神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤研究進展課件

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤研究進展神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤研究進展|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly2神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤疾病概述流行病學(xué)命名和分類臨床表現(xiàn)診斷治療|PresentationTitle|Present神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性腫瘤NEN可以是功能性或非功能性，其包括一組異質(zhì)性的腫瘤1,2胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEP-NEN)2胰島細胞瘤1嗜鉻細胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤1,2分化差的/小細胞/非典型肺類癌1肺小細胞肺癌1,2Merkel細胞癌1,2神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN):是一組異質(zhì)性腫瘤

1.NationalComprehensiveCancerNetwork.Neuroendocrinetumors.In:NCCN

PracticeGuidelinesinOncology:NeuroendocrineTumors.V.1.2008.2.ModlinIM,KiddM,LatichI,ZikusokaMN,ShapiroMD.Gastroenterology.2005;128(6):1717-1751.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性*2000年美國人群每100,000人的年齡調(diào)整年發(fā)生率;來自SEER登記消化系統(tǒng)(2.89)胰腺(0.32)肝臟(0.04)胃(0.30)十二指腸(0.19)空腸/回腸(0.67)盲腸(0.16)闌尾(0.15)結(jié)腸(0.20)直腸(0.86)肺

(1.35)胸腺(0.02)其他/未知

(0.74)主要的腫瘤部位2(每100,000人的發(fā)生率)*RamageJK,DaviesAH,ArdillJ,etal.Gut.2005;54:iv1-iv16.YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.KufeDW,PollockRE,WeichselbaumRR,etal.eds.Holland-FreiCancerMedicine,6thed.Hamilton(ON):BCDecker;2003.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要的腫瘤部位*2000年美國人群每100,000人的年齡調(diào)整年發(fā)生率;來流行病學(xué)流行病學(xué)NEN發(fā)病率逐年增高*SEER=監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(惡性NENs)*從1975年到2004年發(fā)病率約增長5倍

挪威登記研究中發(fā)病率約增長7倍發(fā)病率（每10萬人）1.401973年197519771979198119831985198719891991199319951997199920012003NEN發(fā)病部位1.201.000.800.600.400.200肺結(jié)腸小腸直腸胰腺YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.NEN發(fā)病率逐年增高*SEER=監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果NRC=挪威腫瘤注冊項目.

SEER=美國“監(jiān)督、流行病學(xué)和結(jié)局結(jié)果”組織此授權(quán)來自Hausoetal.1

1.HausoO,GustafssonBI,KiddM,etal.Cancer.2008;113(10):2655-2664.2.YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26(18):3063-3072.監(jiān)測，流行病學(xué)和最終結(jié)果，美國黑人

監(jiān)測，流行病學(xué)和最終結(jié)果，美國白人挪威癌癥登記資料876543210總發(fā)病率（每10萬人） 1993-1997 2000-2004?2個最大的NEN數(shù)據(jù)庫顯示NEN發(fā)病率在升高1?升高的準(zhǔn)確原因未知，但是可能包括：診斷技術(shù)的改善1,2疾病意識的增強/腫瘤篩查更加頻繁1,2環(huán)境因素2

不同種族人群NEN發(fā)病率日益上升NRC=挪威腫瘤注冊項目.

SEER=美國“監(jiān)督、流YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.第1列為2005年SEER數(shù)據(jù)；其它列為2004年SEER數(shù)據(jù)中29年患病率數(shù)據(jù)分析患病率腫瘤1,200,0001,100,000100,000021,427

28,664

32,353

65,836

103,312

1,168,000

結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌胃胰腺食道肝膽NEN病例甚至多于胃癌和胰腺癌病例總和YaoJC,HassanM,PhanA,etaNEN是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性腫瘤過去30年間，NEN發(fā)病率增加了5倍消化道是NEN最常見的原發(fā)部位NEN起源及流行病學(xué)小結(jié)NEN是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性腫瘤NE命名和分類命名和分類1111NEN命名的變遷19世紀(jì)初提出NEN的名稱NEN的自然病程和臨床表現(xiàn)常被誤解不同的命名引起混淆百年以前被稱作“類癌”最初定義為“類似于癌癥的”暗示惰性的疾病狀態(tài)，未認識到所有內(nèi)分泌腫瘤均有惡性潛能“類癌”名稱的使用應(yīng)局限于“類癌綜合征”要根據(jù)腫瘤部位、分化和進展程度來定義1.Kl?ppelG.EndocrPathol.2007;18:141-144.2.WilliamsED,SandlerM.Lancet.1963;1:238-239.3.OngSL,GarceaG,PollardCA,etal.Pancreatology.2009;9:583-600.4.KlimstraDS,ModlinIM,AdsayNV,etal.AmJSurgPathol.2010;34:300-313.NETAPU瘤類癌癌像1907196919282000OberndorferPearseMasson世界衛(wèi)生組織

