晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展培訓(xùn)課件

晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展2目錄

為何腫瘤治療需要血管靶向治療？NSCLC治療的發(fā)展：血管靶向治療NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展為何腫瘤治療需要血管靶向治療？3晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展晚期NSCLC治療的期待21世紀(jì)1990s1980s1970sBSC2-5monthsSingle-agentplatinum：6-8monthsplatinum-baseddoublets：8-10months單藥順鉑與BSC比較明顯改變病人的生存含鉑類兩藥方案明顯優(yōu)于單藥方案第三代方案生存時(shí)間相似，生存期瓶頸NSCLC化療瓶頸:MST不超過一年（8~10個(gè)月）臨床期待新的突破4晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展5傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的治療理念烷化劑、鉑類：結(jié)合各個(gè)階段的DNA使之失活抗癌抗生素：來自微生物，結(jié)合DNA、自由基、金屬離子結(jié)合、膜結(jié)合等抗細(xì)胞增殖作用植物類：干擾微管系統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)胞分裂增殖受阻抗代謝藥：干擾核酸/蛋白質(zhì)的合成/代謝晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展6傳統(tǒng)抗細(xì)胞增殖藥物的局限性思維的狹隘性治人之病治病之人殺滅癌細(xì)胞毒性大耐藥、復(fù)發(fā)OVER晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展7AchangeofstrategyinthewaroncancerPatientsandpoliticiansanxiouslyawaitandincreasinglydemanda'cure'forcancer.Buttryingtocontrolthediseasemayproveabetterplanthanstrivingtocureit,saysRobertA.Gatenby.R.Gatenby,Achangeofstrategyinthewaroncancer,Nature,459(2009),508-509.

RobertA.Gatenbyisinthedepartmentsofradiologyandintegratedmathematicaloncology,MoffittCancerCenter,Tampa,Florida33612,USA.晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展8長期以來，緩解率(RR=CR+PR)一直被作為評價(jià)惡性腫瘤療效的標(biāo)準(zhǔn)但許多腫瘤RR雖然提高，卻因腫瘤復(fù)發(fā)或治療的毒副作用而致生存時(shí)間縮短。對于晚期非小細(xì)胞肺癌，第8周DCR（CR+PR+SD）是比傳統(tǒng)腫瘤緩解率更佳的生存預(yù)測指標(biāo)腫瘤控制的意義：疾病控制率(DCR)是優(yōu)于傳統(tǒng)腫瘤緩解率(CR+PR)的臨床獲益預(yù)測指標(biāo)3項(xiàng)含鉑化療方案隨機(jī)試驗(yàn)984例NSCLC患者的數(shù)據(jù)這給我們一個(gè)提示：對于惡性腫瘤，治療的目的不再只是“破壞”而在乎“控制”，若只是一味的追求腫瘤的緩解率(CR+PR)并不一定能帶來真正的臨床獲益。晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展921世紀(jì)初新一代靶向化療藥物不斷出現(xiàn)，如易瑞沙/特羅凱（EGFRTK酶抑制劑），愛必妥（抗EGFR單克隆抗體）等以腫瘤細(xì)胞特異性的基因/蛋白/激素等為靶點(diǎn)，抑制腫瘤細(xì)胞生長、增殖的過程提高療效，減少副作用抗細(xì)胞增殖藥物的發(fā)展分子靶向藥物的局限性：僅能殺傷腫瘤細(xì)胞，對腫瘤細(xì)胞賴以生長的微環(huán)境幾乎沒有作用難以長期穩(wěn)定維持療效（腫瘤易復(fù)發(fā)難控制的難題、耐藥）分子靶向藥物的問世晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展NSCLC治療的發(fā)展：血管靶向治療10晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展11Anti-AngiogenesisplusstrategyAnti-Angiogenesis內(nèi)皮細(xì)胞群（微環(huán)境）腫瘤細(xì)胞群（腫瘤細(xì)胞本身）腫瘤組織抗細(xì)胞增殖治療抗血管生成治療＋腫瘤抗血管生成治療聯(lián)合策略——關(guān)注腫瘤微環(huán)境、全方位打擊晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展血管生成理論的研究進(jìn)展1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science19834MichaelSO'ReillyCell,Vol.88,277–285,January24,1997,最初描述血管生成

byDrJohnHunter1787一些德國病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化,從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用11800Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF

1983里程碑的發(fā)表:JudahFolkman提出腫瘤生長是血管生成依賴的21971Endostatin（內(nèi)皮抑素）：一個(gè)血管生成和腫瘤生長的內(nèi)源性抑制因子

MichaelSO'Reilly,M.D21997AngiogenesisAngiogenesisAngiogenesisEndostatin

：1787-1997，200年的歷程——跨世紀(jì)的藥物12晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展13JudahFolkmanAngiogenesisN.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.

哈佛醫(yī)學(xué)院兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科研究室主任美國藝術(shù)科學(xué)研究院以及國家科學(xué)院(NAS)的成員血管生成理論的提出N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展14Angiogenesis（腫瘤與微環(huán)境）PoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成（微環(huán)境）在腫瘤生長轉(zhuǎn)移的不同階段所扮演的重要角色無血管期(腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時(shí)，體積不超過2mm3，處于靜息期)惡性腫瘤(血管新生開始)血管侵襲(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)(遠(yuǎn)道種植)明顯的轉(zhuǎn)移(再次形成新生血管)腫瘤生長(腫瘤形成血管)擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展Angiogenesis無血管期(腫瘤無血管)惡性腫瘤(血管新生開始)?15晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展16血管生成的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制血管生成受血管生成抑制因子和血管生成促進(jìn)因子雙向調(diào)節(jié)血管生成抑制因子（anti-angiogenesis）血管生成促進(jìn)因子（Pro-angiogenesis）內(nèi)皮抑素(Endostatin)VEGF血管抑素FGF、肝細(xì)胞生長因子凝血酶敏感蛋白-1PDGF-BB,PDGF-CC血管抑制因子EGF、轉(zhuǎn)化生長因子-bCanstatin基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1腫瘤抑素(Tumstatin)白介素-8,胎盤生長因子干擾素alpha

血管生成素-1,-2VEGF=血管內(nèi)皮生長因子PDGF=血小板源性生長因子;aFGF=酸性成纖維細(xì)胞生長因子;bFGF=堿性成纖維細(xì)胞生長因子晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展血管生成的開關(guān)學(xué)說EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiPro17晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展血管生成啟動(dòng)EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiPro血管生成的開關(guān)學(xué)說18晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展19Endostatin

內(nèi)皮抑素

最初是從鼠的成血管細(xì)胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種在動(dòng)物體內(nèi)天然存在的蛋白。內(nèi)皮抑素

是由細(xì)胞外基質(zhì)成分膠原ⅩⅧ的羧基末端水解而來，含有184個(gè)氨基酸，分子量為20KD。內(nèi)皮抑素：迄今為止作用最強(qiáng)的內(nèi)源性血管生成抑制因子。OReillyMS,FolkmanJ,etal.Cell,1997;88:277-285晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展Tumourangiogenesisiscomplex:manycelltypesandmanyfactorsareinvolvedBMCPDGF-BOtherangiogenicfactors

suchasbFGFVEGF-ABMCBMCVEGF-AOtherangiogenicfactorsSDF-1HGF

TGFa

EGFPDGF-A

PDGF-C

TGFbPericyteCCapillarybudEndothelialcellsATumourcellsBStromalcellsReprintedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:

Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74,copyright200520晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展VEGF受體的結(jié)合和激活PPPP血管生成增殖存活遷移內(nèi)皮細(xì)胞的激活BergersandBenjamin.NatRevCancer.2003;3:401.VEGFVEGF:最有效和最重要的促血管生成信號(hào)HaroldDvorak1983年發(fā)現(xiàn)VEGF21晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展TumourcharacteristicsandenvironmentpromoteVEGFexpressionEGFIGF-1PDGFIL-8bFGFHypoxiaCOX-2NOOncogenesVEGFreleaseBindingandactivationofVEGFRH2O2ProliferationSurvivalMigrationANGIOGENESISPermeabilityIncreasedexpression(MMP,tPA,uPA,uPAr,eNOS,etc.)–P–PP–P–AdaptedfromFerraraetal.Oncologist2004andFerraraetal.NatureMed2003

AdaptedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:Ferrara,etal.NatureMed;9(6):669–76,copyright200322晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展AntiangiogenicAgents(AAs)MonospecificMultipletargetsBroadspectruminhibitorsSutentSorafenibEndostatinEndostaranti-VEGFMab23晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展AntiangiogenictherapyFebruary282004‘‘Antiangiogenictherapycannowbeconsideredthefourthmodalityofcancertreatment.’’（inadditiontosurgery,radiotherapy,andchemotherapy）

MarkMcClellanFDACommissioner美國前FDA委員馬克·麥克萊倫（MarkMcClellan）24晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展腫瘤抗血管生成治療的特點(diǎn)持久、高效、靶向抑制腫瘤擴(kuò)散延長帶瘤生存時(shí)間安全、毒副反應(yīng)輕！與多種治療的聯(lián)合25晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展腫瘤血管靶向治療策略anti-VEGFMab：AVASTINEndostatin:Endostar26晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展EndostatinVSanti-VEGFAgentsEndostatinHighlyspecificforvesselBroadspectrumofactionLesssideeffectAnti-VEGFMultipletargetsMultiplefunctionsMultipleSideeffects27晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展目前臨床批準(zhǔn)用于腫瘤的血管生成抑制劑，其中大部分是阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）的單一治療方法。如AVASTIN。然而，隨著時(shí)間的推移，突變的腫瘤細(xì)胞可能會(huì)產(chǎn)生過多的血管生成因子，從而對那些阻斷單一血管生成因子產(chǎn)生抗性。這一結(jié)果和用細(xì)胞毒性化學(xué)治療中腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生“獲得性耐藥”相類似。因而，在腫瘤的長期治療中，聯(lián)合廣譜的血管生成抑制劑更加有必要。內(nèi)皮抑素可以抑制超過65%不同的腫瘤類型并修飾12％的人類基因組的表達(dá)，能夠下調(diào)病理性的血管生成且沒有副作用。在人體中，內(nèi)皮抑素實(shí)際上沒有什么毒性，每日無間斷使用超過3.5年的患者也未發(fā)現(xiàn)抗藥性。因而，內(nèi)皮抑素代表了一類廣譜的血管生成抑制劑，在未來可能是可以與其他治療同時(shí)使用的聯(lián)合用藥平臺(tái)?？寡苌桑簡我话悬c(diǎn)治療方法的局限性JudahFolkman.ExperimentalCellResearch，2006，312：594–60728晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展內(nèi)皮抑素可以抑制超過65%不同的腫瘤類型并修飾12％的人類基因組的表達(dá)，能夠下調(diào)病理性的血管生成且沒有副作用，且不易耐藥。Antiangiogenesisincancertherapy—endostatinanditsmechanismsofactionJudahFolkmanChildren’sHospital/HarvardMedicalSchool,Cambridge,MA,USAReceived9November2005,accepted10November2005Availableonline22December2005腫瘤治療中的抗血管生成—內(nèi)皮抑素及其作用機(jī)制FolkmanJ.ExperimentalCellResearch2006；312(5):594-607.29晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展30恩度抗血管生成作用于微環(huán)境抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，乏氧，藥物遞送↓殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長

