常用免疫抑制劑分類課件

浙醫(yī)二院腎內科

胡穎

腎病綜合征

NephroticSyndrome浙醫(yī)二院腎內科

胡穎腎病綜合征

NephroticS1診斷和鑒別診斷

腎病綜合征的診斷思路診斷和鑒別診斷2

步驟１是不是腎病綜合征？步驟１是不是腎病綜合征？3DiagnosticstandardMarkedproteinuria(albuminuria)>3.5g/24hrHypoalbuminemia<30g/LEdemaHyperlipidemiaNotadiseasebutasymptomcomplexDiagnosticstandard4

步驟２：排除繼發(fā)性腎病綜合征步驟２：排除繼發(fā)性腎病綜合征5感染細菌性：鏈球菌感染后腎炎細菌性心內膜炎腎炎等病毒性：

乙肝相關性腎炎

有HBV感染的血清學證據(jù);

有腎病綜合征的臨床表現(xiàn);

腎組織有乙肝病毒抗原的沉積寄生蟲

感染細菌性：6狼瘡性腎炎(lupusnephritis,LN)美國風濕病學會（ACR）1997年1．頰部紅斑

2．盤狀紅斑3．光過敏4．口腔潰瘍5．關節(jié)炎6．漿膜炎

7．腎臟病變

8．神經病變9．血液學疾病

10．免疫學異常

11．抗核抗體

狼瘡性腎炎(lupusnephritis,LN)美國風濕7糖尿病腎病

除腎病綜合征之外,有多年的糖尿病病史或糖尿病的其他器管的微血管病變(如眼底病變、周圍神經炎、心肌病、動脈硬化及冠心病等)糖尿病腎病8腫瘤相關性腎病骨髓瘤性腎損害

①好發(fā)于中老年;②骨痛;③蛋白電泳M帶;④尿輕鏈增高⑤骨髓象顯示漿細胞異常增生淋巴瘤腎損害：淋巴結腫大發(fā)熱、消瘦、肝脾腫大骨穿和淋巴結活檢其他實體瘤腫瘤相關性腎病骨髓瘤性腎損害9腎淀粉樣變

好發(fā)于中老年多系統(tǒng)累及(心、腎、消化道、皮膚和神經)繼發(fā)者常繼發(fā)于慢性感染、結核、惡性腫瘤等腎臟體積增大腎活檢確診腎淀粉樣變10過敏性紫癜性腎炎

除有大量蛋白尿外,如下特征可考慮:最常見于兒童,青年斑點狀紫癜,常見于臀部和下肢,常有腹痛和關節(jié)痛多數(shù)紫癜后4～8周出現(xiàn)腎損害;血小板計數(shù)多正常過敏性紫癜性腎炎除有大量蛋白尿外,如下特征可考慮:11遺傳性疾病（Alport綜合征）

除腎病綜合征特點外,符合:(1)有明顯的家族病史;(2)30%～50%病人有神經性耳聾,3%～20%有眼部異常表現(xiàn);(3)腎活檢電鏡下腎小球基膜的致密層分離,破碎并有電子致密顆粒沉積遺傳性疾?。ˋlport綜合征）12毒素、藥物及過敏

有蜜蜂刺傷、毒蛇咬傷、花粉過敏史,或注射白喉、百日咳、破傷風疫苗等病史長期接觸和服用汞、有機金、青霉素、海洛因、丙磺舒、巰甲丙脯酸、非甾體抗炎藥、華法令、利福平、造影劑等藥物,也可引起腎病綜合征毒素、藥物及過敏13

步驟3確定原發(fā)性腎病綜合征病理類型步驟314原發(fā)性腎病綜合征的病理類型微小病變型腎病

(minimalchangedisease,MCD)

局灶性節(jié)段性腎小球硬化

(

focalsegmentalglomerulosclerosis,FSGS)系膜增生性腎小球腎炎

(mesangioproliferativeglomerulonephritis）系膜毛細血管性腎小球腎炎

(membranoproliferativeglomerulonephritis,MPGN)膜性腎病

(membranousglomerulonephritis,MN)

原發(fā)性腎病綜合征的病理類型微小病變型腎病15

Anormalglomerulusisshowndiagramatically.Thenormalanionicchargebarrierofslitporesinoverlyingpodocytecytoplasmpreventsproteinmoleculessuchasalbuminfrompassingthroughtheendothelium.Thenormalmesangiumcontainsabout2to4mesangialcells,whichhaveamacrophage-likefunction.Anormalglomerulusi16

Thisisanormalglomerulusbylightmicroscopy.Theglomerularcapillaryloopsarethinanddelicate.Endothelialandmesangialcellsarenormalinnumber.Thesurroundingtubulesarenormal.Lifeisgood.Thisisanormalglomerulusb17

ThisnormalglomerulusisstainedwithPAStohighlightbasementmembranesofglomerularcapillaryloopsandtubularepithelium.Thecapillaryloopsofthisnormalglomerulusarewell-definedandthinThisnormalglomerulusissta18

ThisisIgAnephropathy(Bergerdisease).TheIgAisdepositedmainlywithinthemesangium,whichthenincreasesmesangialcellularityasshownatthearrow.ThisisIgAnephropathy(Berg19

ThisimmunofluorescencepatterndemonstratespositivitywithantibodytoIgA.Notethatthepatternisthatofmesangialdepositionintheglomerulus.Thisimmunofluorescencepatte20

Thisisfocalsegmentalglomerulosclerosis(FSGS).Anareaofcollagenoussclerosisrunsacrossthemiddleofthisglomerulus.Incontrasttominimalchangedisease,patientswithFSGSaremorelikelytohavenon-selectiveproteinuria,hematuria,progressiontochronicrenalfailure,andpoorresponsetocorticosteroidtherapyThisisfocalsegmentalglome21

Thistrichromestainofaglomerulusinapatientwithfocalsegmentalglomerulosclerosis(FSGS)demonstratesbluecollagendeposition.