(WHO)不同部位NEN20101111NEN命名的變遷19世紀(jì)初提出NEN的名稱1.Kl不同部位NEN通常根據(jù)是否能產(chǎn)生多肽引起相關(guān)癥狀而分類（有功能VS無功能）1,2既往根據(jù)胚胎起源來劃分3前腸中腸后腸目前推薦以原發(fā)腫瘤部位

來進行NEN的分類1.ModlinIM,?bergK,ChungDC,etal.LancetOncol.2008;9:61-72.2.ModlinIM,KiddM,LatichI,etal.Gastroenterology.2005;128:1717-1751.

3.NCCN.In:PracticeGuidelinesinOncology.V.1.2008.February,2008.4.KlimstraDS,ModlinIM,AdsayNV,etal.AmJSurgPathol.2010;34:300-313.前腸?胸腺?食道?肺?胃?胰?十二指腸中腸?闌尾?回腸?盲腸?升結(jié)腸后腸?遠端大腸?直腸不同部位NEN通常根據(jù)是否能產(chǎn)生多肽引起相關(guān)癥狀而分類（有功NEN命名NEN是指所有高、中、低分化的腫瘤NETs（neuroendocrinetumors）是指高、中分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤NEC（neuroendocrinecarcinoma）是指低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識.臨床腫瘤學(xué)雜志.2013;18(9):815.NEN命名NEN是指所有高、中、低分化的腫瘤中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)病理學(xué)特征ENETSNCCN/WHO(2010)NANETS分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤G1(類癌)高分化分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤G2高分化分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(小細胞)G3(大細胞或小細胞)低分化混合性外分泌-內(nèi)分泌癌(MEEC)混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(MANEC)低分化瘤樣病變(TLL)增生性和癌前病變注:組織學(xué)上分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，而Ki-67指數(shù)高(20%～50%)的病例，推薦診斷為高增殖活性NETs，以提供臨床醫(yī)師在治療上考慮選用不同于NEC的治療方案2010年WHO版NENs分級與以往的ENETS及NANETS分級的比較本共識pNENs部分推薦使用2010年WHO的TNM分期系統(tǒng)病理學(xué)特征ENETSNCCN/WHO(2010)NANETS重要:所有的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都是潛在惡性的WHOClassification2010:NeuroendocrineNeoplasmsoftheGEPSystemWHOClassification2010重要:所有的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都是潛在惡性的WHOClassNEN要根據(jù)腫瘤部位、分化和進展程度來定義根據(jù)其胚胎起源，一般分為前腸、中腸或后腸腫瘤目前推薦以原發(fā)腫瘤部位來進行NEN的分類根據(jù)WHO2010分類，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（1級、2級）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（3級）

所有的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都是潛在惡性的NEN命名分類小結(jié)NEN要根據(jù)腫瘤部位、分化和進展程度來定義NEN命名分類小結(jié)臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)VinikA,etal.Pancreas.2009Nov;38(8):876-89123456789原發(fā)腫瘤生長轉(zhuǎn)移皮膚潮紅*腹瀉*死亡非典型腹部癥狀診斷預(yù)計時間:5到7年*類癌綜合征癥狀時間（年）NEN自然病史VinikA,etal.Pancreas.2009NEN根據(jù)是否具有激素分泌功能和有無出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，可以分為功能性和非功能性兩大類NEN的臨床表現(xiàn)變化范圍較大，且大部分是惡性的NEN能分泌有生物學(xué)活性的肽類和胺類，有時與類癌綜合征以及其他功能性癥狀有關(guān)胃泌素瘤胰島素瘤血管活性腸肽瘤胰高血糖素瘤最初的臨床癥狀通常是非特異性的多種癥狀如潮紅、腹瀉和腹部絞痛，且經(jīng)常錯被誤地認為是由于其它病變造成的VinikA,etal.Pancreas.2009Nov;38(8):876-89.NEN的臨床表現(xiàn)NEN根據(jù)是否具有激素分泌功能和有無出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，GEP-NEN的癥狀主要包括以下三類與激素相關(guān)的特異性癥狀（激素特異綜合征）：胰腺NEN的患者會表現(xiàn)出該癥狀表現(xiàn)為低血糖（胰島素瘤）、消化性潰瘍癥狀（胃泌素瘤）、霍亂樣癥狀（VIPoma）等癥狀出現(xiàn)多在疾病早期癥狀特異性強，容易引起臨床重視，診斷多不困難GEP-NEN的癥狀GEP-NEN的癥狀主要包括以下三類GEP-NEN的癥狀與激素釋放相關(guān)的非特異性癥狀（類癌綜合征）：多出現(xiàn)在中腸NEN（闌尾、空回腸、盲腸、升結(jié)腸）與血液中的5-羥色胺升高有關(guān)由于5-羥色胺可經(jīng)肝臟滅活，因此典型癥狀出現(xiàn)時，往往都已經(jīng)發(fā)生了肝臟轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為潮紅、腹瀉等癥狀不典型，不容易引起臨床重視腫瘤本身引起的非特異癥狀（腫瘤綜合征）出現(xiàn)在疾病晚期表現(xiàn)為腹部腫塊、消瘦、乏力、黃疸、腹痛等癥狀盡管不典型，但是能夠引起臨床重視GEP-NEN的癥狀與激素釋放相關(guān)的非特異性癥狀（類癌綜合征）：GEP-NEN的NEN分為功能性和非功能性兩大類NEN通常無癥狀或癥狀不明確NEN的癥狀可分為激素特異綜合征、類癌綜合征、腫瘤綜合征NEN在診斷時，往往已經(jīng)到了疾病晚期NEN臨床表現(xiàn)小結(jié)NEN分為功能性和非功能性兩大類NEN臨床表現(xiàn)小結(jié)診斷診斷病史和體格檢查