腫瘤血管的退化切斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供給恩度（Endostar）

存活血管的正?；獫{滲漏↓組織間壓↓乏氧改善、藥物遞送↑抑制新生和再生血管的生長持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細(xì)胞恩度聯(lián)合化療1＋1>2腫瘤治療的新理念晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展血管靶向治療NSCLC新進(jìn)展3131晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展血管靶向治療NSCLC新進(jìn)展■Avastin

（安維?。〦COG4599

、AVAiL、SAiL■

Endostar（恩度）

NPYH-16治療NSCLC的III期臨床研究恩度聯(lián)合TC方案治療NSCLC臨床研究恩度IV期臨床研究早期NSCLC術(shù)后輔助NP聯(lián)合恩度的Ⅲ期研究7個(gè)代表性臨床試驗(yàn)32晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展ORRhaveincreasedsignificantlywithAvastin-basedtherapyOverallresponserate(%)E45991Avastin15mg/kg

+CP(n=381)CP(n=392)p<0.00140302010015%35%Avastin7.5mg/kg

+CG(n=323)Avastin15mg/kg

+CG(n=332)Placebo+CG

(n=324)AVAiL2p=0.0023p<0.000140302010020%30%34%Overallresponserate(%)CP=carboplatin/paclitaxel;CG=cisplatin/gemcitabine1.Sandler,etal.NEJM20062.Manegold,etal.JCO200733晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展1.00.20B+CPCP0 6 12 18 24 30 36MonthsProbabilityMedians:10.2,12.5ECOG4599：B+CP顯著延長OS51.9% 22.1%43.7% 16.9%12months24monthsHR=0.77(0.65,0.93)p=0.007SandlerA,etal.JClinOncol2005;

23(Suppl.16PtI):2s(Abs.LBA4)B=Bevacizumab(貝伐單抗)CP=Carboplatin+Paclitaxel(卡鉑+紫杉醇)34晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展1.00.200 6 12 18 24 30 36MonthsProbabilityECOG4599：B+CP顯著延長PFS 55.0 14.6 32.6 6.4HR=0.62(0.53,0.72);p<0.0001B+CP(%)CP(%)4.56.46months12monthsSandlerA,etal.JClinOncol2005;

23(Suppl.16PtI):2s(Abs.LBA4)B=Bevacizumab(貝伐單抗)CP=Carboplatin+Paclitaxel(卡鉑+紫杉醇)35晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展進(jìn)一步合并AVAil、ECOG4599的分析證明OS的顯著改善CG組CG+7.5mg/kgAvastinCG+15mg/kgAvastinPC組PC+15mg/kgAvastin病例數(shù)（例）347345351433417RR%2034301535PFS(月)4.56.2OS(月)13.113.613.410.312.3PC或者CG聯(lián)合貝伐單抗有效延長了OS和PFS。其中不論是低劑量還是高劑量的貝伐單抗聯(lián)合組的中位生存期都突破了三代化療藥的治療瓶頸12個(gè)月，RR%超過了30％。歐美國家已推薦三代化療藥聯(lián)合貝伐單抗為晚期NSCLC一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。36晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展SAiL:safetyofbevacizumab-basedtherapyasfirst-linetreatmentofNSCLC

Primaryendpoint:profileofbevacizumabwhencombinedwithstandardchemotherapySecondaryendpoints:timetoPD,OS,safetyofbevacizumabinpatientswhodevelopCNSmetastases2,240patientsfrom400centresworldwide;recruitmentcompleteJune2008CrinoL,etal.Safetyandefficacyoffirst-linebevacizumab-basedtherapyinadvancednon-squamousnon-small-celllungcancer(SAiL,MO19390):aphase4study.LancetOncol2010;11(8):733-4037晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展CrinoL,etal.Safetyandefficacyoffirst-linebevacizumab-basedtherapyinadvancednon-squamousnon-small-celllungcancer(SAiL,MO19390):aphase4study.LancetOncol2010;11(8):733-40Kaplan-Meier曲線(n=2212)SAiL：Safetyandefficacyoffirst-linebevacizumab-basedtherapyinadvancednon-squamousnon-small-celllungcancerOS(B)TTP(A)mTTP(m)7.8mOS(m)14.6non-squamousNSCLC38晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展39ASCO2005—恩度III期臨床試驗(yàn)ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM(rh-endostatin,YH-16)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patientsSub-category:Non-SmallCellLungCancerCategory:LungCancerMeeting:2005ASCOAnnualMeetingSessionTypeandSessionTitle:GeneralPosterSession,LungCancerAbstractNo:7138Citation:JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:7138Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao2005ASCOAnnualMeeting

晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展SunY,WangJW,LiuYetal,ResultsofphaseIIItrialofrh-endostatin(YH-16)inadvancednon-smalllungcancer(NSCLC)patients.ProcASCO2005;23:7138aNP恩度治療NSCLC的III期臨床研究40晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展NSCLC初治或復(fù)治493例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2恩度7.5mg/m2+NS250mlIVgttd1d2,3,4d5d1-14d21隨機(jī)分組NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰劑(NS3.5ml)+NS250mlIVgtt全國24個(gè)中心。隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗(yàn)初治：復(fù)治=2：1試驗(yàn)組：對照組=2：1CDDP30mg/m2d1-14王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志2005；8:283-290NP恩度治療NSCLC的III期臨床研究41晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展兩組患者的療效比較療效評價(jià)NP＋恩度NP+安慰劑P值總有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003復(fù)治3總臨床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02復(fù)治65.261.70.68王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志2005；8:283-290NP恩度治療NSCLC的III期臨床研究

恩度聯(lián)合化療一線治療NSCLC，臨床獲益更多42晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展恩度組較安慰劑組

進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低2.66倍（RR＝2.66，P<0.0001）恩度組中位TTP

延長2.7月（6.3月VS3.6月，P<0.0001

）王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志2005；8:283-290NP+恩度:顯著延長TTP恩度III期43晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展0.000.250.500.751.00050010001500analysistime（天）T組C組Kaplan-Meiersurvivalestimates,byGROUP404天277天治療周期：治療周期長的病例進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低，平均每延長1個(gè)周期，風(fēng)險(xiǎn)降低約40%（RR＝0.59，P＝0.0000）兩組患者中位生存期比較（14.9月VS9.9月,延長5.0月，P＝0.0000）NP+恩度:顯著延長OS

恩度聯(lián)合化療一線治療NSCLC患者生存獲益更多！NP＋恩度NP+安慰劑P值總中位生存時(shí)間（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000復(fù)治14.6710.000.0186王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志2005；8:283-290恩度III期44晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展45ASCO-恩度IV期臨床試驗(yàn)恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌Ⅳ期臨床試驗(yàn)總結(jié)晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展試驗(yàn)組織及參加單位組長單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院參研單位：

全國154家大、中型醫(yī)院惡性腫瘤治療相關(guān)科室

46晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展開放、大樣本、多中心單臂試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康闹委煼椒ㄍ砥贜SCLC2725例主要目的：安全性、OS、TTP次要目的：RR、CBR標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合恩度每2個(gè)周期后評價(jià)療效病情進(jìn)展終止試驗(yàn)嚴(yán)密隨訪直至死亡研究設(shè)計(jì)DP、GP、TP、NP47晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展48遠(yuǎn)期療效項(xiàng)目PPS95%CIMST（月）17.57[16.51,18.98]1年生存率63.68%2年生存率39.79%m-TTP（月）7.37[7.01,7.86]17.57月7.37月恩度IV期晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展49亞組分析-初復(fù)治遠(yuǎn)期療效比較8.16月6.32月18.78月15.30月初治(95%CI)復(fù)治(95%CI)P值TTP8.16[7.50,8.75]6.32[5.82,7.04]0.001MST18.78[17.37,20.26]15.30[13.59,17.57]<0.001恩度聯(lián)合化療一線治療NSCLC患者生存獲益更多！恩度IV期晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展50

