第2章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)授課時(shí)間2010年3月10-11日授課對(duì)象臨床醫(yī)學(xué)2008級(jí)1?6班授課教師喻澤蘭授課時(shí)數(shù)：3學(xué)時(shí)目的和要求：掌握環(huán)境的酸堿性對(duì)藥物分子的脂溶性大小影響，影響藥物跨膜被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的因素，掌握藥物的生物轉(zhuǎn)化和血漿半衰期的含義與意義。熟悉藥物體內(nèi)過程及主要特點(diǎn)，正確理解藥物的時(shí)效和時(shí)量曲線、房室模型、生物利用度、表觀分布容積清除率、一級(jí)和零級(jí)動(dòng)力學(xué)等參數(shù)和概念。了解不同給藥途徑的吸收快慢。重點(diǎn)和難點(diǎn)：重點(diǎn)：1.藥物跨膜方式，環(huán)境的酸堿性如何影響藥物分子的脂溶性大小，脂溶性如何影響藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)快慢。吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄及其影響因素?；緟?shù)及概念:生物利用度、血漿半衰期、清除率和房室概念。肝藥酶誘導(dǎo)劑及抑制劑,首過消除等基本概念。藥物消除動(dòng)力學(xué):零級(jí)動(dòng)力學(xué)、一級(jí)動(dòng)力學(xué)與藥物半衰期(t1/2)的理論與實(shí)際意義。連續(xù)多次給藥的血藥濃度變化:經(jīng)5個(gè)t1/2血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)坪值；首次負(fù)荷劑量。藥物生物轉(zhuǎn)化、細(xì)胞色素P450的性質(zhì)及特點(diǎn)。450難點(diǎn)：環(huán)境酸堿性與藥物脂溶性高低的關(guān)系。教學(xué)內(nèi)容：第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)藥，主要研究藥的體內(nèi)過程：包括吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)f生物轉(zhuǎn)化、排泄(excretion)過程以及機(jī)體對(duì)藥物的處置，體內(nèi)藥物濃度(血藥濃度)隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律。第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物通過細(xì)胞膜的方式：濾過(filtration)簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion) r主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn)(carrier-mediatedtransport).易化擴(kuò)散(一)濾過定義：直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物分子，借助于膜兩側(cè)的流體靜壓或滲透壓通過細(xì)胞膜的水性信道由細(xì)胞膜一側(cè)到達(dá)另一側(cè)，為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式。如腎小球?yàn)V過。特點(diǎn)：1.體內(nèi)多數(shù)水性信道值很小，只允許分子量小于100~150道爾頓的藥物通過。2.多數(shù)毛細(xì)血管上皮細(xì)胞孔隙較大。(二)簡(jiǎn)單擴(kuò)散(Simplediffusion)絕大多數(shù)藥物通過生物膜的方式，也稱被動(dòng)擴(kuò)散(Passivediffusion)。是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的最常見、最重要的形式。定義：指非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過細(xì)胞膜。簡(jiǎn)單擴(kuò)散的規(guī)律藥物首先分散在水相(利用水溶性)進(jìn)入脂層(利用脂溶性)從脂層通過擴(kuò)散進(jìn)入膜的另一側(cè)，影響因素有：-分子極性是脂溶性的決定因素，極性小，脂溶性大，水溶性低-膜兩側(cè)藥物濃度差是轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力-擴(kuò)散快、慢與藥物解離度(pKa)、體液pH有關(guān)當(dāng)可跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物分子在膜兩側(cè)濃度相等時(shí)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡pH對(duì)簡(jiǎn)單擴(kuò)散的影響大多數(shù)藥物為弱電解質(zhì)，在水溶液中有離子型和非離子型狀態(tài)。pH影響解離度。解離型藥物分子極性大，水溶性高，脂溶性低，不易轉(zhuǎn)運(yùn)(離子障)。非解離型極性小，脂溶性大，而容易跨膜擴(kuò)散。當(dāng)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，膜兩側(cè)非解離型的藥物濃度相等。