特征性癥狀(干燥性潮紅、絞痛和夜間腹瀉)發(fā)生于8%-35%轉(zhuǎn)移性NEN患者1,2腫瘤標(biāo)記物3嗜鉻蛋白A(CgA)尿5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)其它生物標(biāo)記物,包括胰高血糖素、胃泌素等影像學(xué)檢查4生長抑素受體顯像（Octreoscan?)CT超聲內(nèi)鏡(僅對于胰腺NEN)正電子發(fā)射斷層掃描(PET)病理診斷1.RorstadO.JSurgOncol.2005;89(3):151-160.2.Toth-FejelS,PommierRF.AmJSurg.2004;187(5):575-579.3.FerollaP,FaggianoA,MansuetoG,etal.JEndocrinolInvest.2008;31(3):277-286.4.BarakatMT,MeeranK,BloomSR.EndocrRelCancer.2004;11(1):1-18.診斷NEN的系統(tǒng)方法病史和體格檢查1.RorstadO.JSurgOn組織病理學(xué)分化好分化差表達NE標(biāo)記物突觸素（Synaptophysin，Syn）嗜鉻粒蛋白（ChromograninA，CgA）增殖活性G1-G3分期pTNM

NEN病理診斷組織病理學(xué)NEN病理診斷治療治療手術(shù)根治性（少見）、

局部切除（常見）減瘤術(shù)射頻消融栓塞

/化療性栓塞

/放療性栓塞（Spherex?）藥物治療

化療生物療法生長抑素類似物（善龍）、IFN-α

分子靶向治療

VEGF受體抑制劑

mTOR抑制劑其它

TKIs放射治療非原發(fā)部位（骨、腦轉(zhuǎn)移）

針對原發(fā)腫瘤（90Y-DOTATOC,177Lu-DOTATATE）NEN治療選擇手術(shù)NEN治療選擇對于局限性腫瘤，手術(shù)切除原發(fā)灶并對區(qū)域淋巴結(jié)進行清掃是首選的根治性治療方法對于進展期腫瘤，姑息性減瘤手術(shù)也可以達到降低瘤負荷，減輕與激素分泌相關(guān)的臨床癥狀或解除梗阻等并發(fā)癥的目的手術(shù)治療對于局限性腫瘤，手術(shù)切除原發(fā)灶并對區(qū)域淋巴結(jié)進行清掃是首選的sst2sst5↑凋亡↓細胞生長PI3KPDK1AktGSK3βp53↑Zac1mTORp70S6Ksst2JNKGproteinSHP1NF-KBGproteinGproteinSHP1SHP2SrcPTP?MAPKp27cGMP↓PKG↓sst2

和

sst5

結(jié)合可下調(diào)MAPKsst2

結(jié)合可激活P13K/Akt/mTOR通路和SHP1信號傳導(dǎo)

抗增殖效應(yīng)也是通過酪氨酸激酶調(diào)節(jié)來介導(dǎo)1.TheodoropoulouM,ZhangJ,LaupheimerS,etal.CancerRes.2006;66:1576-1582.2.FlorioT.FrontBiosci.2008;13:822-840.3.Grozinsky-GlasbergS,FranchiG,TengM,etal.Neuroendocrinol.2008;87:168-181.4.SusiniC,BuscailL.AnnOncol.2006;17:1733-1742.生物療法——奧曲肽：直接抗增殖效應(yīng)sst2sst5↑凋亡↓細胞生長PI3KPDK1AktG胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GINEN）治療胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GINEN）治療以往的證據(jù)表明生長抑素類似物可能有抗腫瘤效應(yīng)1-5但這些研究都是小型、單中心研究研究沒有使用安慰劑對照研究納入具有異質(zhì)性的腫瘤人群大多數(shù)研究不包括初治的患者PROMID研究標(biāo)志著隨機、安慰劑對照、III期臨床試驗時代的開始PROMID是一項隨機、安慰劑對照、前瞻性研究，表明長效奧曲肽30mg對高分化中腸NEN有著抗腫瘤效應(yīng)6