Thistrichromestainofaglo22

Thisismembranoproliferativeglomerulonephritis(MPGN).Asseenhere,theglomerulushasincreasedoverallcellularity,mainlyincreasedmesangialcellularityThisismembranoproliferativ23

Thissilverstaindemonstratesadoublecontourtomanybasementmembranes,orthe"tram-tracking"thatischaracteristicofmembranoproliferativeglomerulonephritis(MPGN)typeIthatresultsfrombasementmembranereduplication.Thissilverstaindemonstrate24

Hereisthelightmicroscopicappearanceofmembranousglomerulonephritisinwhichthecapillaryloopsarethickenedandprominent,butthecellularityisnotincreased.MembranousGNisthemostcommoncausefornephroticsyndromeinadults.SomecasesofmembranousGNcanbelinkedtohepatitisB,acarcinoma,orSLE,butmanycasesareidiopathicHereisthelightmicroscopic25

步驟4:判斷腎病綜合征的并發(fā)癥步驟4:判斷腎病綜合征的并發(fā)癥26主要合并癥(Complications)：

感染

高凝狀態(tài)與血栓栓塞

腎功能損傷

蛋白質及脂肪代謝紊亂主要合并癥(Complications)：

感染27一、感染：易感的病因血免疫球蛋白水平下降低蛋白血癥,營養(yǎng)狀況下降白細胞功能下降低轉鐵蛋白及低鋅血癥藥物：糖皮質激素、細胞毒藥等一、感染：易感的病因28診斷感染的注意事項：臨床表現(xiàn)欠典型或癥狀相對較輕（反應低下，激素應用）外周血WBC及N%高不一定是感染的表現(xiàn)（激素作用）外周血WBC及N%低不一定不存在感染（細胞毒藥物作用）尿WBC高不一定是尿感（腎炎活動、近端小管細胞脫落）診斷感染的注意事項：29感染治療策略：不主張預防性用藥（弊多利少）不損傷腎功能選擇對病原菌敏感的藥物是治療關鍵：

感染定位

臨床表現(xiàn)

早期體液培養(yǎng)加藥敏試驗感染治療策略：30二、血栓及栓塞

原因：(1)血液濃縮(有效循環(huán)血量減少)(2)高脂血癥造成血液粘稠度增加(3)機體凝血抗凝及纖溶系統(tǒng)失衡(4)血小板功能亢進(5)免疫損傷,凝血因子的激活(6）利尿劑和激素治療加重高凝二、血栓及栓塞

原因：31血栓栓塞合并癥的處理

a.抗凝治療積極治療原發(fā)病，減少以至陰轉尿蛋白干預危險因子：適當擴容，避免過度利尿，降脂治療等肝素、雙香豆素、小量阿司匹林、潘生丁等b.溶栓治療早期治療肝素+纖溶劑警惕誘發(fā)A系栓塞（肺、腦、心）血栓栓塞合并癥的處理a.抗凝治療32腎內科抗凝實驗室常用指標highriskfactors

：(1)Hypoalbuminemia<20g/L(2)Fibrinogen>400g/L(3)haemoglobin>140g/L(4)Anti-Thrombin-Ⅲ<70%腎內科抗凝實驗室常用指標highriskfactors33常用免疫抑制劑分類課件34常用免疫抑制劑分類課件353腎功能損傷急性腎衰竭兩個方面腎小管功能損傷：近曲小管損害3腎功能損傷急性腎衰36三、急性腎功能衰竭：原因a.有效循環(huán)血量銳減

嚴重低白蛋白血癥、低鈉血癥失液（吐、瀉、大量放腹水等）過度利尿不恰當使用降壓藥b.不恰當使用ACEI類藥c.不恰當使用非甾體類藥d.抗菌藥物所致急性腎小管壞死三、急性腎功能衰竭：原因a.有效循環(huán)血量銳減37急性腎功能衰竭：原因2e.急性腎V血栓形成（特別是雙側腎V）f原發(fā)病附加彌漫新月體形成等g.特發(fā)性急性腎衰竭

腎間質水腫壓迫腎小管蛋白管型阻塞對缺血損害的敏感性增加急性腎功能衰竭：原因238急性腎衰竭的處理a.避免循環(huán)血量銳減：糾正低鈉血癥避免過度利尿必要時提升血漿膠體滲透壓等b.慎用ACEI、ARB、非甾體類抗炎藥c.治療高凝狀態(tài)，防治RVTd.重度水腫時嚴格限水、鹽攝入量、強化利尿e.避免使用致腎損害藥物f.及時診斷和強化治療附加的彌慢性腎病變急性腎衰竭的處理39四、蛋白質及脂肪代謝紊亂：1．長期低蛋白血癥可引起營養(yǎng)不良，小兒生長發(fā)育遲緩2．免疫球蛋白減少造成機體免疫功能低下，易感染3．金屬結合蛋白減少造成鐵銅鋅等微量元素缺乏4．內分泌結合蛋白減少造成內分泌功能紊亂5．……四、蛋白質及脂肪代謝紊亂：40

