疫苗行業(yè)專題研究

疫苗行業(yè)專題研究01海外對標：管線競爭力是核心1.1財務(wù)特征：穩(wěn)增長、高利潤率盈利能力：產(chǎn)品壁壘奠定高凈利率持續(xù)的基礎(chǔ)。疫苗審批周期長、適用人群廣、持續(xù)增長的大單品少，導(dǎo)致產(chǎn)品梯隊壁壘高，也就奠定持續(xù)高凈利率基礎(chǔ)，2016-2021年海外疫苗龍頭凈利率平均為36.2%，中國上市公司平均為30.4%（剔除負值后，剔除前為24.1%），我們認為國內(nèi)凈利率較低可能因為①相對較少的管線（銷售費用分攤較少）、②采購環(huán)境差異。成長性：海外龍頭長期穩(wěn)增長。海外疫苗龍頭收入10年CAGR5-10%，源自并購（輝瑞收購惠氏、賽諾菲收購ProteinScience、GSK收購諾華疫苗管線等）、產(chǎn)品適應(yīng)癥/區(qū)域拓展（HPV疫苗拓展男性市場和亞洲市場等）。從收入貢獻看，海外龍頭中GSK品種梯隊最均衡、輝瑞最依賴大單品（肺炎疫苗）；從產(chǎn)品特征看，2010-2020年帶狀皰疹疫苗總收入增速最快（27%），其次為流腦（CAGR為13%）和HPV

（CAGR為12%）。1.2管線：海外Me-too更少流腦和肺炎類疫苗是重點。技術(shù)成熟度、接種人群、可商業(yè)化程度等影響，國內(nèi)外疫苗企業(yè)均重視流腦和肺炎類產(chǎn)品（高聯(lián)高價、拓寬適用年齡人群相關(guān)臨床試驗），在各公司已上市/在研管線中比重高。國內(nèi)更加重視消費性疫苗。對于消費屬性疫苗（HPV疫苗、帶狀皰疹疫苗等），由于已上市產(chǎn)品保護率已超90%、甚至接近100%且格局穩(wěn)定，國外疫苗公司在研管線較少；國內(nèi)此類疫苗正處于由技術(shù)升級走向產(chǎn)品與消費升級的道路中，在研管線多，國內(nèi)百白破聯(lián)苗在研管線遠超海外，我們認為可能源于海外市場已經(jīng)完成五聯(lián)苗對三聯(lián)苗和Hib苗的替代，而中國市場長期被賽諾菲和康泰生物兩家占據(jù)，市場推廣下多聯(lián)疫苗有提升空間。1.3技術(shù)路線：滅活/減毒→蛋白/多糖→重組/VLP/病毒載體→核酸國內(nèi)：滅活/減毒技術(shù)路線中占主體（共占約40%），趨勢上蛋白/多糖技術(shù)占比提升、滅活/減毒技術(shù)路線占比下降。海外：技術(shù)路線選擇大有不同。例如：GSK由于其先進的佐劑技術(shù)，管線集中于重組蛋白技術(shù)路線；輝瑞擁有多價肺炎球菌結(jié)合苗的重磅管線（屬于蛋白/多糖技術(shù)路線），多條在研管線旨在進一步加強重磅管線優(yōu)勢。1.4總結(jié)：Pipeline是技術(shù)能力和市場競爭要素的結(jié)果產(chǎn)品梯隊壁壘高：研發(fā)特異性強（平臺性VS特異性）且周期長（5-10年）、生產(chǎn)工藝Know-how、立項前瞻性和重要性。管線分析核心：從科技和消費品角度看待價值。①科技：免疫原性、變異性、臨床設(shè)計；②消費：市場空間（適用人群、接種率提升空間）、采購政策及環(huán)節(jié)（純自費VS政府集采VS專業(yè)機構(gòu)推薦）、銷售渠道（CDCVS醫(yī)院）。02技術(shù)能力：創(chuàng)新疫苗=基礎(chǔ)研究+知識積累2.1結(jié)構(gòu)設(shè)計——通向創(chuàng)新疫苗的關(guān)鍵之門基礎(chǔ)科學(xué)進步是基石，基因組學(xué)、免疫組學(xué)、蛋白組學(xué)等交叉學(xué)科的成果積累是加速通道，抗原結(jié)構(gòu)設(shè)計是通向創(chuàng)新疫苗的關(guān)鍵之門。A.疫苗研發(fā)核心：試圖使用蛋白質(zhì)作為免疫原以誘導(dǎo)保護性反應(yīng)，先決條件是對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的探索。蛋白質(zhì)是具有四級結(jié)構(gòu)的復(fù)雜大分子化合物，錯誤的折疊將無法誘導(dǎo)有效的免疫應(yīng)答；

隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，可通過X-晶體衍射、核磁共振成像、電子顯微鏡等技術(shù)獲得蛋白抗原及抗原-抗體復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)

；

通過計算機技術(shù)可以精確定位負責(zé)觸發(fā)免疫反應(yīng)的抗原表位位置及其理化性質(zhì)，使得基于表位結(jié)構(gòu)信息設(shè)計抗原用作于疫苗制備成為可能。B.技術(shù)工具迭代：近10年創(chuàng)新疫苗結(jié)構(gòu)設(shè)計突破的關(guān)鍵。冷凍電鏡技術(shù)不僅是一臺儀器，還有解析算法、結(jié)構(gòu)解析效率等一系列科學(xué)問題。進入21世紀，電子顯微鏡硬件的穩(wěn)定性及自動化程度穩(wěn)步提升，超大規(guī)模計算的能力也大幅度提高，為單顆粒三維重構(gòu)技術(shù)解析生物大分子結(jié)構(gòu)的有效性奠定了良好的基礎(chǔ)，使開發(fā)在原子級別上的結(jié)構(gòu)解析算法成為可能。C.抗原結(jié)構(gòu)設(shè)計推動新疫苗開發(fā)，核心來自于多學(xué)科交叉發(fā)展與知識積累。歷史上進行疫苗設(shè)計時，免疫學(xué)、基因組學(xué)極少參與到當(dāng)中，我們今天使用的大多數(shù)疫苗都是通過經(jīng)驗開發(fā)和試驗的。新疫苗開發(fā)的最新進展主要由對其抗體及靶點的結(jié)構(gòu)研究所推動。我們認為基于結(jié)構(gòu)的疫苗抗原設(shè)計通過快速發(fā)現(xiàn)單克隆抗體、高通量測序、X射線晶體學(xué)和高分辨率冷凍技術(shù)，有望成為通過獲得免疫原的原子級精確性和表位特異性的有力方法，推動創(chuàng)新疫苗設(shè)計。C.1.多學(xué)科交叉發(fā)展：我們認為基于結(jié)構(gòu)的疫苗抗原設(shè)計通過快速發(fā)現(xiàn)單克隆抗體、高通量測序、X射線晶體學(xué)和高分辨率冷凍技術(shù)，有望成為通過獲得免疫原的原子級精確性和表位特異性的有力方法，推動創(chuàng)新疫苗設(shè)計。C.2.知識積累：多學(xué)科交叉發(fā)展是推動創(chuàng)新疫苗設(shè)計的源動力，同時，在疫苗設(shè)計領(lǐng)域的知識積累是重要加速器。盡管不同的病原體使用不同的策略來逃避免疫反應(yīng)，疫苗設(shè)計策略必須根據(jù)抗體在每種疾病中的作用進行調(diào)整，但從結(jié)果上來看，知識的積累對創(chuàng)新疫苗的成功開發(fā)意義重大。2.2平臺性技術(shù)：延展性應(yīng)用+特異性設(shè)計平臺性技術(shù)指的是其基礎(chǔ)的免疫機制、研發(fā)生產(chǎn)設(shè)備、傳遞載體或細胞系將被幾乎相同地運用到多個目標疫苗的開發(fā)中的技術(shù)。論平臺性技術(shù)的延展性：我們認為隨著新技術(shù)路線應(yīng)用案例的增加，監(jiān)管機構(gòu)可能會對某類技術(shù)的工作原理、生產(chǎn)產(chǎn)品的總體安全性和有效性以及歷史更加熟悉，從而降低程序復(fù)雜性、更快完成批準。目前，大家普遍認為平臺型技術(shù)將帶來監(jiān)管、審批過程的簡化，但事實上在各國現(xiàn)行的疫苗審批流程中暫未有這樣的審批簡化程序，對基于特定平臺的疫苗將如何加快開發(fā)時間的評估不應(yīng)主要集中在對新監(jiān)管精簡的期望上，而應(yīng)更多地以加速制造為基礎(chǔ)；