1.SaltzL,TrochanowskiB,BuckleyM,etal.Cancer.1993;72:244-248.2.ArnoldR,TrautmannME,CreutzfeldtW,etal.Gut.1996;38:430-438.3.DiBartolomeoM,BajettaE,BuzzoniR,etal.Cancer.1996;77:402-408.4.ArnoldR,RinkeA,KloseKJ,etal.

ClinGastroenterolHepatol.2005;3:761-771.5.PanzutoF,DiFonzoM,IannicelliE,etal.AnnOncol.2006;17:461-466.6.RinkeA,MüllerHH,Schade-BrittengerC,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.長效奧曲肽抗腫瘤效應(yīng)臨床研究以往的證據(jù)表明生長抑素類似物可能有抗腫瘤效應(yīng)1-51.S患者：高分化轉(zhuǎn)移性中腸NEN患者未接受過治療；進展情況未知N=85主要療效終點：至腫瘤進展時間次要終點：腫瘤應(yīng)答癥狀控制生存時間長效奧曲肽

30mgim/28d安慰劑im/28dRinkeA,MüllerHH,Schade-BrittingerC,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.1:1隨機治療直至CT/MRI記錄的腫瘤進展或死亡隨機、雙盲、安慰劑對照研究PROMID

長效奧曲肽III期研究患者：長效奧曲肽安慰劑RinkeA,MüllerHHPROMID

30mg長效奧曲肽可顯著延長至腫瘤進展時間（TTP）中腸NEN長效奧曲肽

vs安慰劑

HR=0.34P=0.000072[95%CI:0.20–0.59]基于保守性ITT分析患者（比例）0.25006121824303642時間（月）485460667278長效奧曲肽(n=42)中位值：14.3個月安慰劑(n=43)中位值：6.0個月RinkeA,MüllerHH,Schade-BrittingerC,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.PROMID30mg長效奧曲肽可顯著延長至腫瘤進展時間（T無論肝腫瘤負荷如何，長效奧曲肽30mg都能延長患者的TTP

長效奧曲肽:10名患者/8例事件

中位TTP

10.35月安慰劑:11名患者/10例事件

中位TTP

5.45月分層log-rank檢驗P<0.0001;HR=0.26[95%CI:0.14–0.50]

長效奧曲肽:32名患者/18例事件

中位TTP

27.14月

安慰劑:32名患者/31例事件

中位TTP7.21月05106121824303642485460667278無腫瘤進展的比例時間（月數(shù)）分層log-rank檢驗P=0.345;HR=0.64[95%CI:0.25–1.63]05106121824303642485460無腫瘤進展的比例時間（月數(shù)）患者腫瘤負荷≤10%患者腫瘤負荷>10%基于

ITT分析PROMID

RinkeA,MüllerHH,Schade-BrittingerC,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.無論肝腫瘤負荷如何，長效奧曲肽30mg都能延長患者的TTP長效奧曲肽具有穩(wěn)定的安全性該研究中觀察到的長效奧曲肽安全性與先前研究一致未觀察到治療相關(guān)的死亡常見的嚴(yán)重不良事件:胃腸道(長效奧曲肽n=6;安慰劑n=8)造血系統(tǒng)(長效奧曲肽n=5;安慰劑n=1)一般健康狀態(tài),如疲勞、發(fā)熱(長效奧曲肽n=8;安慰劑n=2)PROMID

RinkeA,MüllerHH,Schade-BrittingerC,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.長效奧曲肽具有穩(wěn)定的安全性該研究中觀察到的長效奧曲肽安全性與PROMID研究的意義PROMID研究開啟了

III期、隨機、安慰劑對照試驗的新時代PROMID研究證實：長效奧曲肽30mg能顯著延長分化好的、轉(zhuǎn)移性、中腸NEN患者的至疾病進展時間與安慰劑相比，長效奧曲肽降低腫瘤進展風(fēng)險達66%無論是否是功能性NEN、肝腫瘤負荷大小或CgA升高與否，TTP均能得到很好的改善安全性穩(wěn)定1.SaltzL，etal.Cancer.1993;72：244-248.2.ArnoldR，etal.Gut.1996;38：430-438.3.DiBartolomeoM，etal.Cancer.1996;77：402-408.4.ArnoldR，etal.

