初稿高同型半胱氨酸與2型糖尿病腎病關(guān)系的研究進(jìn)展

同型半胱氨酸與糖尿病腎病關(guān)系的研究進(jìn)展2013年底在世界糖尿病大會上公布了最新的全球糖尿病版圖（第6版）。版圖顯示全球目前有約3.82億糖尿病患者，其中46%的患者未被診斷，預(yù)計(jì)到2035年全球糖尿病患者將增至5.92億。目前我國是世界上糖尿病患者最多的國家（據(jù)估計(jì)有9800萬患者）。而作為糖尿病微血管并發(fā)癥之一的糖尿病腎病（diabeticnephropathy,DN），對中國住院患者回顧分析顯示，其患病率高達(dá)34.7%。（中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿2013年版））而且這一比例也在逐年上升。面對如此龐大數(shù)量的糖尿病腎病患者，如果不能早期發(fā)現(xiàn)，一旦臨床上出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，將不可遏制的最終發(fā)展為終末期腎病(end-stagerenaldisease,ESRD）,給個人和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此明確糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制，尋找糖尿病腎病早期診斷方法，對糖尿病腎病的防治及預(yù)后具有重要意義。同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）是人體內(nèi)的含硫氨基酸，是蛋氨酸（甲硫氨酸）轉(zhuǎn)化成半胱氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物，是血管損傷性氨基酸，是心、腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。（來源9），且與包括糖尿病在內(nèi)的一系列疾病密切相關(guān)，并與DN發(fā)病、進(jìn)展之間存在著相關(guān)性（來源3）?，F(xiàn)就其與糖尿病腎病關(guān)系的最新研究進(jìn)展綜述如下。1、同型半胱氨酸的代謝Hcy于1932年由DeVgneaud首次發(fā)現(xiàn)，在正常人體內(nèi)含量極少，來源于飲食中攝取的蛋氨酸，成人每日需要蛋氨酸0.9g,是蛋氨酸循環(huán)中S-腺苷Hcy水解反應(yīng)后的產(chǎn)物，即蛋氨酸去甲基形成Hcy.。故蛋氨酸循環(huán)的重要生理意義在于提供甲基以合成多種生理活性物質(zhì)，并參與蛋白質(zhì)的合成。生成的Hcy生理作用是維持體內(nèi)含硫氨基酸的平衡。Hcy的代謝途徑有三條：①再甲基化途徑：Hcy在甲硫氨酸合成酶（methioninesynthase,MTR）的作用下，接受5-甲基四氫葉酸提供的甲基，重新合成蛋氨酸。而在這一過程中需要甲硫氨酸合成酶還原酶（methio-ninesynthasereductase,MTRR），將氧化型維生素B12還原成還原型維生素B12,同時需要亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR）催化5,10-亞甲基四氫葉酸生成5-甲基四氫葉酸。葉酸、維生素B12是這一循環(huán)的重要輔酶。其替代途徑是在肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行，以甜菜堿為甲基供體，在甜菜堿Hcy甲基轉(zhuǎn)移酶催化下接受甲基再次合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。②轉(zhuǎn)硫化途徑：Hcy在胱硫醚β合成酶（cystathionine-β-synthase,CBS）催化作用下，以維生素B6作為輔酶，與絲氨酸縮合成胱硫醚。在生理?xiàng)l件下，這一反應(yīng)是不可逆的，然后繼續(xù)在胱硫醚酶的作用下，以維生素B6為輔酶，生成半胱氨酸和a-酮丁酸。最終代謝為硫酸鹽由腎臟排出。③直接釋放到細(xì)胞外液：與細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸濃度有關(guān)，低濃度蛋氨酸時，MTR影響細(xì)胞釋放Hcy；高濃度時，CBS影響Hcy釋放。