41內分泌功能紊亂：腎病綜合征與甲狀腺素代謝

1、腎病綜合征會不會引起甲減？血T3、T4與其結合蛋白的復合物經尿丟失2、甲減會不會引起腎病綜合征？

自身免疫性甲狀腺疾病腎?。ˋutoimmunethyroiddisease,AITD腎?。﹥确置诠δ芪蓙y：腎病綜合征與甲狀腺素代謝1、腎病綜合42AITD腎病AITD包括Graves病、橋本甲狀腺炎和原發(fā)性甲狀腺功能低下AITD患者可出現(xiàn)輕度蛋白尿，甚至伴發(fā)腎病綜合征機理考慮與自身免疫有關腎活檢證實腎小球免疫沉積物中甲狀腺抗原陽性，病理多為膜性腎病AITD腎病AITD包括Graves病、橋本甲狀腺炎和原發(fā)性43該患者完整的診斷：原發(fā)性腎病綜合征系膜增生性性腎小球腎炎繼發(fā)性甲狀腺功能低下CKD1期該患者完整的診斷：原發(fā)性腎病綜合征44腎病綜合征的治療１一般治療：休息、飲食２對癥治療：利尿消腫、減少尿蛋白３主要治療--抑制免疫和炎癥

糖皮質激素和細胞毒藥物４抗凝治療５降脂６中醫(yī)藥７并發(fā)癥的處理腎病綜合征的治療１一般治療：休息、飲食45一般治療有嚴重水腫、低白蛋白血癥者需臥床休息水腫消失、一般情況好轉后，可起床活動水腫時應低鹽（＜3g/d）飲食正常量0.8～1.0g/（kg·d）的優(yōu)質蛋白（富含必需氨基酸的動物蛋白）飲食少進富含飽和脂肪酸（動物油脂）的飲食，而多吃富含多聚不飽和脂肪酸（如植物油、魚油）進食富含可溶性纖維（如燕麥、米糠及豆類）的飲食一般治療有嚴重水腫、低白蛋白血癥者需臥床休息46激素和免疫抑制劑的使用1.糖皮質激素（GC）2.環(huán)磷酰胺（CTX）3.霉酚酸酯（MMF）4.環(huán)孢霉素A（CsA）5.硫唑嘌呤(AZA)6.他克莫司（FK506）7.苯丁酸氮芥8.雷公藤制劑9.火把花根片激素和免疫抑制劑的使用1.糖皮質激素（GC）47常用免疫抑制劑分類皮質激素類：強的松（龍）、甲基強的松龍抑制核酸代謝類或細胞分裂藥非選擇性細胞毒藥物：Aza、CTX淋巴細胞選擇性：MMF、來氟米特（LEF）鈣調磷酸酶抑制劑CsA、FK506其他：

Sirolimus(西羅莫司，又稱雷帕霉素)、Anti-CD20常用免疫抑制劑分類皮質激素類：強的松（龍）、甲基強的松龍48腎病綜合征的主要治療：激素激素用藥原則：

首劑要足，減藥要慢，維時要長腎病綜合征的主要治療：激素激素用藥原則：49激素用法

經典療法：1mg/d/kg，服8-12周，或顯效后維持用藥2周，減量每2-3周減10%，維持量10-15mg/d，0.5-1年以上。

沖擊療法：0.5-1g/d，ivgtt，qdorqod，3次一療程，一周后再用第2療程，兩療程間繼以潑尼松口服，一般2～3個療程激素用法經典療法：1mg/d/kg，服8-1250皮質激素的副作用概括為兩類：１長期超生理劑量的激素對機體代謝和各系統(tǒng)的影響。２腎上腺皮質功能不全和撤停綜合癥。皮質激素的副作用511激素對機體代謝和各系統(tǒng)的影響對脂肪代謝的影響：柯興氏征蛋白質營養(yǎng)不良、負氮平衡糖代謝紊亂：類固醇糖尿病水電解質及酸堿平衡方面：水鈉潴留、高血壓、低鉀低鈣中樞神經系統(tǒng)及精神方面：興奮、失眠；誘發(fā)精神病或癲癇肌肉骨骼系統(tǒng)：肌無力、骨質疏松甚至病理骨折；影響小兒生長發(fā)育消化系統(tǒng)：食欲亢進；消化性潰瘍、穿孔。誘發(fā)和加重感染其他：皮膚變薄、白內障、青光眼、末梢血白細胞增多，多汗、夜汗等1激素對機體代謝和各系統(tǒng)的影響522腎上腺皮質功能不全和撤停綜合征腎上腺危象：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、低血糖、低血壓、休克或昏迷。采用每晨頓服或隔日晨頓服用藥時，HPA軸抑制輕撤停綜合征（withdralsyndrome)又稱戒斷綜合征，當長期應用激素如減量太快或突然停用，則可出現(xiàn)肌痛、肌強直、關節(jié)痛、惡心、嘔吐、乏力等。主因HPA軸的長期受抑制或機體組織長期受高水平激素的影響，致正常水平的激素嫌不足所致。2腎上腺皮質功能不全和撤停綜合征腎上腺危象：惡心、嘔吐、腹53

免疫抑制劑的使用免疫抑制劑的使用54CD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCalcineurinMAPkinasesIL-2IL-2ROtherTcellBcellTargetofrapmycin(TOR)IL-15,IL-7,IL-9etal.Cyclin/CDKMG2G1SdenovonucleotidesynthesisGCanti-CD40LFK506,CsAGCIBSirolimusTcellGC-RNF-BMMFanti-IL-2R舒萊、賽尼哌AzaCTXanti-CD40LEFOKT3免疫細胞活化過程FTY720誘導歸巢CD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCal55常用免疫抑制劑分類皮質激素類：強的松（龍）、甲基強的松龍抑制核酸代謝類或細胞分裂藥非選擇性細胞毒藥物：CTX、Aza淋巴細胞選擇性：MMF、來氟米特（LEF）鈣調磷酸酶抑制劑CsA、FK506其他：