ClinGastroenterolHepatol.2005;3：761-771.5.PanzutoF，etal.AnnOncol.2006;17：461-466.6.RinkeA，etal.JClinOncol.2009;27：4656-4663.PROMID

PROMID研究的意義PROMID研究開啟了III期、隨機NCCN指南推薦奧曲肽用于晚期GI-NEN（有癥狀和無癥狀）的一線治療PROMID結(jié)果推動指南的更新NCCNGuidelinesVersion1.2013NCCN指南推薦奧曲肽用于晚期GI-NEN（有癥狀和無癥狀）38NCCN推薦奧曲肽用于有癥狀p-NEN的一線治療p-NEN治療的NCCN指南推薦38NCCN推薦奧曲肽用于有癥狀p-NEN的一線治療p-NE對于局限性腫瘤，手術(shù)切除原發(fā)灶并對區(qū)域淋巴結(jié)進行清掃是首選的根治性治療方法。進展期腫瘤也可根據(jù)實際情況考慮姑息手術(shù)NCCN指南推薦奧曲肽用于晚期GI-NEN（有癥狀和無癥狀）和有癥狀p-NEN的一線治療NEN治療總結(jié)對于局限性腫瘤，手術(shù)切除原發(fā)灶并對區(qū)域淋巴結(jié)進行清掃是首選的飛尼妥（依維莫司）40依維莫司適用于治療以下患者：不可切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）進展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤成人患者。推薦劑量本品的推薦劑量為10mg每日一次。本品每日一次口服給藥，在每天同一時間服用，可與食物同服或不與食物同時服用（參見【藥代動力學(xué)】）。用一杯水整片送服本品片劑，不應(yīng)咀嚼或壓碎。對于無法吞咽片劑的患者，用藥前將本品片劑放入一杯水中（約30ml）輕輕攪拌至完全溶解（大約需要7分鐘）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并將清洗液全部服用，以確保服用了完整劑量。價格：7500元/盒，每月兩盒飛尼妥（依維莫司）40依維莫司適用于治療以下患者：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤研究進展神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤研究進展|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly42神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤疾病概述流行病學(xué)命名和分類臨床表現(xiàn)診斷治療|PresentationTitle|Present神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性腫瘤NEN可以是功能性或非功能性，其包括一組異質(zhì)性的腫瘤1,2胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEP-NEN)2胰島細胞瘤1嗜鉻細胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤1,2分化差的/小細胞/非典型肺類癌1肺小細胞肺癌1,2Merkel細胞癌1,2神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN):是一組異質(zhì)性腫瘤

1.NationalComprehensiveCancerNetwork.Neuroendocrinetumors.In:NCCN

PracticeGuidelinesinOncology:NeuroendocrineTumors.V.1.2008.2.ModlinIM,KiddM,LatichI,ZikusokaMN,ShapiroMD.Gastroenterology.2005;128(6):1717-1751.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性*2000年美國人群每100,000人的年齡調(diào)整年發(fā)生率;來自SEER登記消化系統(tǒng)(2.89)胰腺(0.32)肝臟(0.04)胃(0.30)十二指腸(0.19)空腸/回腸(0.67)盲腸(0.16)闌尾(0.15)結(jié)腸(0.20)直腸(0.86)肺

(1.35)胸腺(0.02)其他/未知

(0.74)主要的腫瘤部位2(每100,000人的發(fā)生率)*RamageJK,DaviesAH,ArdillJ,etal.Gut.2005;54:iv1-iv16.YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.KufeDW,PollockRE,WeichselbaumRR,etal.eds.Holland-FreiCancerMedicine,6thed.Hamilton(ON):BCDecker;2003.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要的腫瘤部位*2000年美國人群每100,000人的年齡調(diào)整年發(fā)生率;來流行病學(xué)流行病學(xué)NEN發(fā)病率逐年增高*SEER=監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(惡性NENs)*從1975年到2004年發(fā)病率約增長5倍

挪威登記研究中發(fā)病率約增長7倍發(fā)病率（每10萬人）1.401973年197519771979198119831985198719891991199319951997199920012003NEN發(fā)病部位1.201.000.800.600.400.200肺結(jié)腸小腸直腸胰腺YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.NEN發(fā)病率逐年增高*SEER=監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果NRC=挪威腫瘤注冊項目.