離子障(iontrapping)：離子型分子帶有正電荷或負(fù)電荷不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，被限制在膜的一側(cè)，此種現(xiàn)象稱為離子障(iontrapping)。4.pKa：pKa是解離常數(shù)(Ka)的負(fù)對(duì)數(shù)值，等于弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)溶液的pH值。體液的pH和pKa決定藥物分子解離量。Handerson-Hasselbalch公式s弱酸性藥物HA=H*+A」CHA]pKa=pH—log皓啟pH—pKa=log墻巧一時(shí) CHA嚴(yán)〔菲育孑刑〕當(dāng)pH=pKa時(shí)工HA〕=〔A+]載體轉(zhuǎn)運(yùn)?定義：跨膜蛋白在細(xì)胞膜的一側(cè)與藥物或生理性物質(zhì)結(jié)合后，發(fā)生構(gòu)型改變，在細(xì)胞膜的另一側(cè)將結(jié)合的內(nèi)源性物質(zhì)或藥物釋出。具有：選擇性(seletivity)、飽和性(saturation)和競(jìng)爭(zhēng)性(competition,競(jìng)爭(zhēng)性抑制)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)特點(diǎn)：①耗能；逆濃度梯度或電化學(xué)梯度轉(zhuǎn)運(yùn)。易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)特點(diǎn)：①不耗能；順濃度梯度或電化學(xué)梯度轉(zhuǎn)運(yùn)屬被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。二.影響藥物通過細(xì)胞膜的因素藥物的解離度和體液的pH值；②符合Fick氏定律；面積X通透系數(shù)通透量=(C1-C2)X③用藥部位的血流量；厚度第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程一、吸收(absorption):定義：藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程不同給藥途徑有不同的藥物吸收過程。(一)口服(peros)吸收方式:簡(jiǎn)單擴(kuò)散?？诜o藥(Oralingesti吸1收部位主要在小腸原因：①停留時(shí)間長(zhǎng)，絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5?8,對(duì)藥物解離影響小影響藥物從胃腸道吸收的主要因素物理化學(xué)因素生物學(xué)因素：⑴胃腸pH ⑵胃排空速度和腸蠕動(dòng)⑶胃腸食物及其他內(nèi)容物首關(guān)消除（firstpasselimination）概念：某些藥物首次通過腸壁或經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟時(shí)被代謝或膽汁排泄量大，致使進(jìn)入體循環(huán)藥量減少的現(xiàn)象。也稱首關(guān)代謝、首關(guān)效應(yīng)或第一關(guān)卡效應(yīng)。意義：首關(guān)消除高，則生物利用度低。如硝酸甘油口服首關(guān)消除率高，常舌下給藥可避免首關(guān)消除。直腸給藥可一定程度避免首關(guān)消除。（二） 吸入（呼吸道給藥，inhalation）特點(diǎn)：肺泡上皮細(xì)胞吸收5m左右微粒肺泡表面積大（達(dá)200m2），局部血流豐富如抗菌、消炎、祛痰噴霧劑（三） 局部用藥完整的皮膚吸收能力差，粘膜遠(yuǎn)較皮膚的吸收能力強(qiáng)，外用藥物主要發(fā)揮局部作用。（四）舌下給藥頰粘膜吸收，避免首關(guān)消除，起效快（五）注射給藥靜脈注射；靜脈滴注；肌內(nèi)注射；皮下注射不同途徑給藥吸收速度的排序：吸入＞肌內(nèi)注射＞皮下注射＞舌下及直腸＞口服＞粘膜＞皮膚二、分布（distribution）（一）定義：吸收入血的藥物隨血流轉(zhuǎn)運(yùn)至組織器官的過程。（二） 方式大部分藥物的分布過程屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。（三） 藥物分布規(guī)律：藥物f靜脈f心臟f動(dòng)脈ff血流量相對(duì)大的組織器官一血流量相對(duì)小的組織器官，最后達(dá)到各組織間分布的動(dòng)態(tài)平衡。（四） 影響藥物分布的因素：血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合D+P—DP決定血漿蛋白結(jié)合率的因素：游離型藥物濃度、血漿蛋白量、藥物與血漿蛋白親和力。游離型藥物與藥理作用強(qiáng)度密切相關(guān)結(jié)合型藥物分子量增大,不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、被代謝和排泄,暫存于血液，暫時(shí)失去活性。蛋白結(jié)合率高的藥物，消除較慢，維持時(shí)間較長(zhǎng)。結(jié)合特異性低同時(shí)應(yīng)用兩個(gè)結(jié)合于同一結(jié)合點(diǎn)上的與血漿蛋白結(jié)合率都很高的藥物，發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置換的相互作用。阿司匹林+雙香豆素一自發(fā)性出血器官血流量再分布：吸收進(jìn)入血液的藥物首先向血流量大的器官分布，然后再向血流量小的組織轉(zhuǎn)移，此現(xiàn)象稱再分布。