Sirolimus(西羅莫司，又稱雷帕霉素)、Anti-CD20常用免疫抑制劑分類皮質激素類：強的松（龍）、甲基強的松龍56環(huán)磷酰胺（CTX）周期非特異性烷化劑，使DNA雙鏈交聯(lián)而破壞DNA結構，促成纖維細胞凋亡。NIH：CTX0.5～0.75/m2每月靜滴,3-6月后改為每3月1次，療程共2年。改良國人療法：CTX8～12mg/Kg連用2天，以后每2～3周重復應用，累計總劑量<150mg/Kg。仍有疾病活動可每隔1個月連續(xù)沖擊2天，無疾病活動時則每3個月連續(xù)沖擊2天。療程為2年。劑量及沖擊間期強調根據(jù)疾病活動度和個體情況而定環(huán)磷酰胺（CTX）周期非特異性烷化劑，使DNA雙鏈交聯(lián)而破壞57環(huán)磷酰胺副作用近期：骨髓抑制出血性膀胱炎肝損脫發(fā)胃腸道反應遠期：致畸、致癌、性腺抑制膀胱癌多發(fā)生再總量>12g時發(fā)生環(huán)磷酰胺副作用58硫唑嘌呤(AZA)

抗細胞代謝藥，抑制鳥嘌呤核苷酸合成抑制作用缺乏選擇性有骨髓抑制等副作用2～3mg/Kg·d,與激素合用近年來主張CTX沖擊6～8次后改為此藥與激素合用，控制病情后撤下硫唑嘌呤(AZA)

抗細胞代謝藥，抑制鳥嘌呤核苷酸合成59霉酚酸酯

（Mycophenolatemofetil,MMF)在體內代謝為霉酚酸(MPA)后通過后者抑制鳥嘌呤核苷酸合成而起作用。MPA選擇性抑制T、B淋巴細胞增殖抑制動脈血管平滑肌增殖下調淋巴細胞表面粘附分子表達霉酚酸酯

（Mycophenolatemofetil,M60MMF作用環(huán)節(jié)G0G0G1SG2/MG1/0APC

類固醇抗原激活

IL2R細胞因子（IL-2)合成CsAFK506類固醇IL-2反應RapamycinDNA合成AzaMMF有絲分裂CTXMMF作用環(huán)節(jié)G0G0G1SG2/MG1/0APC類固醇抗61霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil,MMF)適應癥：難治性腎病，激素及CTX無效者或有

CTX、CSA使用禁忌；血尿明顯或伴血管炎表現(xiàn)者更宜選用

優(yōu)點：肝腎毒性小

用法：為1-2g/d，bid，3-6個月逐漸減量，維,持6-12個月霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil,MM62AboutCsA－1985~

Meyrier.NDT2003;18(Suppl6):vi79-vi86

最佳指征：MCD（激素依賴、反復復發(fā)、激素毒性）緩解率70－80％CsA治療1年內劑量從5mg/kg/d減至最低維持劑量小劑量維持3年后25％患者可停藥維持緩解最差指征：激素抵抗型FSGS、病初血管病變重、間質病變重、腎功能減退CR<20%PR并非完全意味疾病控制腎毒性危險性高如CsA治療4－5月無效或Scr上升，應及時撤藥CsA與激素合用可增加緩解率至30％AboutCsA－1985~

Meyrier.NDT263AboutCsA－1985~

減少CsA毒性劑量<5mg/kg/d如Scr從基線上升>30％時及時減量治療1－2年應重復腎活檢（即使腎功能穩(wěn)定），檢測血管和間質病變，調整用藥以最低劑量維持疾病緩解服藥期間應監(jiān)測血濃度，其谷值維持在100-200ng/mLCsA療程超過1年時，可能減少復發(fā)

毒副作用：肝腎毒性、多毛、齒齦增生、感染、震顫、腫瘤等。AboutCsA－1985~

減少CsA毒性毒副作用：肝腎64FK506在腎病綜合征中的應用機制

更強大的免疫抑制作用廣泛抑制細胞因子及受體的產生：IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-8及IL-8receptor等抑制血管通透因子(VPF)FK506在腎病綜合征中的應用機制更強大的免疫抑制作用65

增強抗原激活的T細胞凋亡不增加P-糖蛋白活性抑制IL-10的產生與作用阻斷TGF-

受體肝臟毒性輕容貌外形影響少，順應性好減少血小板聚積,保護血管，預防動脈粥樣硬化,抗血栓形成FK506在難治性腎病綜合征應用的特殊機制與特點增強抗原激活的T細胞凋亡FK506在難治性腎病綜合征應用的66FK506的毒副作用感染腎毒性神經毒性高血壓高血糖胃腸毒性FK506的毒副作用感染67“多靶點免疫抑制治療”2007-9免疫性腎損傷的形成途徑是多元性的免疫復合物腎炎的產生機制牽涉到多方面免疫復合物的沉積形式與部位是多樣的各種免疫抑制劑作用部位各不相同

