pH分配假說相當(dāng)一致。7其主要原因是腸粘膜具有巨大的表面積，另外解離型藥物也能通過細(xì)胞膜上的含水微孔以及細(xì)胞旁路通道吸收。小腸表面的微環(huán)境比腸內(nèi)pH低。對(duì)于兩性藥物，則在等電點(diǎn)的pH時(shí)吸收最好。19271（二）脂溶性的影響胃腸上皮細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)為脂。未解離型的有機(jī)弱酸和有機(jī)弱堿由于脂溶性較大，比脂溶性小的解離型藥物易吸收，因此消化道內(nèi)已溶解藥物的吸收速度常會(huì)受未解離型藥物的比例及其脂溶性大小的影響193（二）脂溶性的影響72藥物轉(zhuǎn)運(yùn)模式圖

194藥物轉(zhuǎn)運(yùn)模式圖73藥物要有適當(dāng)?shù)闹苄裕拍軘U(kuò)散并透過生物膜，而水溶性才有利于藥物在體液內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到作用部位與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生藥物效應(yīng)，所以藥物需要有適當(dāng)?shù)挠?水分配系數(shù)。此外分子量大小也與吸收相關(guān)，分子量較小的藥物更易穿透生物膜。對(duì)于主動(dòng)吸收的藥物與藥物脂溶性不相關(guān)。通過細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物，脂溶性大小也于其吸收沒有直接關(guān)系。195藥物要有適當(dāng)?shù)闹苄?，才能擴(kuò)散并透過生物膜，而水溶性才有利于（三）藥物的溶出速率溶出速率（dissolutionrate）是指在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。196（三）藥物的溶出速率溶出速率（dissolutionrat（三）藥物的溶出速率溶出速率（dissolutionrate）是指在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。197（三）藥物的溶出速率溶出速率（dissolutionrat（三）藥物的溶出速率固體劑型如片劑，丸劑、膠囊劑等口服時(shí)，必須先經(jīng)過崩解、分散、溶出后，才可能被上皮細(xì)胞膜吸收。尤其對(duì)難溶性藥物或溶出速度很慢的藥物及其制劑，藥物從固體制劑中的釋放溶出很慢，其溶出過程往往成為吸收過程的限速階段，即藥物的吸收速度受藥物在體內(nèi)的溶出速度所支配198（三）藥物的溶出速率固體劑型如片劑，丸劑、膠囊劑等口服時(shí)，必（1）藥物溶出理論

Noyes-Whitney方程式中：D為溶解藥物的擴(kuò)散系數(shù)，S為溶解固體的表面積，CS為擴(kuò)散層中的藥物濃度，相當(dāng)于藥物的溶解度，C為t時(shí)間藥物在溶液中的濃度，V為溶出介質(zhì)體積，h為擴(kuò)散層的厚度。199（1）藥物溶出理論

Noyes-Whitney方程式中：D簡(jiǎn)化式為：20079影響溶出的藥物理化性質(zhì)（1）藥物的溶解度弱酸弱堿藥物的溶解度與pH的關(guān)系密切（2）粒子大小對(duì)藥物溶出速度的影響藥物粒子大小和吸收速度有一定關(guān)系。相同重量的藥物粉末，其表面積隨粉末粒子直徑的減少而增加。藥物粒子越小，與體液的接觸面積越大，藥物的溶解速度就會(huì)越大。為了達(dá)到增加某些難溶性藥物的溶解速度和吸收的目的，可采用藥物微粉化技術(shù)，還可采用固體分散體技術(shù)和控制結(jié)晶法制備微晶。201影響溶出的藥物理化性質(zhì)（1）藥物的溶解度弱酸弱堿藥物的溶解化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，可因結(jié)晶條件的不同而得到數(shù)種晶格排列不同的晶型，這種現(xiàn)象稱之為多晶型。有機(jī)化合物的多晶型現(xiàn)象極為普遍，多晶型中有穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型三種。