新藥發(fā)現(xiàn)的策略與方法課件

新藥發(fā)現(xiàn)的策略與方法新藥發(fā)現(xiàn)的策略與方法一、新藥發(fā)現(xiàn)的歷史沿革

1、史前階段藥物是精神的附屬品

2、本草階段確立了藥物的物質(zhì)屬性

(1)西方傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論：“風(fēng)、火、水、土”四元素，“冷、熱、干、濕”四性，“黑膽汁、黃膽汁、血液、粘液”四體液病理學(xué)說。四元素與四性相互作用，決定四種體液?！渡w侖方劑》與放血療法。

一、新藥發(fā)現(xiàn)的歷史沿革1、史前階段藥物是精神《蓋侖方劑》與放血療法《蓋侖方劑》與放血療法（2）中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論：陰陽五行相生相克學(xué)說。中藥、刮痧、拔火罐、針灸。

神農(nóng)嘗百草（2）中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論：陰陽五行相生相克學(xué)說。中藥、刮痧、拔新藥發(fā)現(xiàn)的策略與方法課件一、新藥發(fā)現(xiàn)的歷史沿革

3、近代藥學(xué)階段分離天然藥物的化學(xué)成分

一、新藥發(fā)現(xiàn)的歷史沿革3、近代藥學(xué)階段分離天然藥一、新藥發(fā)現(xiàn)的歷史沿革4、現(xiàn)代藥學(xué)階段生命科學(xué)主宰藥學(xué)

AntonieVanLeuwenhoek發(fā)現(xiàn)細(xì)菌巴士德滅菌法科赫發(fā)現(xiàn)致病菌（1906獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）艾立希提出化學(xué)受體概念，發(fā)現(xiàn)606

磺胺類抗菌藥問世弗來明偶然發(fā)現(xiàn)青霉素生化藥物異軍突起(班廷發(fā)現(xiàn)胰島素）生物制藥、基因工程藥物嶄露頭角從清末到今日，中醫(yī)中藥的是是非非一、新藥發(fā)現(xiàn)的歷史沿革4、現(xiàn)代藥學(xué)階段生命科學(xué)主宰藥學(xué)列文虎克發(fā)現(xiàn)細(xì)菌列文虎克發(fā)現(xiàn)細(xì)菌巴斯德滅菌與醫(yī)藥、釀酒、蠶絲業(yè)巴斯德滅菌與醫(yī)藥、釀酒、蠶絲業(yè)科赫發(fā)現(xiàn)致病菌炭疽桿菌結(jié)核桿菌霍亂弧菌淋球菌科赫發(fā)現(xiàn)致病菌炭疽桿菌結(jié)核桿菌霍亂弧菌淋球菌艾立希提出化學(xué)受體概念，發(fā)現(xiàn)606艾立希提出化學(xué)受體概念，發(fā)現(xiàn)606

先導(dǎo)物-百浪多息

1932年Domagk發(fā)現(xiàn)了百浪多息可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染。次年報(bào)告了用百浪多息治療由葡萄球菌引起敗血癥的第一個(gè)病例。先導(dǎo)物-百浪多息1932年Domagk發(fā)現(xiàn)了百浪多息發(fā)現(xiàn)-基本結(jié)構(gòu)