阻斷免疫性腎臟病變需要多靶點的干預，不同免疫抑制劑作用在不同的位點上“多靶點免疫抑制治療”68微小病變型腎病激素聯(lián)合烷化劑治療主要為有病變進展高危因素者激素治療敏感，預后好膜性腎病單用激素無效，必需聯(lián)合烷化劑。效果不佳可單用小劑量環(huán)孢素或聯(lián)合激素

早期膜性腎病療效相對較好膜性腎病易發(fā)生血栓、栓塞并發(fā)癥，應予以積極防治不同的病理類型NS的相應治療方案微小病變型腎病激素聯(lián)合烷化劑治療主要為有病變進展高危因素者激69局灶節(jié)段性腎小球硬化30%～50%患者激素治療有效，但顯效慢，足量激素治療[1mg/kg·d]可延長至3～4個月，效果不佳者可試用環(huán)孢素

系膜毛細血管性腎小球腎炎療效差，長期足量激素治療可延緩部分兒童患者的腎功能惡化局灶節(jié)段性腎小球硬化30%～50%患者激素治療有效，但顯效慢70難治性腎病

1、頻繁復發(fā)：指半年內復發(fā)≥2次，或一年內復發(fā)≥3次者。

2、激素依賴：用藥后緩解，減量或停藥后4周內復發(fā)，恢復用藥仍有效，并重復3次以上者

3、激素耐藥：經正規(guī)足量治療８-12周無效應，尿蛋白仍≥+++，或有部分效應，尿蛋白+～++難治性腎病1、頻繁復發(fā)：指半年內復發(fā)≥2次，或一年內復發(fā)71導致難治的因素1、治療不規(guī)范：正規(guī)，減藥方法不正規(guī)2、NS狀態(tài)長期不緩解，致腎內腎外合并癥增加。3、藥物副作用增加（感染、高血壓、繼發(fā)小管間質損傷）使療程受影響4、與腎病綜合征病理類型密切有關導致難治的因素1、治療不規(guī)范：正規(guī)，減藥方法不正規(guī)72Question：YesorNo?1腎病綜合征患者最好無鹽或低鹽飲食。2腎病綜合征患者必須臥床休息。3由于大量蛋白丟失，應該高蛋白飲食。4腎病綜合征早期使用RASI有助于減少蛋白尿。5應該大量補充白蛋白或血漿制品以提高血漿膠體滲透壓。６中草藥毒副作用小，可以放心使用。

Question：YesorNo?1腎病綜合征患73重點：1、腎病綜合征的診斷思路2、腎病綜合征合并癥的發(fā)生機制及處理3、糖皮質激素的用藥原則及毒副作用4、細胞毒藥物的適應癥和主要藥物特點重點：1、腎病綜合征的診斷思路74參考書目：《腎臟病學》第2版，王海燕主編《布倫納-雷克托腎臟病學》第6版Nephrology,Dr.JBargmanandDr.MSchreiber.《內科學》第六版，葉任高，陸再英主編參考書目：《腎臟病學》第2版，王海燕主編75謝謝聆聽謝謝聆聽76浙醫(yī)二院腎內科

胡穎

腎病綜合征

NephroticSyndrome浙醫(yī)二院腎內科

胡穎腎病綜合征

NephroticS77診斷和鑒別診斷

腎病綜合征的診斷思路診斷和鑒別診斷78

步驟１是不是腎病綜合征？步驟１是不是腎病綜合征？79DiagnosticstandardMarkedproteinuria(albuminuria)>3.5g/24hrHypoalbuminemia<30g/LEdemaHyperlipidemiaNotadiseasebutasymptomcomplexDiagnosticstandard80

步驟２：排除繼發(fā)性腎病綜合征步驟２：排除繼發(fā)性腎病綜合征81感染細菌性：鏈球菌感染后腎炎細菌性心內膜炎腎炎等病毒性：

乙肝相關性腎炎

有HBV感染的血清學證據(jù);

有腎病綜合征的臨床表現(xiàn);

腎組織有乙肝病毒抗原的沉積寄生蟲

感染細菌性：82狼瘡性腎炎(lupusnephritis,LN)美國風濕病學會（ACR）1997年1．頰部紅斑

2．盤狀紅斑3．光過敏4．口腔潰瘍5．關節(jié)炎6．漿膜炎

7．腎臟病變

8．神經病變9．血液學疾病

10．免疫學異常

11．抗核抗體

狼瘡性腎炎(lupusnephritis,LN)美國風濕83糖尿病腎病

除腎病綜合征之外,有多年的糖尿病病史或糖尿病的其他器管的微血管病變(如眼底病變、周圍神經炎、心肌病、動脈硬化及冠心病等)糖尿病腎病84腫瘤相關性腎病骨髓瘤性腎損害

①好發(fā)于中老年;②骨痛;③蛋白電泳M帶;④尿輕鏈增高⑤骨髓象顯示漿細胞異常增生淋巴瘤腎損害：淋巴結腫大發(fā)熱、消瘦、肝脾腫大骨穿和淋巴結活檢其他實體瘤腫瘤相關性腎病骨髓瘤性腎損害85腎淀粉樣變

好發(fā)于中老年多系統(tǒng)累及(心、腎、消化道、皮膚和神經)繼發(fā)者常繼發(fā)于慢性感染、結核、惡性腫瘤等腎臟體積增大腎活檢確診腎淀粉樣變86過敏性紫癜性腎炎

除有大量蛋白尿外,如下特征可考慮:最常見于兒童,青年斑點狀紫癜,常見于臀部和下肢,常有腹痛和關節(jié)痛多數(shù)紫癜后4～8周出現(xiàn)腎損害;血小板計數(shù)多正常過敏性紫癜性腎炎除有大量蛋白尿外,如下特征可考慮:87遺傳性疾?。ˋlport綜合征）