00.511.52Hazardratio95%CIUnivariate

hazardratio*1.2180.8431.0331.1850.8310.5760.8860.8650.7521.063-1.3960.726-0.9800.884-1.2061.021-1.3760.719-0.9610.490-0.6790.731-1.0740.711-1.0520.585-0.965

初復(fù)治復(fù)治vs初治

性別女性

vs男性年齡（歲） ≥

65vs<65疾病分期 IVvsIII病理診斷 腺癌vs鱗癌體力狀況≥

80vs<80化療方案NPvsDPGPvsDPTPvsDP

預(yù)后影響因素分析（COX回歸）highlow恩度IV期晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展

PaclitaxelPlusCarboplatin(TC)VersusTCPlusEndostarinPatientsWithAdvancedNon-SmallCellLungCancer(NSCLC):Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,MulticentreStudyIdentifier：NCT0070881251晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展52ASCO-恩度TC研究恩度聯(lián)合TC方案一線治療化療獲益NSCLC隨機(jī)、雙盲、對照、多中心臨床試驗(yàn)晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展53Endostar:7.5mg/m2,iv,d8-21Placebo:iv,d8-21PTX:175mg/m2,iv,d1,q3w；CBP:AUC5,iv,d1,q3w；

63ptsQ3weeks×3cyclesEndostar+Paclitaxel/carboplatinQ3weeks×3cycles

Placebo+Paclitaxel/carboplatin

1stLineⅢ/ⅣNSCLC1stcycleofPTX/CBPInformedconsentEvaluatedaccordingtoRECISTAtleastSDRandomized63pts0+19%-29%EnrollmentRECIST

A組Ｂ組1：1試驗(yàn)設(shè)計(jì)晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展54恩度組提高緩解率16.4%恩度組對照組P=0.07816.4%恩度TC研究恩度TC研究晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展55恩度組顯著提高臨床受益率達(dá)90.2%恩度組對照組P=0.00423%恩度TC研究恩度TC研究晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展56腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）恩度對照Median(month)7.16.395％(CI)6.6,7.75.6,6.9HR(≤24weeks)0.416(95%CI)(0.209,0.827)Pvalue0.012兩組中位治療時(shí)間均為3.1個(gè)月，95%(CI)2.9,3.4個(gè)月32周以后兩組無疾病進(jìn)展生存曲線逐漸接近，這可能與一線治療時(shí)間較短（中位治療時(shí)間3.1個(gè)月，95%CI2.9--3.4個(gè)月），且恩度沒有維持使用有關(guān)恩度TC研究晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展57腫瘤無進(jìn)展率及疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)恩度對照Median(month)7.16.395％(CI)6.6,7.75.6,6.9HR(≤24weeks)0.416(95%CI)(0.209,0.827)Pvalue0.012恩度組顯著提高16周和24周的腫瘤無進(jìn)展率Time(week)腫瘤無進(jìn)展率P恩度(％)對照(%)1692770.0272480600.01524周內(nèi)恩度治療組疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（風(fēng)險(xiǎn)比0.416，P＝0.012）。恩度TC研究晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展恩度TC研究結(jié)論恩度組臨床獲益率顯著提高23%(90.2%vs.67.2%,P=0.004)，符合抗血管生成藥物的療效特點(diǎn),即更多的以穩(wěn)定病人病情為主。恩度組較對照組明顯呈現(xiàn)提高腫瘤緩解率的趨勢(

39.3%vs.23%,

P＝0.078）；IV期與腺癌患者的ORR較對照組有顯著提高，但由于入組例數(shù)較少，需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證.恩度組顯著提高16周和24周的腫瘤無進(jìn)展率，中位TTP提高0.8個(gè)月（7.1月vs.6.3月），24周內(nèi)恩度治療組疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（風(fēng)險(xiǎn)比0.416，P＝0.012）。提示聯(lián)合使用恩度組的病情穩(wěn)定時(shí)間明顯比單純化療者延長。恩度聯(lián)合紫杉醇/卡鉑方案安全性較好，未觀察到增加化療的毒副反應(yīng)。32周以后兩組無疾病進(jìn)展生存曲線逐漸接近，這可能與本研究一線治療時(shí)間較短（中位治療時(shí)間3.1個(gè)月，95%CI