推斷Prontosil在體內(nèi)代謝成Sulfanilamide，而產(chǎn)生抗菌作用發(fā)現(xiàn)-基本結(jié)構(gòu)推斷Prontosil在體內(nèi)代謝成Sul發(fā)現(xiàn)-基本結(jié)構(gòu)而且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗鏈球菌的作用無論是Prontosil還是Prontosilsoluble在體外均無效，只有在動物體內(nèi)顯效從服該藥病人尿中分離得到對乙酰氨基苯磺酰胺發(fā)現(xiàn)-基本結(jié)構(gòu)而且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗鏈球菌的作用發(fā)現(xiàn)-磺胺早在1908年就被合成，僅作為合成偶氮染料的中間體體內(nèi)外均有抑菌活性發(fā)現(xiàn)-磺胺早在1908年就被合成，僅作為合成偶氮染料的中間體弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素班廷發(fā)現(xiàn)胰島素班廷發(fā)現(xiàn)胰島素基因藥物與基因工程藥物基因藥物與基因工程藥物中藥的是是非非中藥的是是非非二、藥物靶標(biāo)與新藥發(fā)現(xiàn)1836推測腎臟病與高血壓有關(guān)1898腎提取物有加壓物質(zhì)1956分離出血管緊張素II1957合成出血管緊張素II1971發(fā)現(xiàn)肽類血管緊張素II受體拮抗劑1972發(fā)現(xiàn)肽類ACE抑制劑1975發(fā)現(xiàn)卡托普利1988發(fā)現(xiàn)氯沙坦二、藥物靶標(biāo)與新藥發(fā)現(xiàn)1836推測腎臟病與高血壓有關(guān)二、藥物靶標(biāo)與新藥發(fā)現(xiàn)

1947～1967NIH關(guān)于冠心病的流行病學(xué)調(diào)查,發(fā)現(xiàn)膽固醇是冠心病的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

1968～1974美、日、意、荷、芬、希臘、南斯拉夫聯(lián)合流行病學(xué)調(diào)查，進(jìn)一步證實(shí)膽固醇是冠心病的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

1972～1974證實(shí)羥甲基戊二酰輔酶A還原酶是膽固醇合成的限速酶。

1976發(fā)現(xiàn)美伐他汀。二、藥物靶標(biāo)與新藥發(fā)現(xiàn)1947～1967NIH關(guān)于冠心1958：農(nóng)業(yè)部與國立癌癥研究所制定天然產(chǎn)物抗癌計(jì)劃1962：ArthurS.Barclay

采集太平洋紅豆杉樹枝、葉、皮1967：MonroeE.Wall

分離出活性成分1971：公開其化學(xué)結(jié)構(gòu)，命名為紫杉醇二、藥物靶標(biāo)與新藥發(fā)現(xiàn)1958：農(nóng)業(yè)部與國立癌癥研究所制定天然產(chǎn)物抗癌計(jì)劃二、藥物三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

1、意外發(fā)現(xiàn)

60年代，Rosenborg發(fā)現(xiàn)鉑電極周圍的鉑電解產(chǎn)物能抑制大腸桿菌的繁殖，但不影響其生長。1969，證實(shí)順鉑有抑瘤效應(yīng)，而后，順鉑類抗腫瘤藥問世。鉑配合物cisplatin三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑1、意外發(fā)現(xiàn)鉑配合物cispl三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

1、意外發(fā)現(xiàn)

80年代，劉耕陶等希望合成五味子丙素，用于治療肝炎，但由于結(jié)構(gòu)鑒定錯(cuò)誤，合成了其中間體聯(lián)苯雙酯，后來，成為降轉(zhuǎn)氨酶新藥，而五味子丙素并無作用。聯(lián)苯雙酯三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑1、意外發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯雙酯三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

2、藥物篩選（1）原始時(shí)期的篩選神農(nóng)嘗百草（2）傳統(tǒng)藥物篩選由于發(fā)現(xiàn)偶氮染料百浪多息有抗菌作用，故對各種偶氮染料進(jìn)行廣篩，發(fā)現(xiàn)了磺胺類抗菌藥物。此外還有培養(yǎng)細(xì)胞篩選、離體組織器官篩選、動物模型篩選。百浪多息prontosil三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑2、藥物篩選百浪多息三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

2、藥物篩選（3）高通量篩選分子和細(xì)胞水平篩選模型建立樣品庫的建立和樣品制備技術(shù)自動化操作技術(shù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的檢測篩選數(shù)據(jù)的獲得數(shù)據(jù)處理結(jié)果分析和先導(dǎo)化合物或候選藥物的確定三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑2、藥物篩選三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

3、定向發(fā)掘（1）從已知藥理作用的植物中分離有效成分嗎啡morphine鎮(zhèn)痛新pentazocine哌替啶pethidine三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑3、定向發(fā)掘嗎啡鎮(zhèn)痛新哌替啶三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