這一觀點體現(xiàn)在世界衛(wèi)生組織（世衛(wèi)組織）提出的埃博拉疫苗指南中，其中指出，如果先前使用同一平臺對抗另一種病毒抗原的可靠數(shù)據(jù)可用，則可以省略免疫原性和毒性研究，并開始I期試驗。2.3以mRNA路線看平臺性技術(shù)的延展性mRNA技術(shù)路線是典型的壁壘技術(shù)平臺，體現(xiàn)在：流程標準、延展性強，且各環(huán)節(jié)專利/非專利Knowhow對療效/免疫原性影響極大，核心是成功的序列修飾和遞送系統(tǒng)組裝。平臺性技術(shù)的優(yōu)勢體現(xiàn)在①更快速搭建/推進的在研管線（Moderna的CMV疫苗、RSV疫苗、流感疫苗等已進入臨床中后階段）；②更容易復(fù)制&分工、更快速搭建的生產(chǎn)流程。2.4總結(jié)：結(jié)構(gòu)設(shè)計、平臺技術(shù)，核心是基礎(chǔ)科學(xué)研究在相當(dāng)多的品種中，傳統(tǒng)技術(shù)路線仍有優(yōu)勢→更新的技術(shù)路線，不代表更好的免疫原性和臨床效果。已上市疫苗產(chǎn)品中，滅活/減毒疫苗占據(jù)絕對的主導(dǎo)地位；多糖疫苗在多聯(lián)多價及有效性上有顯著提升；重組蛋白疫苗/病毒樣狀顆粒在攻克高難度免疫原的巨大潛力。拉開疫苗公司研發(fā)能力差距的核心變量：

抗原研究（結(jié)構(gòu)設(shè)計）、多技術(shù)路線積累、生產(chǎn)工藝優(yōu)化。2.5下一代疫苗公司：從預(yù)防，邁向更廣闊的市場下一代疫苗公司：隨著蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)理性設(shè)計、遞送載體高通量篩選能力提升、臨床前研究和臨床研究的數(shù)據(jù)積累，以mRNA為代表的核酸類疫苗將有望攻克“不可能靶點”，拓展癌癥等疾病的治療。例如，RNA藥物開發(fā)工作主要集中在四種方式：用于癌癥和傳染病的mRNA疫苗；體外轉(zhuǎn)錄(IVT)mRNA以替代或補充蛋白質(zhì)；

反義RNA，或通過miRNA和siRNA的RNA干擾(RNAi)，以部分或完全關(guān)閉基因表達；

RNA適體(aptamer)或稱“化學(xué)抗體”，其與特定分子靶標結(jié)合并且可以充當(dāng)藥物載體以將小分子化學(xué)治療劑、siRNA、miRNA或納米顆粒遞送到靶組織中。03產(chǎn)業(yè)環(huán)境：

