氨基糖苷類抗生素課件

第44章

氨基糖苷類抗生素

Chapter42TheAminoglycosides第44章

氨基糖苷類抗生素

Chapter42The1Nephotoxocity腎毒性O(shè)totoxicity耳毒性Auditory聽力的Vestibular前庭的Nephotoxocity腎毒性2aminoglycosides鏈霉素streptomycin妥布霉素tobramycin卡那霉素kanamycin大觀霉素spectinomycin新霉素neomycin慶大霉素

gentamicin小諾霉素micronomicin阿司米星

astromicin西索米星sisomicin天然來源aminoglycosides慶大霉素gentamicin3SelmanA.

WaksmanSelmanA.Waksman4SelmanA.

Waksman氨基糖苷類中最早被發(fā)現(xiàn)的是鏈霉素。眾所周知，青霉素是Fleming在偶然中發(fā)現(xiàn)的。鏈霉素是否也是一個偶然的發(fā)現(xiàn)呢？當(dāng)有了第一個抗生素發(fā)現(xiàn)的偶然，人們就不會守株待兔，被動地等待下一個偶然的出現(xiàn)。鏈霉素是在特意尋找抗結(jié)核藥物的時候，由烏克蘭裔美國微生物學(xué)家、生物化學(xué)家Waksman于1943年發(fā)現(xiàn)的。后來的研究證實，鏈霉素對多種青霉素?zé)o效的微生物能發(fā)揮抗菌作用。Waksman因此于1952年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎?？梢?，無論是偶然的發(fā)現(xiàn)還是刻意的尋找，只要付出努力，就能做出成績。希望同學(xué)們在學(xué)習(xí)和生活中，都做個有心人。SelmanA.Waksman氨基糖苷類中最早被發(fā)現(xiàn)的是5aminoglycosides半合成品阿米卡星

amikacin地貝卡星dibekacin阿貝卡星arbekacin

半合成品奈替米星

netilmicin依替米星etilmicin異帕米星isepamicinaminoglycosides半合成品半合成品6CommonPropertiesofAminoglycosides

第一節(jié)氨基糖苷類的共性抗菌作用及機制細(xì)菌耐藥性體內(nèi)過程臨床應(yīng)用不良反應(yīng)CommonPropertiesofAminoglyc7StructureofaminoglycosidesIIIIII氨基糖苷類的化學(xué)結(jié)構(gòu)由2個或3個氨基糖分子通過氧橋與非糖部分結(jié)構(gòu)連接成苷。結(jié)構(gòu)中富含氨基，呈堿性，帶多個正電荷，屬于多聚陽離子，極性大。這些化學(xué)性質(zhì)與該類藥物的抗菌作用和體內(nèi)過程密切相關(guān)。StructureofaminoglycosidesII8aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷類﹒抗菌作用抗菌譜(antibacterialspectrum)：對需氧G-桿菌作用強大大部分對銅綠假單胞菌有效

除外鏈霉素、大觀霉素、卡那霉素aminoglycosides﹒antibacterial9aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷類﹒抗菌作用抗菌譜(antibacterialspectrum)：對G+、G-球菌有一定作用少數(shù)對結(jié)核桿菌有抗菌作用

鏈霉素、卡那霉素aminoglycosides﹒antibacterial10aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷類﹒抗菌作用抗菌特點：屬靜止期殺菌藥對需氧菌有效，對厭氧菌無效（天然耐藥）aminoglycosides﹒antibacterial11aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷類﹒抗菌作用抗菌特點：有濃度依賴性有初次接觸效應(yīng)（firstexposureeffect,FEE）aminoglycosides﹒antibacterial12aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷類﹒抗菌作用抗菌特點：有明顯的抗菌后效應(yīng)（postantibacterialeffect,PAE）在堿性環(huán)境中抗菌作用增強aminoglycosides﹒antibacterial13

Aminoglycosidesantibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機制

Aminoglycosidesantibacterial14aminoglycosides﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機制抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成干擾細(xì)菌胞漿膜通透性

aminoglycosides﹒antibacterial15aminoglycosidesTarget:核糖體30Ｓ亞基細(xì)菌蛋白質(zhì)合成rRNAaminoglycosidesTarget:細(xì)菌蛋白質(zhì)合成16AP肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAP轉(zhuǎn)肽酶移位酶AP肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAP轉(zhuǎn)肽酶17肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAPAPaminoglycosides肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAPAPaminoglycos18aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機制抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成起始階段：抑制70S始動復(fù)合物形成肽鏈延伸階段：造成ｍRNA密碼錯譯，合成無功能的蛋白質(zhì)終止階段：阻止肽鏈的脫落和核糖體循環(huán)aminoglycosdes﹒antibacterialm19aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機制aminoglycosides與核糖體30S亞基結(jié)合干擾細(xì)菌蛋白合成的全過程aminoglycosdes﹒antibacterialm20aminoglycosides﹒NEWREPORTBorisFrancois,etal.Crystalstructuresofcomplexesbetweenaminoglycosides

anddecodingAsiteoligonucleotides:roleofthenumberofringsandpositivechargesinthespecificbindingleadingtomiscoding.NucleicAcidsResearch,2005,33(17):5677–5690aminoglycosides﹒NEWREPORTBori21結(jié)果表明，雖然所研究的6種aminoglycosides在環(huán)和所帶正電荷的數(shù)目上不同，能與Ａ位的寡核苷酸結(jié)合的部位為20～31個，但是在環(huán)Ｉ、II上有8個氫鍵的形成是高度保守的。Aminoglycosides可通過環(huán)Ｉ插入Ａ位的RNA螺旋中，形成異常的堿基配對，從而引起ｍＲＮＡ的密碼子被錯誤的翻譯。結(jié)果表明，雖然所研究的6種aminoglycosides在環(huán)22細(xì)菌核糖體真核細(xì)胞核糖體細(xì)菌核糖體真核細(xì)胞核糖體23aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機制干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性破壞細(xì)菌體屏障保護作用aminoglycosdes﹒antibacterialm24G-cellenvelopeG-cell25aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機制干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性離子吸附作用插入異常膜蛋白aminoglycosdes﹒antibacterialm26aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機制抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成全過程干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性aminoglycosdes﹒antibacterialm27總之，目前認(rèn)為aminoglycosides的抗菌機制就是通過作用于核糖體30Ｓ亞基，抑制蛋白質(zhì)合成的全過程，以及干擾菌體細(xì)胞膜的通透性來發(fā)揮抗菌作用的。這兩方面的機制具有協(xié)同作用。細(xì)菌細(xì)胞膜通透性的增加，增加了aminoglycosides進入細(xì)胞內(nèi)的量，更易于作用于核糖體上的靶點，抑制蛋白質(zhì)合成的作用；而合成的異常蛋白質(zhì)插入到膜上，又促使細(xì)菌細(xì)胞膜通透性的增加。總之，目前認(rèn)為aminoglycosides的抗菌機制就是通28氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類︱抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成︱氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類29圖41-1氨基苷類抗菌作用機制（上圖為細(xì)菌正常蛋白質(zhì)合成示意圖，下圖為氨基苷類藥物作用示意圖）藥物導(dǎo)致錯誤編碼5’3’mRNA正常細(xì)菌細(xì)胞起始密碼子50S亞基新合成的肽鏈肽鏈釋放30S亞基5’3’mRNA氨基苷類處理的細(xì)菌細(xì)胞藥物阻斷起始復(fù)合物形成藥物阻斷移位藥物阻斷核糖體70S解離及肽鏈釋放30S亞基-50S亞基圖41-1氨基苷類抗菌作用機制藥物導(dǎo)致錯誤編碼5’3’mR30aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷類﹒耐藥性耐藥機制：鈍化酶

modifyingenzyme

Acetylase,AC乙酰化酶Adenylase,AD腺苷化酶Phosphorylase,P磷酸化酶aminoglycosides﹒resistance

氨基糖31氨基糖苷類抗生素課件32aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷類﹒耐藥性耐藥機制：鈍化酶不同鈍化酶滅活不同的藥物―不完全交叉耐藥同一種鈍化酶滅活多種藥物―完全交叉耐藥膜對藥物通透性降低(非特異性耐藥機制)aminoglycosides﹒resistance

氨基糖33G-cellenvelopeG-cell34aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷類﹒耐藥性耐藥機制：鈍化酶