SEER=美國“監(jiān)督、流行病學(xué)和結(jié)局結(jié)果”組織此授權(quán)來自Hausoetal.1

1.HausoO,GustafssonBI,KiddM,etal.Cancer.2008;113(10):2655-2664.2.YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26(18):3063-3072.監(jiān)測，流行病學(xué)和最終結(jié)果，美國黑人

監(jiān)測，流行病學(xué)和最終結(jié)果，美國白人挪威癌癥登記資料876543210總發(fā)病率（每10萬人） 1993-1997 2000-2004?2個最大的NEN數(shù)據(jù)庫顯示NEN發(fā)病率在升高1?升高的準(zhǔn)確原因未知，但是可能包括：診斷技術(shù)的改善1,2疾病意識的增強/腫瘤篩查更加頻繁1,2環(huán)境因素2

不同種族人群NEN發(fā)病率日益上升NRC=挪威腫瘤注冊項目.

SEER=美國“監(jiān)督、流YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.第1列為2005年SEER數(shù)據(jù)；其它列為2004年SEER數(shù)據(jù)中29年患病率數(shù)據(jù)分析患病率腫瘤1,200,0001,100,000100,000021,427

28,664

32,353

65,836

103,312

1,168,000

結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌胃胰腺食道肝膽NEN病例甚至多于胃癌和胰腺癌病例總和YaoJC,HassanM,PhanA,etaNEN是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性腫瘤過去30年間，NEN發(fā)病率增加了5倍消化道是NEN最常見的原發(fā)部位NEN起源及流行病學(xué)小結(jié)NEN是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性腫瘤NE命名和分類命名和分類5151NEN命名的變遷19世紀(jì)初提出NEN的名稱NEN的自然病程和臨床表現(xiàn)常被誤解不同的命名引起混淆百年以前被稱作“類癌”最初定義為“類似于癌癥的”暗示惰性的疾病狀態(tài)，未認識到所有內(nèi)分泌腫瘤均有惡性潛能“類癌”名稱的使用應(yīng)局限于“類癌綜合征”要根據(jù)腫瘤部位、分化和進展程度來定義1.Kl?ppelG.EndocrPathol.2007;18:141-144.2.WilliamsED,SandlerM.Lancet.1963;1:238-239.3.OngSL,GarceaG,PollardCA,etal.Pancreatology.2009;9:583-600.4.KlimstraDS,ModlinIM,AdsayNV,etal.AmJSurgPathol.2010;34:300-313.NETAPU瘤類癌癌像1907196919282000OberndorferPearseMasson世界衛(wèi)生組織

(WHO)不同部位NEN20101111NEN命名的變遷19世紀(jì)初提出NEN的名稱1.Kl不同部位NEN通常根據(jù)是否能產(chǎn)生多肽引起相關(guān)癥狀而分類（有功能VS無功能）1,2既往根據(jù)胚胎起源來劃分3前腸中腸后腸目前推薦以原發(fā)腫瘤部位

來進行NEN的分類1.ModlinIM,?bergK,ChungDC,etal.LancetOncol.2008;9:61-72.2.ModlinIM,KiddM,LatichI,etal.Gastroenterology.2005;128:1717-1751.

3.NCCN.In:PracticeGuidelinesinOncology.V.1.2008.February,2008.4.KlimstraDS,ModlinIM,AdsayNV,etal.AmJSurgPathol.2010;34:300-313.前腸?胸腺?食道?肺?胃?胰?十二指腸中腸?闌尾?回腸?盲腸?升結(jié)腸后腸?遠端大腸?直腸不同部位NEN通常根據(jù)是否能產(chǎn)生多肽引起相關(guān)癥狀而分類（有功NEN命名NEN是指所有高、中、低分化的腫瘤NETs（neuroendocrinetumors）是指高、中分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤NEC（neuroendocrinecarcinoma）是指低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識.臨床腫瘤學(xué)雜志.2013;18(9):815.NEN命名NEN是指所有高、中、低分化的腫瘤中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)病理學(xué)特征ENETSNCCN/WHO(2010)NANETS分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤G1(類癌)高分化分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤G2高分化分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(小細胞)G3(大細胞或小細胞)低分化混合性外分泌-內(nèi)分泌癌(MEEC)混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(MANEC)低分化瘤樣病變(TLL)增生性和癌前病變注:組織學(xué)上分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，而Ki-67指數(shù)高(20%～50%)的病例，推薦診斷為高增殖活性NETs，以提供臨床醫(yī)師在治療上考慮選用不同于NEC的治療方案2010年WHO版NENs分級與以往的ENETS及NANETS分級的比較本共識pNENs部分推薦使用2010年WHO的TNM分期系統(tǒng)病理學(xué)特征ENETSNCCN/WHO(2010)NANETS重要:所有的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都是潛在惡性的WHOClassification2010:NeuroendocrineNeoplasmsoftheGEPSystemWHOClassification2010重要:所有的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都是潛在惡性的WHOClassNEN要根據(jù)腫瘤部位、分化和進展程度來定義根據(jù)其胚胎起源，一般分為前腸、中腸或后腸腫瘤目前推薦以原發(fā)腫瘤部位來進行NEN的分類根據(jù)WHO2010分類，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（1級、2級）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（3級）