細(xì)胞外液的Hcy水平代表著細(xì)胞內(nèi)Hcy的代謝狀態(tài)。影響Hcy的代謝因素和高Hcy血癥的病因（以下因素可進(jìn)一步尋找引用文獻(xiàn)）Hcy在蛋氨酸代謝過程中發(fā)揮著重要作用，其將含硫氨基酸、還原型葉酸、維生素B12、維生素B6等代謝過程均聯(lián)系在一起。所以任何原因造成Hcy代謝通路的障礙，就有可能引起Hcy在體內(nèi)的蓄積，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia,HHcy)。遺傳因素：即Hcy代謝過程中幾種關(guān)鍵酶基因突變或其活性受損。目前研究最多的有MTHFR,CBS,MTRR,編碼上述酶的相關(guān)基因發(fā)生堿基突變或插入、缺失，使得Hcy血濃度增高。飲食營養(yǎng)因素：許多研究表明維生素B6、維生素B12、葉酸均是Hcy代謝過程中重要的輔酶，如其攝入不足，Hcy的代謝將會異常，其中以葉酸關(guān)系最大。同時，長期飲酒、吸煙（來源33）、過度攝入沒有過濾的咖啡等造成額外需要量增加，以及高蛋氨酸飲食使其相對缺乏，均會導(dǎo)致Hcy水平增高。藥物因素：常見的抗癲癇藥物卡馬西平、苯妥英鈉等，口服避孕藥，利尿劑，煙酸、異煙肼，二甲雙胍等，因其具有抑制、干擾葉酸及維生素B6、維生素B12在Hcy轉(zhuǎn)化過程的代謝或拮抗其吸收的作用，導(dǎo)致Hcy升高。疾?。喝缒I功能不全、惡性貧血、癌癥、急性淋巴細(xì)胞性白血病、甲狀腺功能低下、糖尿病、硬皮病、器官移植、肥胖癥等，使蛋氨酸代謝障礙或Hcy排泄障礙，造成Hcy蓄積，血Hcy濃度上升。年齡：血Hcy在40歲之前相對穩(wěn)定，然后隨著年齡的增長，Hcy水平呈上升趨勢。ASUNSKYA等研究發(fā)現(xiàn)老年人年齡每增加10歲，血漿Hcy水平就會增加10μmmol/L。性別：一般男性血漿Hcy濃度比女性高，男女均隨年齡增大而增加，絕經(jīng)期后Hcy可以增高或不變。二甲雙胍上面那個是上面這篇文章有三篇類似的，看郵箱后進(jìn)一步找到相關(guān)文獻(xiàn)。朱祎，沈惠風(fēng)，糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，中國醫(yī)師進(jìn)修雜志，2012年4月5日，第35卷第10期，68-70頁。MtiraouiN,Ezzidil,ChaiebM,etal.MTHFRC677TandA1298Cgenepolymorphismsandhyperhomocysteinemiaasriskfactorsofdiabeticnephropathyintype2diabetespatients.2007,5(1)，99-106.同型半胱氨酸與糖尿病腎病的關(guān)系在20世紀(jì)60年代末，由McCully提出了動脈粥樣硬化和Hcy水平相關(guān)的病理學(xué)機(jī)制。于是關(guān)于Hcy與血管疾病的研究成為熱點(diǎn)。經(jīng)過國內(nèi)外學(xué)者大量的臨床研究和流行病學(xué)調(diào)查，我們現(xiàn)在可以肯定的說Hcy對于大血管（心血管、腦血管、外周血管）的致動脈粥樣硬化機(jī)制是肯定的。那么對于糖尿病來說，其特有的血管病變包括大血管病變和微血管病變，作為微血管病變之一的糖尿病腎病研究雖多，但說法不一。腎臟在Hcy代謝過程中起著重要作用，不僅是Hcy的排泄器官，也是其代謝器官。正常腎臟每日可產(chǎn)生與腎小球?yàn)V過等量的Hcy,以使血循環(huán)中的Hcy保持量的動態(tài)平衡。這種平衡很大程度上需要依賴正常的腎功能狀態(tài)，所以不論是腎小球?yàn)V過率下降，還是腎小管上皮細(xì)胞Hcy代謝異常均可破壞Hcy穩(wěn)態(tài)。故Hcy與腎臟的關(guān)系密切。HofmannMA（來源3）對75例1型糖尿病患者及40例正常人進(jìn)行Hcy與糖尿病微血管病變關(guān)系的研究，結(jié)果顯示：糖尿病腎病患者普遍存在高Hcy血癥，同時發(fā)現(xiàn)排除高血脂、高血壓、吸煙等傳統(tǒng)血管病變的危險(xiǎn)因素以外，Hcy可能會導(dǎo)致1型糖尿病腎病患者的發(fā)病率及死亡率提高。LanfrediniM和ChicoA也得出Hcy與尿白蛋白排泄率成正相關(guān)的理論，認(rèn)為血中Hcy水平每增高5μmol/L,微量白蛋白尿出現(xiàn)的危險(xiǎn)性就增加30%（來源16）。