消費升級主旋律3.1接種人群：出生率下降對DCF影響差異疫苗公司的管線結(jié)構(gòu)不同，出生率變化對各公司DCF影響不同出生率敏感疫苗（13價肺炎結(jié)合、輪狀病毒疫苗、四聯(lián)/五聯(lián)、EV71、Hib等）：免疫規(guī)劃疫苗：主要用于兒童，我們認為需求與新生兒的數(shù)量直接相關(guān)。但近三年免疫規(guī)劃疫苗市場占比已降到10%以下，對整體市場影響有限。非免疫規(guī)劃疫苗：用于較小年齡組嬰幼兒的疫苗，其起始接種月齡較小，可接種年齡段也相對小，因此與出生人口密切相關(guān)。接種人數(shù)=潛在受眾×接種意愿：滲透率提升空間大+消費升級價格提升，該類疫苗遠期來看DCF估值調(diào)整幅度較小。出生率不敏感疫苗（HPV、帶狀皰疹、流感、肺炎多糖、乙肝等）：

整體市場規(guī)模占比超過40%，大品種持續(xù)高增長，幾乎不受出生率影響。最大的成年人規(guī)模、最大的老年人規(guī)模，新冠疫情后良好的市場教育，大概率維持增長。3.2接種率提升：大單品陸續(xù)上市，共享增長繁榮結(jié)構(gòu)升級、供給釋放，帶來未來10年成人疫苗大品種接種率提升臨床管線：2022-24年國產(chǎn)大單品有望陸續(xù)上市，從供給端提高接種率，如13價肺炎結(jié)合疫苗、人二倍體狂犬病疫苗、HPV疫苗等。2030年國內(nèi)疫苗市場總?cè)萘吭?000+億（注：暫不考慮新冠疫苗），對應(yīng)10年復(fù)合增速在10-15%，其中肺炎結(jié)合疫苗等品種接種率明顯提升。3.3產(chǎn)業(yè)環(huán)境：盈利能力和國際競爭力的長期影響因素歐美疫苗采購方式：政府參與度高，推薦最優(yōu)疫苗的循證方法值得借鑒，以美國為例：美國免疫實施咨詢委員會（AdvisoryCommitteeonImmunizationPractice,ACIP）主要關(guān)注疫苗使用技術(shù)評估，包括但不限于：免疫程序的制定、安全性、有效性、疫苗經(jīng)濟學(xué)的科學(xué)論證；

ACIP循證意見工作組選擇推薦意見評估、制定和評價等級（GradesofRecommendationAssessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE）工具作為疫苗推薦意見制定的詢證框架，GRADE在肺炎、流腦、流感、HPV、帶狀皰疹工作組中相繼使用。國家疫苗咨詢委員會（NationalVaccineAdvisoryCommittee,NVAC）主要關(guān)注規(guī)劃的政策和策略，包括：疫苗供應(yīng)、免疫實施的標準、疫苗經(jīng)費、疫苗研究現(xiàn)狀及免疫規(guī)劃藍圖等。歐美與中國“最優(yōu)購買力”的差異，直接影響Me-too類疫苗是否有超額收益、Me-better疫苗渠道推廣成本、整體凈利潤率和市占率集中度。“最優(yōu)”的標準：是否有統(tǒng)計的疫苗經(jīng)濟學(xué)評估標準、是否有唯一/極少數(shù)的權(quán)威機構(gòu)推薦最優(yōu)疫苗?！百徺I力”的來源：全自費（國內(nèi)二類成人苗）、財政支付（國內(nèi)一類苗）、商業(yè)保險支付（美國），對接種教育、市場開拓影響較大。04投資分析：

尋找放量窗口+技術(shù)能力α4.1橫向?qū)Ρ龋合M升級VS技術(shù)能力從消費升級和技術(shù)能力角度尋找下個十年疫苗行業(yè)的“新龍頭”消費升級維度（左側(cè)）-追蹤指標：在售成人用疫苗占比、在售品種對應(yīng)市場容量、銷售人員人均創(chuàng)收、銷售渠道數(shù)量及管理制度。技術(shù)能力維度（右側(cè)）-跟蹤指標：Me-too類在研產(chǎn)品占比、研發(fā)人員人均研發(fā)經(jīng)費、整體在研品種進度及個數(shù)。4.2新冠疫苗：疫情反復(fù)下，出海&加強針空間初次接種率提升空間：截至2022年2月初，全