如硫噴妥鈉一腦組織一脂肪組織細(xì)胞結(jié)合藥物與組織的親和力，是藥物作用選擇性的基礎(chǔ)。如碘濃集于甲狀腺體液pH和藥物解離度細(xì)胞內(nèi)外分布 夕卜：pH7.4內(nèi)：7.0體內(nèi)屏障血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)是血－腦、血－腦脊液及腦脊液－腦三種屏障的總稱。能阻礙藥物穿透的主要是前二者。特性：1.脂溶性或小分子藥物可通過；具有可變性，炎癥時(shí)通透性f。胎盤屏障(placentalbarrier):是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。與一般毛細(xì)血管無顯著差別，不能保護(hù)胎兒免遭外源性化合物的影響血眼屏障(blood-eyebarrier)：循環(huán)血液與眼球內(nèi)組織液之間的屏障三、代謝(metabolism;生物轉(zhuǎn)化；biotransformation)定義：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的變化，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。結(jié)果：代謝失活，代謝活化，毒性增加部位：肝臟、胃腸道、肺、皮膚、腎。步驟：I相反應(yīng)（第一步）氧化還原水解極性增加II相反應(yīng)（第二步）結(jié)合反應(yīng)極性進(jìn)一步增加葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸主要酶系：細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，簡(jiǎn)稱CYP（cytochromeP450enzymaticsystem）：為一類亞鐵血紅素一硫醇鹽蛋白的超家族，參與內(nèi)源性物質(zhì)和包括藥物、環(huán)境化合物在內(nèi)的外源性物質(zhì)的代謝。藥酶的誘導(dǎo)與抑制：-肝藥酶誘導(dǎo)（劑）：連續(xù)反復(fù)使用某些藥物可使CYP數(shù)量增加、活性增強(qiáng)的現(xiàn)象，如巴比妥類。-肝藥酶抑制（劑）：如紅霉素、異煙肼自身誘導(dǎo)：藥物本身就是它們誘導(dǎo)的藥物代謝酶的底物，反復(fù)應(yīng)用后，由于代謝酶活性提高，致使藥物自身代謝加快。四、排泄（excretion）定義：藥物的原形或代謝物通過排泄器官或分泌器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。它與生物轉(zhuǎn)化合稱為消除。腎臟排泄：包括腎小球?yàn)V過腎小管分泌（主動(dòng)分泌通道，競(jìng)爭(zhēng)性抑制）：同類藥物間在腎小管主動(dòng)分泌時(shí)，可使另一種藥物排泄量減少、藥量增加并使藥效延長(zhǎng)的現(xiàn)象。如丙磺舒和青霉素聯(lián)用即可出現(xiàn)。腎小管重吸收（被動(dòng)擴(kuò)散，尿液pH）膽汁排泄肝腸循環(huán)：經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分可再經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，形成的肝—膽汁—小腸間的循環(huán)。第三節(jié)房室模型房室模型僅是便于進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析的一個(gè)概念。是假設(shè)人體作為一系統(tǒng)，內(nèi)分成若干房室。藥物進(jìn)人體內(nèi)可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把該系統(tǒng)分為一室和二室開放型模型等。一室模型：假定身體由一個(gè)房室組成。藥物進(jìn)入全身血液循環(huán)后迅速分布，并在血液與細(xì)胞間液之間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，此時(shí)整個(gè)機(jī)體可視作單一房室，此房室的容積就是藥物在體內(nèi)的分布容積。二室模型：假定機(jī)體由兩個(gè)室組成，分別稱中央室與周邊室，藥物首先進(jìn)入中央室并在該室瞬間均勻分布，然后再緩慢地分布到周邊室。多數(shù)藥物屬二室模型藥物。第四節(jié)消除動(dòng)力學(xué)消除（elimination）:藥物代謝與排泄的總和。分：*一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（first-orderkineticselimination，恒比消除，線性消除）：*零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（zero-orderkineticselimination，恒量消除，非線性消除）：一、 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除定義：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定比例消除。