除腎病綜合征特點外,符合:(1)有明顯的家族病史;(2)30%～50%病人有神經性耳聾,3%～20%有眼部異常表現(xiàn);(3)腎活檢電鏡下腎小球基膜的致密層分離,破碎并有電子致密顆粒沉積遺傳性疾?。ˋlport綜合征）88毒素、藥物及過敏

有蜜蜂刺傷、毒蛇咬傷、花粉過敏史,或注射白喉、百日咳、破傷風疫苗等病史長期接觸和服用汞、有機金、青霉素、海洛因、丙磺舒、巰甲丙脯酸、非甾體抗炎藥、華法令、利福平、造影劑等藥物,也可引起腎病綜合征毒素、藥物及過敏89

步驟3確定原發(fā)性腎病綜合征病理類型步驟390原發(fā)性腎病綜合征的病理類型微小病變型腎病

(minimalchangedisease,MCD)

局灶性節(jié)段性腎小球硬化

(

focalsegmentalglomerulosclerosis,FSGS)系膜增生性腎小球腎炎

(mesangioproliferativeglomerulonephritis）系膜毛細血管性腎小球腎炎

(membranoproliferativeglomerulonephritis,MPGN)膜性腎病

(membranousglomerulonephritis,MN)

原發(fā)性腎病綜合征的病理類型微小病變型腎病91

Anormalglomerulusisshowndiagramatically.Thenormalanionicchargebarrierofslitporesinoverlyingpodocytecytoplasmpreventsproteinmoleculessuchasalbuminfrompassingthroughtheendothelium.Thenormalmesangiumcontainsabout2to4mesangialcells,whichhaveamacrophage-likefunction.Anormalglomerulusi92

Thisisanormalglomerulusbylightmicroscopy.Theglomerularcapillaryloopsarethinanddelicate.Endothelialandmesangialcellsarenormalinnumber.Thesurroundingtubulesarenormal.Lifeisgood.Thisisanormalglomerulusb93

ThisnormalglomerulusisstainedwithPAStohighlightbasementmembranesofglomerularcapillaryloopsandtubularepithelium.Thecapillaryloopsofthisnormalglomerulusarewell-definedandthinThisnormalglomerulusissta94

ThisisIgAnephropathy(Bergerdisease).TheIgAisdepositedmainlywithinthemesangium,whichthenincreasesmesangialcellularityasshownatthearrow.ThisisIgAnephropathy(Berg95

ThisimmunofluorescencepatterndemonstratespositivitywithantibodytoIgA.Notethatthepatternisthatofmesangialdepositionintheglomerulus.Thisimmunofluorescencepatte96

Thisisfocalsegmentalglomerulosclerosis(FSGS).Anareaofcollagenoussclerosisrunsacrossthemiddleofthisglomerulus.Incontrasttominimalchangedisease,patientswithFSGSaremorelikelytohavenon-selectiveproteinuria,hematuria,progressiontochronicrenalfailure,andpoorresponsetocorticosteroidtherapyThisisfocalsegmentalglome97

Thistrichromestainofaglomerulusinapatientwithfocalsegmentalglomerulosclerosis(FSGS)demonstratesbluecollagendeposition.

Thistrichromestainofaglo98

Thisismembranoproliferativeglomerulonephritis(MPGN).Asseenhere,theglomerulushasincreasedoverallcellularity,mainlyincreasedmesangialcellularityThisismembranoproliferativ99

Thissilverstaindemonstratesadoublecontourtomanybasementmembranes,orthe"tram-tracking"thatischaracteristicofmembranoproliferativeglomerulonephritis(MPGN)typeIthatresultsfrombasementmembranereduplication.Thissilverstaindemonstrate100

Hereisthelightmicroscopicappearanceofmembranousglomerulonephritisinwhichthecapillaryloopsarethickenedandprominent,butthecellularityisnotincreased.MembranousGNisthemostcommoncausefornephroticsyndromeinadults.SomecasesofmembranousGNcanbelinkedtohepatitisB,acarcinoma,orSLE,butmanycasesareidiopathicHereisthelightmicroscopic101

步驟4:判斷腎病綜合征的并發(fā)癥步驟4:判斷腎病綜合征的并發(fā)癥102主要合并癥(Complications)：

感染

高凝狀態(tài)與血栓栓塞

腎功能損傷

蛋白質及脂肪代謝紊亂主要合并癥(Complications)：

感染103一、感染：易感的病因血免疫球蛋白水平下降低蛋白血癥,營養(yǎng)狀況下降白細胞功能下降低轉鐵蛋白及低鋅血癥藥物：糖皮質激素、細胞毒藥等一、感染：易感的病因104診斷感染的注意事項：臨床表現(xiàn)欠典型或癥狀相對較輕（反應低下，激素應用）外周血WBC及N%高不一定是感染的表現(xiàn)（激素作用）外周血WBC及N%低不一定不存在感染（細胞毒藥物作用）尿WBC高不一定是尿感（腎炎活動、近端小管細胞脫落）診斷感染的注意事項：105感染治療策略：不主張預防性用藥（弊多利少）不損傷腎功能選擇對病原菌敏感的藥物是治療關鍵：

感染定位

臨床表現(xiàn)