3、定向發(fā)掘（2）已知生化物質(zhì)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物組胺histamine西咪替丁ximetidine三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑3、定向發(fā)掘組胺西咪替丁三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

3、定向發(fā)掘（2）已知生化物質(zhì)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物5-羥色胺serotonin吲哚美辛indomethacin三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑3、定向發(fā)掘5-羥色胺吲哚美辛in三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

4、藥物設(shè)計(jì)（1）已知受體三維結(jié)構(gòu)天冬氨酸蛋白水解酶水解HIV蛋白肽鍵示意圖取代環(huán)脲能和酶中的底物結(jié)合部位結(jié)合，阻斷酶的水解功能三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑4、藥物設(shè)計(jì)天冬氨酸蛋白水解酶水三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

4、藥物設(shè)計(jì)（1）已知受體三維結(jié)構(gòu)天冬氨酸蛋白水解酶藥效團(tuán)的空間距離計(jì)算機(jī)搜索化合物三維數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)取代雙香豆素對該酶有強(qiáng)效三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑4、藥物設(shè)計(jì)天冬氨酸蛋白水解酶藥效團(tuán)三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

4、藥物設(shè)計(jì)（1）已知受體三維結(jié)構(gòu)

三維結(jié)構(gòu)搜索法模板定位法原子生長法分子碎片法動力學(xué)計(jì)算法三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑4、藥物設(shè)計(jì)三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

4、藥物設(shè)計(jì)（2）未知受體三維結(jié)構(gòu)H1受體阻滯藥的三維藥效基團(tuán)苯海拉明diphenhydramine特菲那定terfenadine三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑4、藥物設(shè)計(jì)H1受體阻滯藥的三維藥效三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

4、藥物設(shè)計(jì)（2）未知受體三維結(jié)構(gòu)

活性類似物法藥效基團(tuán)模型法假想受體點(diǎn)陣法分子形狀法比較分子場法三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑4、藥物設(shè)計(jì)三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

4、藥物設(shè)計(jì)（3）從代謝物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物保泰松代謝產(chǎn)物1代謝產(chǎn)物2磺吡酮silfinpyrazone(抗痛鳳藥）代謝產(chǎn)物1抗炎作用強(qiáng)代謝產(chǎn)物2促進(jìn)尿酸排泄三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑4、藥物設(shè)計(jì)保泰松代謝產(chǎn)物1代謝產(chǎn)物三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

4、藥物設(shè)計(jì)（4）從藥物的副作用中尋找先導(dǎo)化合物磺胺異丙嗪二唑，在臨床使用時(shí)，發(fā)現(xiàn)有降血糖副作用格列吡嗪glipizide格列齊特gliclazide三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑4、藥物設(shè)計(jì)磺胺異丙嗪二唑，在臨床使三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

5、先導(dǎo)化合物優(yōu)化（1）天然化合物簡化

嗎啡嗎啡喃類苯并嗎啡烷類哌替定三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑5、先導(dǎo)化合物優(yōu)化嗎三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

5、先導(dǎo)化合物優(yōu)化（2）合成類似物日本武田公司發(fā)現(xiàn)AngII受體拮抗劑S8308

美國度邦公司進(jìn)行類似物研究，發(fā)現(xiàn)氯沙坦三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑5、先導(dǎo)化合物優(yōu)化新藥發(fā)現(xiàn)的策略與方法課件LeadcompoundS-8307X=ClIC50=40μmS-8308X=NO2IC50=15μmEXP6155IC50=1.2μmED30(i.v)=10mg/kgEXP6803IC50=0.12μmED30(i..v)=11mg/kgEXP6803IC50=0.23μmED30(i.v)=3.7mg/kgED30(p.o.)=11mg/kgLosartanIC50=0.12μmED30(i.v)=0.8mg/kgED30(p.o.)=0.59mg/kgLeadcompoundEXP6155IC50=1三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