特點(diǎn)：正常用量時(shí)出現(xiàn)單位時(shí)間內(nèi)消除某恒定比例的藥物消除速率與血藥濃度有關(guān)與血藥濃度無關(guān),tl/2恒定在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖中的藥―時(shí)曲線為直線Ct=C0e-ket tl/2=0.693/ke二、零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除定義：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)吸收或消除恒定量的藥物(超過機(jī)體的消除能力)，即血藥濃度按恒定消除速度進(jìn)行消除，也稱恒量消除。特點(diǎn)：過量用藥時(shí)出現(xiàn)單位時(shí)間消除恒量的藥物消除速率與藥量或濃度無關(guān)，與初始濃度無關(guān)在普通坐標(biāo)系中為直線，半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖中為曲線tl/2不恒定，與初始血藥濃度有關(guān)，劑量越大，tl/2越長(zhǎng)第五節(jié)藥量—時(shí)間關(guān)系一、 時(shí)量關(guān)系與時(shí)量曲線峰濃度(Cmax)：用藥后所能達(dá)到的最高血藥濃度，通常與藥物劑量成正比，反映吸收速度與消除速度相等。達(dá)峰時(shí)間(Tmax)：用藥后達(dá)到最高濃度的時(shí)間，反映藥物的吸收速度。二、 一次給藥的藥—時(shí)曲線下面積1.藥－時(shí)曲線下面積(areaunderthetime-concentrationcurve,AUC):藥一時(shí)曲線下覆蓋的面積，與吸收后進(jìn)入體循環(huán)的藥量成正比，反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的總量，其單位是g/(ml?h)。2.藥一時(shí)曲線意義;藥一時(shí)曲線上升段的斜率:吸收快時(shí)，斜率大；吸收慢時(shí)，斜率小降段的坡度:消除快的藥物，下降坡度大；消除慢的藥物，則較平坦Cmax的高低和Tmax的長(zhǎng)短，反映藥物吸收程度的大小和吸收速度的快慢給藥劑量可影響藥一時(shí)曲線的形態(tài)三、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度定義:穩(wěn)態(tài)濃度(坪濃度，steady-stateconcentration，Css)指按照一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥，當(dāng)進(jìn)入體內(nèi)的藥物量等于消除的藥物量時(shí)，血藥濃度維持基本穩(wěn)定的水平。穩(wěn)態(tài)濃度的特點(diǎn):恒比消除的藥物，在劑量和給藥間隔不變時(shí)，經(jīng)5個(gè)半衰期可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。提高給藥頻率或增加給藥劑量均不能提前到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，只能改變體內(nèi)藥物總量或峰濃度與谷濃度之差。靜脈恒速滴注能維持穩(wěn)態(tài)濃度而無明顯的上下波動(dòng)。分次肌注或口服給藥可使穩(wěn)態(tài)濃度有明顯上下波動(dòng)，且給藥間隔時(shí)間越長(zhǎng)，穩(wěn)態(tài)濃度上下波動(dòng)越大。穩(wěn)態(tài)濃度的高低取決于恒量給藥時(shí)連續(xù)給藥的劑量。劑量大則穩(wěn)態(tài)濃度高，劑量小則穩(wěn)態(tài)濃度低。第六節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)一、消除半衰期t1/21.定義：消除半衰期(tl/2,halflife)血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，t1/2=0.693/k，所以t力為一常數(shù)，不受藥物初始濃度和給藥劑量的影響。2.意義：確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2；反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能，調(diào)整給藥劑量。預(yù)測(cè)連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度或稱坪值的時(shí)間，即需經(jīng)過該藥的4~5個(gè)t1/2才能達(dá)到。相反，停藥后經(jīng)過4~5個(gè)t1/2后，血藥濃度約下降95％（消除時(shí)間）。按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，tl/2隨給藥劑量或濃度而變化，即與血漿藥物初始濃度成正比。二、 清除率CL定義：機(jī)體消除器官在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積，即單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機(jī)體清除。意義：反映肝腎功能公式：CL=kVd單位ml/min或L/h三、 表觀分布容積Vd定義：藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)的體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值。意義：推測(cè)藥物分布范圍（血藥濃度越高，Vd越小，反之，Vd越大），計(jì)算產(chǎn)生期望濃度所需給藥劑量。公式：Vd=A