之后國內(nèi)廖瑛（來源9）等人開始對69例2型糖尿病患者按年齡、性別及有無腎臟病變進(jìn)行分組,發(fā)現(xiàn)高血糖不是Hcy代謝的影響因素，Hcy水平的升高并非繼發(fā)于高血糖、高血壓及血脂異常，同時也支持早期糖尿病腎病與高Hcy血癥有關(guān)的理論，拉開了國內(nèi)研究Hcy與2型糖尿病及腎病關(guān)系的序幕。之后越來越多的研究表示Hcy可作為糖尿病腎病的影響因素及嚴(yán)重程度的指標(biāo)，（來源2014），Hcy高于正常先于DN出現(xiàn)，（來源8），其同高血糖、高血壓、蛋白攝入等一起共同作用于腎臟促進(jìn)DN的發(fā)生、發(fā)展，（來源4），是糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。（來源11）但是對于Hcy與DN的因果關(guān)系，仍存在著不同的觀點(diǎn)，認(rèn)為高Hcy血癥是繼發(fā)于DN的結(jié)果。首先，人們認(rèn)為與Hcy代謝有關(guān)的酶蛋氨酸合成酶（MS）、MTHFR分布于全身各組織，但在腎臟中活性最強(qiáng)，而且甜菜堿、Hcy甲基轉(zhuǎn)移酶僅在肝臟及腎臟存在，DN時腎臟受損，這些酶的活性及合成也同樣受到損害，導(dǎo)致高Hcy血癥。(來源5)其次，有研究顯示糖尿病初期腎臟功能處于高濾過狀態(tài)時，Hcy濃度低于正常對照組（來源12），而終末期腎病患者腎小球?yàn)V過率減低時伴有血同型半胱氨酸升高，且與血肌酐成正相關(guān)（來源20）。也就是說糖尿病出現(xiàn)腎臟病變時，隨著腎功能細(xì)胞減退，尿蛋白不斷增加，繼而出現(xiàn)Hcy代謝功能異常，從而引起其血中濃度增高。-1886（與上同）MaoS,XiangW,HuangS,etal.Associationbetweenhomocysteinestatusandtherisknephropathyintype2diabetesmellitus.ClinicalChimicaActa,InternationgalJournalofClinicalchemistry.2014;431:206-210上面這個8是怎么回事？Eun-HeeCho等對1226例尿微量蛋白陰性的2型糖尿病患者進(jìn)行為期18-76個月的觀察，結(jié)果顯示，發(fā)展為微量蛋白尿的患者基線血漿Hcy濃度顯著高于尿蛋白正常的患者，提示Hcy可能促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生。在Hcy的代謝過程中，MTHFR主要決定Hcy的空腹水平，餐后Hcy主要取決于CBS的活性。（來源上面的3）高Hcy可能致DN的發(fā)病機(jī)制DN病理改變在早期主要表現(xiàn)為腎小球肥大，腎小球和腎小管基底膜的增厚及系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的聚積，后期主要表現(xiàn)為腎小球、腎小管間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致持續(xù)性蛋白尿和腎功能衰竭。但究其確切的發(fā)病機(jī)制，目前仍不明確。傳統(tǒng)機(jī)制多認(rèn)為與糖代謝紊亂（晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成，多元醇通路的激活，蛋白激酶C活性增高）、腎臟血流動力學(xué)改變等有關(guān)，近些年研究證實(shí)遺傳易感性、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、炎癥因子、細(xì)胞因子以及免疫因素在DN的發(fā)病過程中起著重要作用，同時內(nèi)皮系統(tǒng)、GTP結(jié)合蛋以及自噬、足細(xì)胞損傷等也成為研究的新的動向。但究其高Hcy血癥導(dǎo)致DN的機(jī)制，我們可以歸納如下。遺傳易感性DN作為一種多基因疾病，具有明顯的遺傳傾向。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，DN的發(fā)生和發(fā)展并不完全與血糖、血壓控制情況及病程成正比，具有明顯的家族聚集性和種族差異。只有在特定的基因背景下才能決定上述因素是否會發(fā)揮作用。