5、先導(dǎo)化合物優(yōu)化（3）連接兩個(gè)藥物或藥效基團(tuán)瑞士Roche公司研制的Ro-23-9424由氟羅沙星和頭孢噻肟二藥連接而成三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑5、先導(dǎo)化合物優(yōu)化三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

5、先導(dǎo)化合物優(yōu)化（4）定量構(gòu)效關(guān)系QSAR

日本人古賀弘等以4－喹諾酮－3－羧酸為基礎(chǔ)，以R1,R6,R7,R8＝H為先導(dǎo)，引入不同取代基，以對大腸桿菌的抑菌活性為指數(shù)，進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，研發(fā)出諾氟沙星。4－喹諾酮－3－羧酸諾氟沙星norfloxaxin三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑5、先導(dǎo)化合物優(yōu)化4－喹諾酮－3－羧三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

5、先導(dǎo)化合物優(yōu)化（5）三維定量構(gòu)效關(guān)系3D－QSAR

三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑5、先導(dǎo)化合物優(yōu)化三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑6、生物藥物（1)生化藥物（2)基因工程藥物（3)基因藥物（4)抗體及疫苗（5)診斷試劑三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑6、生物藥物四、創(chuàng)新藥物的類型1、改變藥物應(yīng)用形式的創(chuàng)新藥物（1）新劑型，（2）新復(fù)方制劑

2、部分創(chuàng)新藥物（1）作用機(jī)制相同而化學(xué)結(jié)構(gòu)不同如：硝苯吡啶和地爾硫唑（2）作用機(jī)理相同而且化學(xué)結(jié)構(gòu)與已知藥物類似如：青霉素和半合成青霉素,絡(luò)沙坦的發(fā)現(xiàn)（3）藥物的新作用如：偉哥治療陽痿，阿司匹林治療心血管系統(tǒng)疾病四、創(chuàng)新藥物的類型1、改變藥物應(yīng)用形式的創(chuàng)新藥物四、創(chuàng)新藥物的類型

3、完全創(chuàng)新藥物（1）獨(dú)特的適應(yīng)癥可治療缺乏有效治療藥物的疾病（2）獨(dú)特的作用機(jī)理比如神經(jīng)元凋亡的機(jī)理，神經(jīng)元、心肌細(xì)胞再生的機(jī)理（3）新的作用靶點(diǎn)人類基因組計(jì)劃和蛋白組學(xué)將導(dǎo)致新藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)（4）新化學(xué)結(jié)構(gòu)如頭孢類抗生素對于青霉素類抗生素（5）其他如代謝方式不同的藥物四、創(chuàng)新藥物的類型3、完全創(chuàng)新藥物五、發(fā)現(xiàn)藥物靶標(biāo)的主要方法

1、分子流行病學(xué)調(diào)查

2、人類遺傳學(xué)研究

3、人類功能基因組學(xué)

4、蛋白組學(xué)

5、生物信息學(xué)

6、藥理學(xué)（最重要的途徑）

7、模式動物五、發(fā)現(xiàn)藥物靶標(biāo)的主要方法1、分子流行病學(xué)調(diào)查六、創(chuàng)新藥物研發(fā)的基本過程

1、疾病分子靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)

2、藥物靶標(biāo)的選擇

3、篩選模型的構(gòu)建

4、活性篩選、發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物

5、確定候選藥物

6、制藥工藝研究（合成工藝、制劑工藝）

7、臨床前評價(jià)（質(zhì)量控制、藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥代動力學(xué)、一般藥理學(xué)）

8、臨床評價(jià)（I~IV期臨床試驗(yàn)）六、創(chuàng)新藥物研發(fā)的基本過程1、疾病分子靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)Thanks!Thanks!新藥發(fā)現(xiàn)的策略與方法新藥發(fā)現(xiàn)的策略與方法一、新藥發(fā)現(xiàn)的歷史沿革