不同鈍化酶滅活不同的藥物―不完全交叉耐藥同一種鈍化酶滅活多種藥物―完全交叉耐藥膜對藥物通透性降低靶位改變

aminoglycosides﹒resistance

氨基糖35aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷類﹒耐藥性Jun-ichiWachino,KunikazuYamane,etal.NovelPlasmid-Mediated16SrRNAMethylase,RmtC,FoundinaProteusmirabilisIsolateDemonstratingExtraordinaryHigh-LevelResistanceagainstVariousAminoglycosidesANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2006,50(1):178–184aminoglycosides﹒resistance

氨基糖36aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷類﹒耐藥性耐藥機制：產(chǎn)生鈍化酶

降低膜對藥物通透性改變靶位

aminoglycosides﹒resistance

氨基糖37aminoglycosides·Summary抗菌譜：較廣，對需氧G-桿菌作用強?？咕攸c：①屬靜止期殺菌藥；②需氧菌敏感，但厭氧菌耐藥；③有濃度依賴性；④有FEE；⑤有PAE；⑥堿性環(huán)境中作用增強?？咕鷻C制：抑制蛋白質(zhì)合成的全過程（30S)；干擾菌體細(xì)胞膜的通透性。細(xì)菌耐藥機制：產(chǎn)生鈍化酶、降低膜通透性、改變靶位aminoglycosides·Summary抗菌譜：較廣，38耳毒性：損害第8對腦神經(jīng)，包括：

前庭神經(jīng)損害：眩暈、頭昏、惡心、嘔吐

耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽力降低、甚至永久性耳聾

主要不良反應(yīng)相似機制：藥物阻礙毛細(xì)胞糖代謝和能量利用，使細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶功能障礙，毛細(xì)胞受損耳毒性：損害第8對腦神經(jīng)，包括：主要不良反應(yīng)相似機制：藥物39耳毒性的預(yù)防詢問早期癥狀（眩暈、耳鳴），檢查聽力避免與有耳毒性的藥物合用，如萬古霉素、高效利尿藥呋噻米、依他尼酸及脫水藥甘露醇合用H1受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性，避免合用老人和兒童患者更應(yīng)注意、孕婦避免使用避免合用其他耳毒性藥物避免與掩蓋耳毒性藥物合用——抗組胺藥耳毒性的預(yù)防詢問早期癥狀（眩暈、耳鳴），檢查聽力40

2、腎毒性表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等機制：經(jīng)腎排泄并在腎皮質(zhì)內(nèi)蓄積，損害近曲小管上皮細(xì)胞防治：避免合用增加腎毒性藥物，定期檢查腎功，尿量<240ml/8h停藥監(jiān)測血藥濃度，調(diào)整給藥方案避免與腎毒性的藥物合用，如第一代頭孢菌素、萬古霉素、多粘菌素等；主要不良反應(yīng)相似2、腎毒性主要不良反應(yīng)相似413神經(jīng)肌肉阻滯作用

與劑量及給藥途徑（腹膜內(nèi)或胸膜內(nèi)）有關(guān)表現(xiàn)：心肌抑制，血壓下降，肢體癱瘓，呼吸衰竭機制：阻滯Ca2+引發(fā)的ACh釋放，阻斷神經(jīng)肌肉接頭處傳遞防治：葡萄糖酸鈣、新斯的明不宜靜脈給藥；腎功能減退，血鈣過低，重癥肌無力，合用肌松劑、全麻藥易發(fā)生3神經(jīng)肌肉阻滯作用42

4、變態(tài)反應(yīng)（以鏈霉素多見）表現(xiàn)：嗜酸性粒細(xì)胞、皮疹、藥熱、敏性休克等特點：過敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高防治：（1）皮試（2）葡萄糖酸鈣+腎上腺素主要不良反應(yīng)相似4、變態(tài)反應(yīng)（以鏈霉素多見）主要不良反應(yīng)相似43

鏈霉素（Streptomycin）第一個用于臨床的氨基糖苷類抗生素，亦是第一個抗結(jié)核藥。1.抗菌譜：對結(jié)核桿菌、G-桿菌作用強，對銅綠假單胞菌無效2.耐藥性：細(xì)菌對鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性3.臨床應(yīng)用：（1）兔熱病、鼠疫——首選