所有的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都是潛在惡性的NEN命名分類小結(jié)NEN要根據(jù)腫瘤部位、分化和進展程度來定義NEN命名分類小結(jié)臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)VinikA,etal.Pancreas.2009Nov;38(8):876-89123456789原發(fā)腫瘤生長轉(zhuǎn)移皮膚潮紅*腹瀉*死亡非典型腹部癥狀診斷預(yù)計時間:5到7年*類癌綜合征癥狀時間（年）NEN自然病史VinikA,etal.Pancreas.2009NEN根據(jù)是否具有激素分泌功能和有無出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，可以分為功能性和非功能性兩大類NEN的臨床表現(xiàn)變化范圍較大，且大部分是惡性的NEN能分泌有生物學(xué)活性的肽類和胺類，有時與類癌綜合征以及其他功能性癥狀有關(guān)胃泌素瘤胰島素瘤血管活性腸肽瘤胰高血糖素瘤最初的臨床癥狀通常是非特異性的多種癥狀如潮紅、腹瀉和腹部絞痛，且經(jīng)常錯被誤地認為是由于其它病變造成的VinikA,etal.Pancreas.2009Nov;38(8):876-89.NEN的臨床表現(xiàn)NEN根據(jù)是否具有激素分泌功能和有無出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，GEP-NEN的癥狀主要包括以下三類與激素相關(guān)的特異性癥狀（激素特異綜合征）：胰腺NEN的患者會表現(xiàn)出該癥狀表現(xiàn)為低血糖（胰島素瘤）、消化性潰瘍癥狀（胃泌素瘤）、霍亂樣癥狀（VIPoma）等癥狀出現(xiàn)多在疾病早期癥狀特異性強，容易引起臨床重視，診斷多不困難GEP-NEN的癥狀GEP-NEN的癥狀主要包括以下三類GEP-NEN的癥狀與激素釋放相關(guān)的非特異性癥狀（類癌綜合征）：多出現(xiàn)在中腸NEN（闌尾、空回腸、盲腸、升結(jié)腸）與血液中的5-羥色胺升高有關(guān)由于5-羥色胺可經(jīng)肝臟滅活，因此典型癥狀出現(xiàn)時，往往都已經(jīng)發(fā)生了肝臟轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為潮紅、腹瀉等癥狀不典型，不容易引起臨床重視腫瘤本身引起的非特異癥狀（腫瘤綜合征）出現(xiàn)在疾病晚期表現(xiàn)為腹部腫塊、消瘦、乏力、黃疸、腹痛等癥狀盡管不典型，但是能夠引起臨床重視GEP-NEN的癥狀與激素釋放相關(guān)的非特異性癥狀（類癌綜合征）：GEP-NEN的NEN分為功能性和非功能性兩大類NEN通常無癥狀或癥狀不明確NEN的癥狀可分為激素特異綜合征、類癌綜合征、腫瘤綜合征NEN在診斷時，往往已經(jīng)到了疾病晚期NEN臨床表現(xiàn)小結(jié)NEN分為功能性和非功能性兩大類NEN臨床表現(xiàn)小結(jié)診斷診斷病史和體格檢查

特征性癥狀(干燥性潮紅、絞痛和夜間腹瀉)發(fā)生于8%-35%轉(zhuǎn)移性NEN患者1,2腫瘤標(biāo)記物3嗜鉻蛋白A(CgA)尿5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)其它生物標(biāo)記物,包括胰高血糖素、胃泌素等影像學(xué)檢查4生長抑素受體顯像（Octreoscan?)CT超聲內(nèi)鏡(僅對于胰腺NEN)正電子發(fā)射斷層掃描(PET)病理診斷1.RorstadO.JSurgOncol.2005;89(3):151-160.2.Toth-FejelS,PommierRF.AmJSurg.2004;187(5):575-579.3.FerollaP,FaggianoA,MansuetoG,etal.JEndocrinolInvest.2008;31(3):277-286.4.BarakatMT,MeeranK,BloomSR.EndocrRelCancer.2004;11(1):1-18.診斷NEN的系統(tǒng)方法病史和體格檢查1.RorstadO.JSurgOn組織病理學(xué)分化好分化差表達NE標(biāo)記物突觸素（Synaptophysin，Syn）嗜鉻粒蛋白（ChromograninA，CgA）增殖活性G1-G3分期pTNM