1、史前階段藥物是精神的附屬品

2、本草階段確立了藥物的物質(zhì)屬性

(1)西方傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論：“風(fēng)、火、水、土”四元素，“冷、熱、干、濕”四性，“黑膽汁、黃膽汁、血液、粘液”四體液病理學(xué)說。四元素與四性相互作用，決定四種體液?！渡w侖方劑》與放血療法。

一、新藥發(fā)現(xiàn)的歷史沿革1、史前階段藥物是精神《蓋侖方劑》與放血療法《蓋侖方劑》與放血療法（2）中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論：陰陽五行相生相克學(xué)說。中藥、刮痧、拔火罐、針灸。

神農(nóng)嘗百草（2）中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論：陰陽五行相生相克學(xué)說。中藥、刮痧、拔新藥發(fā)現(xiàn)的策略與方法課件一、新藥發(fā)現(xiàn)的歷史沿革

3、近代藥學(xué)階段分離天然藥物的化學(xué)成分

一、新藥發(fā)現(xiàn)的歷史沿革3、近代藥學(xué)階段分離天然藥一、新藥發(fā)現(xiàn)的歷史沿革4、現(xiàn)代藥學(xué)階段生命科學(xué)主宰藥學(xué)

AntonieVanLeuwenhoek發(fā)現(xiàn)細(xì)菌巴士德滅菌法科赫發(fā)現(xiàn)致病菌（1906獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）艾立希提出化學(xué)受體概念，發(fā)現(xiàn)606

磺胺類抗菌藥問世弗來明偶然發(fā)現(xiàn)青霉素生化藥物異軍突起(班廷發(fā)現(xiàn)胰島素）生物制藥、基因工程藥物嶄露頭角從清末到今日，中醫(yī)中藥的是是非非一、新藥發(fā)現(xiàn)的歷史沿革4、現(xiàn)代藥學(xué)階段生命科學(xué)主宰藥學(xué)列文虎克發(fā)現(xiàn)細(xì)菌列文虎克發(fā)現(xiàn)細(xì)菌巴斯德滅菌與醫(yī)藥、釀酒、蠶絲業(yè)巴斯德滅菌與醫(yī)藥、釀酒、蠶絲業(yè)科赫發(fā)現(xiàn)致病菌炭疽桿菌結(jié)核桿菌霍亂弧菌淋球菌科赫發(fā)現(xiàn)致病菌炭疽桿菌結(jié)核桿菌霍亂弧菌淋球菌艾立希提出化學(xué)受體概念，發(fā)現(xiàn)606艾立希提出化學(xué)受體概念，發(fā)現(xiàn)606

先導(dǎo)物-百浪多息

1932年Domagk發(fā)現(xiàn)了百浪多息可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染。次年報(bào)告了用百浪多息治療由葡萄球菌引起敗血癥的第一個(gè)病例。先導(dǎo)物-百浪多息1932年Domagk發(fā)現(xiàn)了百浪多息發(fā)現(xiàn)-基本結(jié)構(gòu)

推斷Prontosil在體內(nèi)代謝成Sulfanilamide，而產(chǎn)生抗菌作用發(fā)現(xiàn)-基本結(jié)構(gòu)推斷Prontosil在體內(nèi)代謝成Sul發(fā)現(xiàn)-基本結(jié)構(gòu)而且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗鏈球菌的作用無論是Prontosil還是Prontosilsoluble在體外均無效，只有在動物體內(nèi)顯效從服該藥病人尿中分離得到對乙酰氨基苯磺酰胺發(fā)現(xiàn)-基本結(jié)構(gòu)而且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗鏈球菌的作用發(fā)現(xiàn)-磺胺早在1908年就被合成，僅作為合成偶氮染料的中間體體內(nèi)外均有抑菌活性發(fā)現(xiàn)-磺胺早在1908年就被合成，僅作為合成偶氮染料的中間體弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素班廷發(fā)現(xiàn)胰島素班廷發(fā)現(xiàn)胰島素基因藥物與基因工程藥物基因藥物與基因工程藥物中藥的是是非非中藥的是是非非二、藥物靶標(biāo)與新藥發(fā)現(xiàn)1836推測腎臟病與高血壓有關(guān)1898腎提取物有加壓物質(zhì)1956分離出血管緊張素II1957合成出血管緊張素II1971發(fā)現(xiàn)肽類血管緊張素II受體拮抗劑1972發(fā)現(xiàn)肽類ACE抑制劑1975發(fā)現(xiàn)卡托普利1988發(fā)現(xiàn)氯沙坦二、藥物靶標(biāo)與新藥發(fā)現(xiàn)1836推測腎臟病與高血壓有關(guān)二、藥物靶標(biāo)與新藥發(fā)現(xiàn)