（2）結(jié)核?。?其他抗結(jié)核藥（3）細(xì)菌性心內(nèi)膜炎：+青霉素（4）布魯菌病：+四環(huán)素4.不良反應(yīng)：耳毒性最常見（前庭損害為主），其次為肌毒性、過敏性休克，亦有腎毒性，已少用。二、主要氨基糖苷類抗生素的特點及應(yīng)用鏈霉素（Streptomycin）二、主要氨基糖苷類抗生素44慶大霉素（Gentamycin）臨床最常用的氨基糖苷類抗生素1、對G-桿菌包括綠膿桿菌作用強，金葡菌有效，結(jié)核桿菌療效差或無效；2、臨床用于（1）一般G-桿菌感染——首選（2）綠膿桿菌感染：+羧芐（3）泌尿系手術(shù)前后預(yù)防感染，口服用于腸道感染及術(shù)前準(zhǔn)備（4）局部用于皮膚、粘膜及五官的感染3、耳毒性以前庭損害為主，可逆性腎損害也多見第二節(jié)主要氨基糖苷類抗生素的特點及應(yīng)用慶大霉素（Gentamycin）臨床最常用的氨基糖苷類抗生素45卡那霉素（Kanamycin）1.抗菌譜與鏈霉素相似，對結(jié)核桿菌有效，對綠膿桿菌無效；2.耳毒性、腎毒性大，僅次于新霉素，細(xì)菌易耐藥；3.臨床少用，可作為二線抗結(jié)核藥

二、主要氨基糖苷類抗生素的特點及應(yīng)用卡那霉素（Kanamycin）二、主要氨基糖苷類抗生素的特點46

阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）

1.抗菌譜最廣的氨基糖苷類，對結(jié)核、綠膿桿菌均有效

2.對鈍化酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性

3.

用于對常用氨基糖苷類耐藥菌株的感染——首選二、主要氨基糖苷類抗生素的特點及應(yīng)用阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）47其他氨基糖苷類抗生素妥布霉素對綠膿桿菌的作用較慶大強，且無交叉（Tobramycin）耐藥；主要用于綠膿桿菌的嚴(yán)重感染奈替米星對G+球菌的作用強于其他氨基糖苷類（Netilmicin）不易產(chǎn)生耐藥性，與其他藥物無交叉耐藥

耳毒性、腎毒性最小新霉素

耳毒性、腎毒性最大（Neomycin）禁止全身使用，僅口服用于腸道感染、腸道手術(shù)前消毒及肝昏迷患者大觀霉素對淋球菌高敏（Spectinomycin）用于耐青霉素菌株和對青霉素過敏的（淋必治）淋病患者其他氨基糖苷類抗生素妥布霉素對綠膿桿菌的作用較慶大強48應(yīng)用氨基糖苷類抗生素注意事項：

毒性大，嚴(yán)格控制劑量與療程1.老年人和兒童用藥:

對老年人G-感染首選頭孢菌素或廣譜青霉素嚴(yán)重感染可聯(lián)合氨基糖苷類，但應(yīng)減少劑量兒童應(yīng)避免使用應(yīng)用氨基糖苷類抗生素注意事項：毒性大，嚴(yán)格控492.注意早期中毒癥狀：監(jiān)測聽力檢查腎功因其分布在細(xì)胞外液，腹瀉、脫水患者盡量避免使用，否則毒性會增加2.注意早期中毒癥狀：503.堿化尿液：治療尿路感染時，應(yīng)給予NaHCO3－增強抗菌活性4.藥物相互作用避免與增加耳毒性的藥物合用，抗組胺藥會掩蓋，應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用避免與增加腎毒性的藥物合用3.堿化尿液：51小結(jié)（一）1、氨基糖苷類抗生素的共性（六個相似）2、氨基糖苷類抗菌譜3、氨基糖苷類抗菌機理4、氨基糖苷類不良反應(yīng)（四個）主要不良反應(yīng)5、肌毒性的搶救措施6、過敏性休克的搶救措施7、兔熱病、鼠疫首選抑制蛋白質(zhì)的合成耳毒性新斯的明+鈣劑葡萄糖酸鈣+腎上腺素鏈霉素小結(jié)（一）1、氨基糖苷類抗生素的共性（六個52氨基糖苷類抗生素課件53第44章

氨基糖苷類抗生素

Chapter42TheAminoglycosides第44章

氨基糖苷類抗生素

Chapter42The54Nephotoxocity腎毒性O(shè)totoxicity耳毒性Auditory聽力的Vestibular前庭的Nephotoxocity腎毒性55aminoglycosides鏈霉素streptomycin妥布霉素tobramycin卡那霉素kanamycin大觀霉素spectinomycin新霉素neomycin慶大霉素

gentamicin小諾霉素micronomicin阿司米星

astromicin西索米星sisomicin天然來源aminoglycosides慶大霉素gentamicin56SelmanA.