目前研究最多的是Hcy的代謝酶MTHFR基因的多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)MTHFR是糖尿病腎病的易感基因，所以從基因角度推論血Hcy因酶異常而增高，從而有可能參與了糖尿病腎病的發(fā)生。協(xié)同晚期糖基化終末代謝產(chǎn)物作用晚期糖基化終末產(chǎn)物(Advancedglycosylationendproducts,AGEs)是在長期高血糖的刺激下，葡萄糖與蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)發(fā)生一系列非酶性生化反應(yīng)的產(chǎn)物。（來源5）AGEs的蓄積造成腎小球基底膜結(jié)構(gòu)改變，電荷屏障減弱，足細(xì)胞損傷，細(xì)胞外基質(zhì)增生，最終導(dǎo)致蛋白尿和腎小球硬化。（來源8）而HofmannMA發(fā)現(xiàn)Hcy可協(xié)同糖尿病中的糖基化終末代謝產(chǎn)物，加劇血管內(nèi)皮損傷，加重腎微循環(huán)障礙。（來源5）氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激和DN的關(guān)系密切。Hcy在血中不穩(wěn)定，可自發(fā)氧化，形成超氧化物和過氧化氫，同時還可通過降低體內(nèi)谷胱甘肽過氧化酶及超氧化物歧化酶的活性，血管內(nèi)皮細(xì)胞的自由基清除系統(tǒng)的水平下降，產(chǎn)生大量自由基，啟動膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，破壞細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致腎血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能減退，引起腎小球基底膜增加，血管通透性變大，從而引起腎血管病變。炎癥反應(yīng)DN是一種炎癥相關(guān)性疾病。王敏等人研究發(fā)現(xiàn)在DN患者中Hcy與TNF-a、IL-6、hs-CRP水平呈正相關(guān)，進(jìn)而推測Hcy升高對機(jī)體外周血液單核細(xì)胞產(chǎn)生增殖作用，促進(jìn)單核細(xì)胞產(chǎn)生高濃度的IL-6、TNF-a,進(jìn)而促進(jìn)CRP含量增加。（來源2014）石蘊(yùn)琦發(fā)現(xiàn)Hcy能促進(jìn)平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞分泌炎癥因子，如IL-8，單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等。（來源13）上述這些炎癥因子可通過自分泌和旁分泌方式放大炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎小球基底膜產(chǎn)生增多和降解減少，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球硬化及腎小管間質(zhì)纖維化。王敏，譚永順，李興濤，同型半胱氨酸及炎癥相關(guān)因子與糖尿病腎病相關(guān)性研究，中國臨床醫(yī)生，2013年第41卷第4期。13石蘊(yùn)琦，張靜生，李彤等，同型半胱氨酸的致動脈粥樣硬化作用J中國醫(yī)學(xué)工程，2008,16（1）:63-66蛋白激酶-C（PKC）激活（下面這句話都是抄的，未改動）PKC是絲氨酸/蘇氨酸相關(guān)蛋白激酶，有多種亞型，在DN發(fā)生與發(fā)展中起信號傳遞作用。PKC被活化后可通過激活核因子啟動ECMmRNA的轉(zhuǎn)錄，使基質(zhì)合成增多；抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶的活性使一氧化氮合成減少，導(dǎo)致血管收縮障礙；使血管內(nèi)皮因子和血管黏附分子高表達(dá)，血管通透性增加，從而導(dǎo)致腎臟損傷。有研究顯示在CBS基因突變的純合子（Cbs）Hcy可誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷（與足細(xì)胞損傷研究進(jìn)展）足細(xì)胞又稱腎小球上皮細(xì)胞，其足突是腎小球?yàn)V過膜的重要組成部分。近年來大量研究證實(shí)