早期體液培養(yǎng)加藥敏試驗感染治療策略：106二、血栓及栓塞

原因：(1)血液濃縮(有效循環(huán)血量減少)(2)高脂血癥造成血液粘稠度增加(3)機體凝血抗凝及纖溶系統(tǒng)失衡(4)血小板功能亢進(5)免疫損傷,凝血因子的激活(6）利尿劑和激素治療加重高凝二、血栓及栓塞

原因：107血栓栓塞合并癥的處理

a.抗凝治療積極治療原發(fā)病，減少以至陰轉尿蛋白干預危險因子：適當擴容，避免過度利尿，降脂治療等肝素、雙香豆素、小量阿司匹林、潘生丁等b.溶栓治療早期治療肝素+纖溶劑警惕誘發(fā)A系栓塞（肺、腦、心）血栓栓塞合并癥的處理a.抗凝治療108腎內科抗凝實驗室常用指標highriskfactors

：(1)Hypoalbuminemia<20g/L(2)Fibrinogen>400g/L(3)haemoglobin>140g/L(4)Anti-Thrombin-Ⅲ<70%腎內科抗凝實驗室常用指標highriskfactors109常用免疫抑制劑分類課件110常用免疫抑制劑分類課件1113腎功能損傷急性腎衰竭兩個方面腎小管功能損傷：近曲小管損害3腎功能損傷急性腎衰112三、急性腎功能衰竭：原因a.有效循環(huán)血量銳減

嚴重低白蛋白血癥、低鈉血癥失液（吐、瀉、大量放腹水等）過度利尿不恰當使用降壓藥b.不恰當使用ACEI類藥c.不恰當使用非甾體類藥d.抗菌藥物所致急性腎小管壞死三、急性腎功能衰竭：原因a.有效循環(huán)血量銳減113急性腎功能衰竭：原因2e.急性腎V血栓形成（特別是雙側腎V）f原發(fā)病附加彌漫新月體形成等g.特發(fā)性急性腎衰竭

腎間質水腫壓迫腎小管蛋白管型阻塞對缺血損害的敏感性增加急性腎功能衰竭：原因2114急性腎衰竭的處理a.避免循環(huán)血量銳減：糾正低鈉血癥避免過度利尿必要時提升血漿膠體滲透壓等b.慎用ACEI、ARB、非甾體類抗炎藥c.治療高凝狀態(tài)，防治RVTd.重度水腫時嚴格限水、鹽攝入量、強化利尿e.避免使用致腎損害藥物f.及時診斷和強化治療附加的彌慢性腎病變急性腎衰竭的處理115四、蛋白質及脂肪代謝紊亂：1．長期低蛋白血癥可引起營養(yǎng)不良，小兒生長發(fā)育遲緩2．免疫球蛋白減少造成機體免疫功能低下，易感染3．金屬結合蛋白減少造成鐵銅鋅等微量元素缺乏4．內分泌結合蛋白減少造成內分泌功能紊亂5．……四、蛋白質及脂肪代謝紊亂：116

117內分泌功能紊亂：腎病綜合征與甲狀腺素代謝

1、腎病綜合征會不會引起甲減？血T3、T4與其結合蛋白的復合物經尿丟失2、甲減會不會引起腎病綜合征？

自身免疫性甲狀腺疾病腎?。ˋutoimmunethyroiddisease,AITD腎?。﹥确置诠δ芪蓙y：腎病綜合征與甲狀腺素代謝1、腎病綜合118AITD腎病AITD包括Graves病、橋本甲狀腺炎和原發(fā)性甲狀腺功能低下AITD患者可出現(xiàn)輕度蛋白尿，甚至伴發(fā)腎病綜合征機理考慮與自身免疫有關腎活檢證實腎小球免疫沉積物中甲狀腺抗原陽性，病理多為膜性腎病AITD腎病AITD包括Graves病、橋本甲狀腺炎和原發(fā)性119該患者完整的診斷：原發(fā)性腎病綜合征系膜增生性性腎小球腎炎繼發(fā)性甲狀腺功能低下CKD1期該患者完整的診斷：原發(fā)性腎病綜合征120腎病綜合征的治療１一般治療：休息、飲食２對癥治療：利尿消腫、減少尿蛋白３主要治療--抑制免疫和炎癥

糖皮質激素和細胞毒藥物４抗凝治療５降脂６中醫(yī)藥７并發(fā)癥的處理腎病綜合征的治療１一般治療：休息、飲食121一般治療有嚴重水腫、低白蛋白血癥者需臥床休息水腫消失、一般情況好轉后，可起床活動水腫時應低鹽（＜3g/d）飲食正常量0.8～1.0g/（kg·d）的優(yōu)質蛋白（富含必需氨基酸的動物蛋白）飲食少進富含飽和脂肪酸（動物油脂）的飲食，而多吃富含多聚不飽和脂肪酸（如植物油、魚油）進食富含可溶性纖維（如燕麥、米糠及豆類）的飲食一般治療有嚴重水腫、低白蛋白血癥者需臥床休息122激素和免疫抑制劑的使用1.糖皮質激素（GC）2.環(huán)磷酰胺（CTX）3.霉酚酸酯（MMF）4.環(huán)孢霉素A（CsA）5.硫唑嘌呤(AZA)6.他克莫司（FK506）7.苯丁酸氮芥8.雷公藤制劑9.火把花根片激素和免疫抑制劑的使用1.糖皮質激素（GC）123常用免疫抑制劑分類皮質激素類：強的松（龍）、甲基強的松龍抑制核酸代謝類或細胞分裂藥非選擇性細胞毒藥物：Aza、CTX淋巴細胞選擇性：MMF、來氟米特（LEF）鈣調磷酸酶抑制劑CsA、FK506其他：