WaksmanSelmanA.Waksman57SelmanA.

Waksman氨基糖苷類中最早被發(fā)現(xiàn)的是鏈霉素。眾所周知，青霉素是Fleming在偶然中發(fā)現(xiàn)的。鏈霉素是否也是一個偶然的發(fā)現(xiàn)呢？當(dāng)有了第一個抗生素發(fā)現(xiàn)的偶然，人們就不會守株待兔，被動地等待下一個偶然的出現(xiàn)。鏈霉素是在特意尋找抗結(jié)核藥物的時候，由烏克蘭裔美國微生物學(xué)家、生物化學(xué)家Waksman于1943年發(fā)現(xiàn)的。后來的研究證實，鏈霉素對多種青霉素?zé)o效的微生物能發(fā)揮抗菌作用。Waksman因此于1952年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎?？梢?，無論是偶然的發(fā)現(xiàn)還是刻意的尋找，只要付出努力，就能做出成績。希望同學(xué)們在學(xué)習(xí)和生活中，都做個有心人。SelmanA.Waksman氨基糖苷類中最早被發(fā)現(xiàn)的是58aminoglycosides半合成品阿米卡星

amikacin地貝卡星dibekacin阿貝卡星arbekacin

半合成品奈替米星

netilmicin依替米星etilmicin異帕米星isepamicinaminoglycosides半合成品半合成品59CommonPropertiesofAminoglycosides

第一節(jié)氨基糖苷類的共性抗菌作用及機制細(xì)菌耐藥性體內(nèi)過程臨床應(yīng)用不良反應(yīng)CommonPropertiesofAminoglyc60StructureofaminoglycosidesIIIIII氨基糖苷類的化學(xué)結(jié)構(gòu)由2個或3個氨基糖分子通過氧橋與非糖部分結(jié)構(gòu)連接成苷。結(jié)構(gòu)中富含氨基，呈堿性，帶多個正電荷，屬于多聚陽離子，極性大。這些化學(xué)性質(zhì)與該類藥物的抗菌作用和體內(nèi)過程密切相關(guān)。StructureofaminoglycosidesII61aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷類﹒抗菌作用抗菌譜(antibacterialspectrum)：對需氧G-桿菌作用強大大部分對銅綠假單胞菌有效

除外鏈霉素、大觀霉素、卡那霉素aminoglycosides﹒antibacterial62aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷類﹒抗菌作用抗菌譜(antibacterialspectrum)：對G+、G-球菌有一定作用少數(shù)對結(jié)核桿菌有抗菌作用

鏈霉素、卡那霉素aminoglycosides﹒antibacterial63aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷類﹒抗菌作用抗菌特點：屬靜止期殺菌藥對需氧菌有效，對厭氧菌無效（天然耐藥）aminoglycosides﹒antibacterial64aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷類﹒抗菌作用抗菌特點：有濃度依賴性有初次接觸效應(yīng)（firstexposureeffect,FEE）aminoglycosides﹒antibacterial65aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷類﹒抗菌作用抗菌特點：有明顯的抗菌后效應(yīng)（postantibacterialeffect,PAE）在堿性環(huán)境中抗菌作用增強aminoglycosides﹒antibacterial66

Aminoglycosidesantibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機制

Aminoglycosidesantibacterial67aminoglycosides﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機制抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成干擾細(xì)菌胞漿膜通透性

aminoglycosides﹒antibacterial68aminoglycosidesTarget:核糖體30Ｓ亞基細(xì)菌蛋白質(zhì)合成rRNAaminoglycosidesTarget:細(xì)菌蛋白質(zhì)合成69AP肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAP轉(zhuǎn)肽酶移位酶AP肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAP轉(zhuǎn)肽酶70肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAPAPaminoglycosides肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAPAPaminoglycos71aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機制抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成起始階段：抑制70S始動復(fù)合物形成肽鏈延伸階段：造成ｍRNA密碼錯譯，合成無功能的蛋白質(zhì)終止階段：阻止肽鏈的脫落和核糖體循環(huán)aminoglycosdes﹒antibacterialm72aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機制aminoglycosides與核糖體30S亞基結(jié)合干擾細(xì)菌蛋白合成的全過程aminoglycosdes﹒antibacterialm73aminoglycosides﹒NEWREPORTBorisFrancois,etal.Crystalstructuresofcomplexesbetweenaminoglycosides

anddecodingAsiteoligonucleotides:roleofthenumberofringsandpositivechargesinthespecificbindingleadingtomiscoding.NucleicAcidsResearch,2005,33(17):5677–5690aminoglycosides﹒NEWREPORTBori74結(jié)果表明，雖然所研究的6種aminoglycosides在環(huán)和所帶正電荷的數(shù)目上不同，能與Ａ位的寡核苷酸結(jié)合的部位為20～31個，但是在環(huán)Ｉ、II上有8個氫鍵的形成是高度保守的。Aminoglycosides可通過環(huán)Ｉ插入Ａ位的RNA螺旋中，形成異常的堿基配對，從而引起ｍＲＮＡ的密碼子被錯誤的翻譯。結(jié)果表明，雖然所研究的6種aminoglycosides在環(huán)75細(xì)菌核糖體真核細(xì)胞核糖體細(xì)菌核糖體真核細(xì)胞核糖體76aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機制干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性破壞細(xì)菌體屏障保護作用aminoglycosdes﹒antibacterialm77G-cellenvelopeG-cell78aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機制干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性離子吸附作用插入異常膜蛋白aminoglycosdes﹒antibacterialm79aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機制抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成全過程干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性aminoglycosdes﹒antibacterialm80總之，目前認(rèn)為aminoglycosides的抗菌機制就是通過作用于核糖體30Ｓ亞基，抑制蛋白質(zhì)合成的全過程，以及干擾菌體細(xì)胞膜的通透性來發(fā)揮抗菌作用的。這兩方面的機制具有協(xié)同作用。細(xì)菌細(xì)胞膜通透性的增加，增加了aminoglycosides進入細(xì)胞內(nèi)的量，更易于作用于核糖體上的靶點，抑制蛋白質(zhì)合成的作用；而合成的異常蛋白質(zhì)插入到膜上，又促使細(xì)菌細(xì)胞膜通透性的增加。總之，目前認(rèn)為aminoglycosides的抗菌機制就是通81氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類︱抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成︱氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類82圖41-1氨基苷類抗菌作用機制（上圖為細(xì)菌正常蛋白質(zhì)合成示意圖，下圖為氨基苷類藥物作用示意圖）藥物導(dǎo)致錯誤編碼5’3’mRNA正常細(xì)菌細(xì)胞起始密碼子50S亞基新合成的肽鏈肽鏈釋放30S亞基5’3’mRNA氨基苷類處理的細(xì)菌細(xì)胞藥物阻斷起始復(fù)合物形成藥物阻斷移位藥物阻斷核糖體70S解離及肽鏈釋放30S亞基-50S亞基圖41-1氨基苷類抗菌作用機制藥物導(dǎo)致錯誤編碼5’3’mR83aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷類﹒耐藥性耐藥機制：鈍化酶

modifyingenzyme

Acetylase,AC乙?；窤denylase,AD腺苷化酶Phosphorylase,P磷酸化酶aminoglycosides﹒resistance

氨基糖84氨基糖苷類抗生素課件85aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷類﹒耐藥性耐藥機制：鈍化酶不同鈍化酶滅活不同的藥物―不完全交叉耐藥同一種鈍化酶滅活多種藥物―完全交叉耐藥膜對藥物通透性降低(非特異性耐藥機制)aminoglycosides﹒resistance

氨基糖86G-cellenvelopeG-cell87aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷類﹒耐藥性耐藥機制：鈍化酶