1947～1967NIH關(guān)于冠心病的流行病學(xué)調(diào)查,發(fā)現(xiàn)膽固醇是冠心病的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

1968～1974美、日、意、荷、芬、希臘、南斯拉夫聯(lián)合流行病學(xué)調(diào)查，進(jìn)一步證實(shí)膽固醇是冠心病的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

1972～1974證實(shí)羥甲基戊二酰輔酶A還原酶是膽固醇合成的限速酶。

1976發(fā)現(xiàn)美伐他汀。二、藥物靶標(biāo)與新藥發(fā)現(xiàn)1947～1967NIH關(guān)于冠心1958：農(nóng)業(yè)部與國立癌癥研究所制定天然產(chǎn)物抗癌計(jì)劃1962：ArthurS.Barclay

采集太平洋紅豆杉樹枝、葉、皮1967：MonroeE.Wall

分離出活性成分1971：公開其化學(xué)結(jié)構(gòu)，命名為紫杉醇二、藥物靶標(biāo)與新藥發(fā)現(xiàn)1958：農(nóng)業(yè)部與國立癌癥研究所制定天然產(chǎn)物抗癌計(jì)劃二、藥物三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

1、意外發(fā)現(xiàn)

60年代，Rosenborg發(fā)現(xiàn)鉑電極周圍的鉑電解產(chǎn)物能抑制大腸桿菌的繁殖，但不影響其生長。1969，證實(shí)順鉑有抑瘤效應(yīng)，而后，順鉑類抗腫瘤藥問世。鉑配合物cisplatin三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑1、意外發(fā)現(xiàn)鉑配合物cispl三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

1、意外發(fā)現(xiàn)

80年代，劉耕陶等希望合成五味子丙素，用于治療肝炎，但由于結(jié)構(gòu)鑒定錯(cuò)誤，合成了其中間體聯(lián)苯雙酯，后來，成為降轉(zhuǎn)氨酶新藥，而五味子丙素并無作用。聯(lián)苯雙酯三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑1、意外發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯雙酯三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

2、藥物篩選（1）原始時(shí)期的篩選神農(nóng)嘗百草（2）傳統(tǒng)藥物篩選由于發(fā)現(xiàn)偶氮染料百浪多息有抗菌作用，故對各種偶氮染料進(jìn)行廣篩，發(fā)現(xiàn)了磺胺類抗菌藥物。此外還有培養(yǎng)細(xì)胞篩選、離體組織器官篩選、動物模型篩選。百浪多息prontosil三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑2、藥物篩選百浪多息三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

2、藥物篩選（3）高通量篩選分子和細(xì)胞水平篩選模型建立樣品庫的建立和樣品制備技術(shù)自動化操作技術(shù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的檢測篩選數(shù)據(jù)的獲得數(shù)據(jù)處理結(jié)果分析和先導(dǎo)化合物或候選藥物的確定三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑2、藥物篩選三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

3、定向發(fā)掘（1）從已知藥理作用的植物中分離有效成分嗎啡morphine鎮(zhèn)痛新pentazocine哌替啶pethidine三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑3、定向發(fā)掘嗎啡鎮(zhèn)痛新哌替啶三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

3、定向發(fā)掘（2）已知生化物質(zhì)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物組胺histamine西咪替丁ximetidine三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑3、定向發(fā)掘組胺西咪替丁三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

3、定向發(fā)掘（2）已知生化物質(zhì)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物5-羥色胺serotonin吲哚美辛indomethacin三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑3、定向發(fā)掘5-羥色胺吲哚美辛in三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