Sirolimus(西羅莫司，又稱雷帕霉素)、Anti-CD20常用免疫抑制劑分類皮質激素類：強的松（龍）、甲基強的松龍124腎病綜合征的主要治療：激素激素用藥原則：

首劑要足，減藥要慢，維時要長腎病綜合征的主要治療：激素激素用藥原則：125激素用法

經典療法：1mg/d/kg，服8-12周，或顯效后維持用藥2周，減量每2-3周減10%，維持量10-15mg/d，0.5-1年以上。

沖擊療法：0.5-1g/d，ivgtt，qdorqod，3次一療程，一周后再用第2療程，兩療程間繼以潑尼松口服，一般2～3個療程激素用法經典療法：1mg/d/kg，服8-12126皮質激素的副作用概括為兩類：１長期超生理劑量的激素對機體代謝和各系統(tǒng)的影響。２腎上腺皮質功能不全和撤停綜合癥。皮質激素的副作用1271激素對機體代謝和各系統(tǒng)的影響對脂肪代謝的影響：柯興氏征蛋白質營養(yǎng)不良、負氮平衡糖代謝紊亂：類固醇糖尿病水電解質及酸堿平衡方面：水鈉潴留、高血壓、低鉀低鈣中樞神經系統(tǒng)及精神方面：興奮、失眠；誘發(fā)精神病或癲癇肌肉骨骼系統(tǒng)：肌無力、骨質疏松甚至病理骨折；影響小兒生長發(fā)育消化系統(tǒng)：食欲亢進；消化性潰瘍、穿孔。誘發(fā)和加重感染其他：皮膚變薄、白內障、青光眼、末梢血白細胞增多，多汗、夜汗等1激素對機體代謝和各系統(tǒng)的影響1282腎上腺皮質功能不全和撤停綜合征腎上腺危象：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、低血糖、低血壓、休克或昏迷。采用每晨頓服或隔日晨頓服用藥時，HPA軸抑制輕撤停綜合征（withdralsyndrome)又稱戒斷綜合征，當長期應用激素如減量太快或突然停用，則可出現(xiàn)肌痛、肌強直、關節(jié)痛、惡心、嘔吐、乏力等。主因HPA軸的長期受抑制或機體組織長期受高水平激素的影響，致正常水平的激素嫌不足所致。2腎上腺皮質功能不全和撤停綜合征腎上腺危象：惡心、嘔吐、腹129

免疫抑制劑的使用免疫抑制劑的使用130CD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCalcineurinMAPkinasesIL-2IL-2ROtherTcellBcellTargetofrapmycin(TOR)IL-15,IL-7,IL-9etal.Cyclin/CDKMG2G1SdenovonucleotidesynthesisGCanti-CD40LFK506,CsAGCIBSirolimusTcellGC-RNF-BMMFanti-IL-2R舒萊、賽尼哌AzaCTXanti-CD40LEFOKT3免疫細胞活化過程FTY720誘導歸巢CD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCal131常用免疫抑制劑分類皮質激素類：強的松（龍）、甲基強的松龍抑制核酸代謝類或細胞分裂藥非選擇性細胞毒藥物：CTX、Aza淋巴細胞選擇性：MMF、來氟米特（LEF）鈣調磷酸酶抑制劑CsA、FK506其他：

Sirolimus(西羅莫司，又稱雷帕霉素)、Anti-CD20常用免疫抑制劑分類皮質激素類：強的松（龍）、甲基強的松龍132環(huán)磷酰胺（CTX）周期非特異性烷化劑，使DNA雙鏈交聯(lián)而破壞DNA結構，促成纖維細胞凋亡。NIH：CTX0.5～0.75/m2每月靜滴,3-6月后改為每3月1次，療程共2年。改良國人療法：CTX8～12mg/Kg連用2天，以后每2～3周重復應用，累計總劑量<150mg/Kg。仍有疾病活動可每隔1個月連續(xù)沖擊2天，無疾病活動時則每3個月連續(xù)沖擊2天。療程為2年。劑量及沖擊間期強調根據(jù)疾病活動度和個體情況而定環(huán)磷酰胺（CTX）周期非特異性烷化劑，使DNA雙鏈交聯(lián)而破壞133環(huán)磷酰胺副作用近期：骨髓抑制出血性膀胱炎肝損脫發(fā)胃腸道反應遠期：致畸、致癌、性腺抑制膀胱癌多發(fā)生再總量>12g時發(fā)生環(huán)磷酰胺副作用134硫唑嘌呤(AZA)

抗細胞代謝藥，抑制鳥嘌呤核苷酸合成抑制作用缺乏選擇性有骨髓抑制等副作用2～3mg/Kg·d,與激素合用近年來主張CTX沖擊6～8次后改為此藥與激素合用，控制病情后撤下硫唑嘌呤(AZA)

抗細胞代謝藥，抑制鳥嘌呤核苷酸合成135霉酚酸酯

（Mycophenolatemofetil,MMF)在體內代謝為霉酚酸(MPA)后通過后者抑制鳥嘌呤核苷酸合成而起作用。MPA選擇性抑制T、B淋巴細胞增殖抑制動脈血管平滑肌增殖下調淋巴細胞表面粘附分子表達霉酚酸酯

（Mycophenolatemofetil,M136MMF作用環(huán)節(jié)G0G0G1SG2/MG1/0APC

類固醇抗原激活

IL2R細胞因子（IL-2)合成CsAFK506類固醇IL-2反應RapamycinDNA合成A