NEN病理診斷組織病理學(xué)NEN病理診斷治療治療手術(shù)根治性（少見）、

局部切除（常見）減瘤術(shù)射頻消融栓塞

/化療性栓塞

/放療性栓塞（Spherex?）藥物治療

化療生物療法生長抑素類似物（善龍）、IFN-α

分子靶向治療

VEGF受體抑制劑

mTOR抑制劑其它

TKIs放射治療非原發(fā)部位（骨、腦轉(zhuǎn)移）

針對原發(fā)腫瘤（90Y-DOTATOC,177Lu-DOTATATE）NEN治療選擇手術(shù)NEN治療選擇對于局限性腫瘤，手術(shù)切除原發(fā)灶并對區(qū)域淋巴結(jié)進行清掃是首選的根治性治療方法對于進展期腫瘤，姑息性減瘤手術(shù)也可以達到降低瘤負荷，減輕與激素分泌相關(guān)的臨床癥狀或解除梗阻等并發(fā)癥的目的手術(shù)治療對于局限性腫瘤，手術(shù)切除原發(fā)灶并對區(qū)域淋巴結(jié)進行清掃是首選的sst2sst5↑凋亡↓細胞生長PI3KPDK1AktGSK3βp53↑Zac1mTORp70S6Ksst2JNKGproteinSHP1NF-KBGproteinGproteinSHP1SHP2SrcPTP?MAPKp27cGMP↓PKG↓sst2

和

sst5

結(jié)合可下調(diào)MAPKsst2

結(jié)合可激活P13K/Akt/mTOR通路和SHP1信號傳導(dǎo)

抗增殖效應(yīng)也是通過酪氨酸激酶調(diào)節(jié)來介導(dǎo)1.TheodoropoulouM,ZhangJ,LaupheimerS,etal.CancerRes.2006;66:1576-1582.2.FlorioT.FrontBiosci.2008;13:822-840.3.Grozinsky-GlasbergS,FranchiG,TengM,etal.Neuroendocrinol.2008;87:168-181.4.SusiniC,BuscailL.AnnOncol.2006;17:1733-1742.生物療法——奧曲肽：直接抗增殖效應(yīng)sst2sst5↑凋亡↓細胞生長PI3KPDK1AktG胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GINEN）治療胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GINEN）治療以往的證據(jù)表明生長抑素類似物可能有抗腫瘤效應(yīng)1-5但這些研究都是小型、單中心研究研究沒有使用安慰劑對照研究納入具有異質(zhì)性的腫瘤人群大多數(shù)研究不包括初治的患者PROMID研究標(biāo)志著隨機、安慰劑對照、III期臨床試驗時代的開始PROMID是一項隨機、安慰劑對照、前瞻性研究，表明長效奧曲肽30mg對高分化中腸NEN有著抗腫瘤效應(yīng)6

1.SaltzL,TrochanowskiB,BuckleyM,etal.Cancer.1993;72:244-248.2.ArnoldR,TrautmannME,CreutzfeldtW,etal.Gut.1996;38:430-438.3.DiBartolomeoM,BajettaE,BuzzoniR,etal.Cancer.1996;77:402-408.4.ArnoldR,RinkeA,KloseKJ,etal.

ClinGastroenterolHepatol.2005;3:761-771.5.PanzutoF,DiFonzoM,IannicelliE,etal.AnnOncol.2006;17:461-466.6.RinkeA,MüllerHH,Schade-BrittengerC,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.長效奧曲肽抗腫瘤效應(yīng)臨床研究以往的證據(jù)表明生長抑素類似物可能有抗腫瘤效應(yīng)1-51.S患者：高分化轉(zhuǎn)移性中腸NEN患者未接受過治療；進展情況未知N=85主要療效終點：至腫瘤進展時間次要終點：腫瘤應(yīng)答癥狀控制生存時間長效奧曲肽

30mgim/28d安慰劑im/28dRinkeA,MüllerHH,Schade-BrittingerC,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.1:1隨機治療直至CT/MRI記錄的腫瘤進展或死亡隨機、雙盲、安慰劑對照研究PROMID

長效奧曲肽III期研究患者：長效奧曲肽安慰劑RinkeA,MüllerHHPROMID

30mg長效奧曲肽可顯著延長至腫瘤進展時間（TTP）中腸NEN長效奧曲肽

vs安慰劑

HR=0.34P=0.000072[95%CI:0.20–0.59]基于保守性ITT分析患者（比例）0.25006121824303642時間（月）485460667278長效奧曲肽(n=42)中位值：14.3個月安慰劑(n=43)中位值：6.0個月RinkeA,MüllerHH,Schade-BrittingerC,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.PROMID30mg長效奧曲肽可顯著延長至腫瘤進展時間（T無論肝腫瘤負荷如何，長效奧曲肽30mg都能延長患者的TTP

長效奧曲肽:10