4、藥物設(shè)計(jì)（1）已知受體三維結(jié)構(gòu)天冬氨酸蛋白水解酶水解HIV蛋白肽鍵示意圖取代環(huán)脲能和酶中的底物結(jié)合部位結(jié)合，阻斷酶的水解功能三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑4、藥物設(shè)計(jì)天冬氨酸蛋白水解酶水三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

4、藥物設(shè)計(jì)（1）已知受體三維結(jié)構(gòu)天冬氨酸蛋白水解酶藥效團(tuán)的空間距離計(jì)算機(jī)搜索化合物三維數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)取代雙香豆素對該酶有強(qiáng)效三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑4、藥物設(shè)計(jì)天冬氨酸蛋白水解酶藥效團(tuán)三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

4、藥物設(shè)計(jì)（1）已知受體三維結(jié)構(gòu)

三維結(jié)構(gòu)搜索法模板定位法原子生長法分子碎片法動力學(xué)計(jì)算法三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑4、藥物設(shè)計(jì)三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

4、藥物設(shè)計(jì)（2）未知受體三維結(jié)構(gòu)H1受體阻滯藥的三維藥效基團(tuán)苯海拉明diphenhydramine特菲那定terfenadine三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑4、藥物設(shè)計(jì)H1受體阻滯藥的三維藥效三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

4、藥物設(shè)計(jì)（2）未知受體三維結(jié)構(gòu)

活性類似物法藥效基團(tuán)模型法假想受體點(diǎn)陣法分子形狀法比較分子場法三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑4、藥物設(shè)計(jì)三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

4、藥物設(shè)計(jì)（3）從代謝物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物保泰松代謝產(chǎn)物1代謝產(chǎn)物2磺吡酮silfinpyrazone(抗痛鳳藥）代謝產(chǎn)物1抗炎作用強(qiáng)代謝產(chǎn)物2促進(jìn)尿酸排泄三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑4、藥物設(shè)計(jì)保泰松代謝產(chǎn)物1代謝產(chǎn)物三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

4、藥物設(shè)計(jì)（4）從藥物的副作用中尋找先導(dǎo)化合物磺胺異丙嗪二唑，在臨床使用時(shí)，發(fā)現(xiàn)有降血糖副作用格列吡嗪glipizide格列齊特gliclazide三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑4、藥物設(shè)計(jì)磺胺異丙嗪二唑，在臨床使三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

5、先導(dǎo)化合物優(yōu)化（1）天然化合物簡化

嗎啡嗎啡喃類苯并嗎啡烷類哌替定三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑5、先導(dǎo)化合物優(yōu)化嗎三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

5、先導(dǎo)化合物優(yōu)化（2）合成類似物日本武田公司發(fā)現(xiàn)AngII受體拮抗劑S8308

美國度邦公司進(jìn)行類似物研究，發(fā)現(xiàn)氯沙坦三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑5、先導(dǎo)化合物優(yōu)化新藥發(fā)現(xiàn)的策略與方法課件LeadcompoundS-8307X=ClIC50=40μmS-8308X=NO2IC50=15μmEXP6155IC50=1.2μmED30(i.v)=10mg/kgEXP6803IC50=0.12μmED30(i..v)=11mg/kgEXP6803IC50=0.23μmED30(i.v)=3.7mg/kgED30(p.o.)=11mg/kgLosartanIC50=0.12μmED30(i.v)=0.8mg/kgED30(p.o.)=0.59mg/kgLeadcompoundEXP6155IC50=1三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

5、先導(dǎo)化合物優(yōu)化（3）連接兩個(gè)藥物或藥效基團(tuán)瑞士Roche公司研制的Ro-23-9424由氟羅沙星和頭孢噻肟二藥連接而成三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑5、先導(dǎo)化合物優(yōu)化三、新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑

5、先導(dǎo)化合物優(yōu)化（4）定量構(gòu)效關(guān)系QSAR

日本人古賀弘等以4－