不同鈍化酶滅活不同的藥物―不完全交叉耐藥同一種鈍化酶滅活多種藥物―完全交叉耐藥膜對藥物通透性降低靶位改變

aminoglycosides﹒resistance

氨基糖88aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷類﹒耐藥性Jun-ichiWachino,KunikazuYamane,etal.NovelPlasmid-Mediated16SrRNAMethylase,RmtC,FoundinaProteusmirabilisIsolateDemonstratingExtraordinaryHigh-LevelResistanceagainstVariousAminoglycosidesANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2006,50(1):178–184aminoglycosides﹒resistance

氨基糖89aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷類﹒耐藥性耐藥機制：產(chǎn)生鈍化酶

降低膜對藥物通透性改變靶位

aminoglycosides﹒resistance

氨基糖90aminoglycosides·Summary抗菌譜：較廣，對需氧G-桿菌作用強?？咕攸c：①屬靜止期殺菌藥；②需氧菌敏感，但厭氧菌耐藥；③有濃度依賴性；④有FEE；⑤有PAE；⑥堿性環(huán)境中作用增強。抗菌機制：抑制蛋白質(zhì)合成的全過程（30S)；干擾菌體細(xì)胞膜的通透性。細(xì)菌耐藥機制：產(chǎn)生鈍化酶、降低膜通透性、改變靶位aminoglycosides·Summary抗菌譜：較廣，91耳毒性：損害第8對腦神經(jīng)，包括：

前庭神經(jīng)損害：眩暈、頭昏、惡心、嘔吐

耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽力降低、甚至永久性耳聾

主要不良反應(yīng)相似機制：藥物阻礙毛細(xì)胞糖代謝和能量利用，使細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶功能障礙，毛細(xì)胞受損耳毒性：損害第8對腦神經(jīng)，包括：主要不良反應(yīng)相似機制：藥物92耳毒性的預(yù)防詢問早期癥狀（眩暈、耳鳴），檢查聽力避免與有耳毒性的藥物合用，如萬古霉素、高效利尿藥呋噻米、依他尼酸及脫水藥甘露醇合用H1受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性，避免合用老人和兒童患者更應(yīng)注意、孕婦避免使用避免合用其他耳毒性藥物避免與掩蓋耳毒性藥物合用——抗組胺藥耳毒性的預(yù)防詢問早期癥狀（眩暈、耳鳴），檢查聽力93

2、腎毒性表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等機制：經(jīng)腎排泄并在腎皮質(zhì)內(nèi)蓄積，損害近曲小管上皮細(xì)胞防治：避免合用增加腎毒性藥物，定期檢查腎功，尿量<240ml/8h停藥監(jiān)測血藥濃度，調(diào)整給藥方案避免與腎毒性的藥物合用，如第一代頭孢菌素、萬古霉素、多粘菌素等；主要不良反應(yīng)相似2、腎毒性主要不良反應(yīng)相似943神經(jīng)肌肉阻滯作用

與劑量及給藥途徑（腹膜內(nèi)或胸膜內(nèi)）有關(guān)表現(xiàn)：心肌抑制，血壓下降，肢體癱瘓，呼吸衰竭機制：阻滯Ca2+引發(fā)的ACh釋放，阻斷神經(jīng)肌肉接頭處傳遞防治：葡萄糖酸鈣、新斯的明不宜靜脈給藥；腎功能減退，血鈣過低，重癥肌無力，合用肌松劑、全麻藥易發(fā)生3神經(jīng)肌肉阻滯作用95

4、變態(tài)反應(yīng)（以鏈霉素多見）表現(xiàn)：嗜酸性粒細(xì)胞、皮疹、藥熱、敏性休克等特點：過敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高防治：（1）皮試（2）葡萄糖酸鈣+腎上腺素主要不良反應(yīng)相似4、變態(tài)反應(yīng)（以鏈霉素多見）主要不良反應(yīng)相似96

鏈霉素（Streptomycin）第一個用于臨床的氨基糖苷類抗生素，亦是第一個抗結(jié)核藥。1.抗菌譜：對結(jié)核桿菌、G-桿菌作用強，對銅綠假單胞菌無效2.耐藥性：細(xì)菌對鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性3.臨床應(yīng)用：（1）兔熱病、鼠疫——首選

（2）結(jié)核病：+其他抗結(jié)核藥（3）細(xì)菌性心內(nèi)膜炎：+青霉素（4）布魯菌?。?四環(huán)素4.不良反應(yīng)：耳毒性最常見（前庭損害為主），其次為肌毒性、過敏性休克，亦