2.9--3.4個(gè)月），且恩度沒有維持使用有關(guān)，提示如果恩度長期維持使用可能會(huì)帶來更大的生存獲益。

恩度TC研究59晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展60恩度TC臨床試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)正式在JTO發(fā)表JournalofThoracicOncology.June2011.6(6):1104-110960晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展EndostarCombinedwithChemotherapyVersusChemotherapyAloneforAdvancedNSCLCs:AMeta-Analysis.Toevaluatetheclinicalefficacyandsafetyofrh-endostatin(Endostar)combinedwithchemotherapyinthetreatmentofpatientswithnon-smallcelllungcancer(NSCLC),weselecteddatafromtheCochraneLibrary,EMBASE,Medline,SCI,CBM,CNKI,etctoobtainallclinicalcontrolledtrials,includingtheadditionofendostartochemotherapyinadvancedNSCLCpatients.Thequalityofincludedtrialswasevaluatedbytworeviewersindependently.ThesoftwareRevMan5.0wasprovidedbyCochraneCollaborationandusedformeta-analyses.Fifteentrialswith1335patientswereincludedaccordingtotheincludingcriterion.Alltrialswererandomizedcontrolledtrials,andtwotrialswereadequateinreportingrandomization.Thirteentrialsdidn'tmentiontheblindingmethods.Meta-analysisindicatedthattheNPEarm(Vinorelbine+cisplatin+Endostar)hadadifferentresponseratecomparedwithNP(Vinorelbine+cisplatin)arm(OR2.16,95%CI1.57to2.99).TheincidencesofsevereLeukopenia(OR0.94,95%CI0.66to1.32)andseverethrombocytopenia(OR1.00,95%CI0.64to1.57)andNauseaandvomiting(OR0.85,95%CI0.61to1.20)weresimilarintheNPEarmcomparedwiththoseintheNParm.TheNPEplusradiotherapy(RT)armhadasimilarresponseratecomparedwithNPplusRTarm(OR2.39,95%CI0.99to5.79).TheincidencesofLeukopenia(OR0.83,95%CI0.35to1.94)andthrombocytopenia(OR0.78,95%CI0.19to3.16)andradiationesophagitis(OR1.00,95%CI0.40to2.49)weresimilarintheNPEplusRTarmcomparedwiththoseintheNPplusRTarm.OurresultssuggestthatinthetreatmentofadvancedNSCLCs,EhetreatmentofadvancedNSCLCs,Endostarincombinationwithplatinum-basedchemotherapycanimprovetheresponseratewithoutobviouslyincreasingsideeffects.61晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展62晚期NSCLC治療的發(fā)展20051990s1980s1970sBSC2-5monthsSingle-agentplatinum：6-8monthsplatinum-baseddoublets：8-10monthsEndostar+platinum-baseddoublets：14.87months單藥順鉑與BSC比較明顯改變病人的生存含鉑類兩藥方案明顯優(yōu)于單藥方案第三代方案生存時(shí)間相似，生存期瓶頸血管靶向聯(lián)合化療改善總生存，突破一年瓶頸EndostarIV17.57months2010晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展63恩度：突破含鉑一線化療瓶頸，改寫了晚期NSCLC治療圖景！基于恩度III期、IV期和TC研究等一系列臨床試驗(yàn)，已經(jīng)確立了恩度聯(lián)合化療作為NSCLC一線治療方案的地位。恩度作為抗血管生成治療的典范，安全性高，聯(lián)合化療一線治療NSCLC明顯延長PFS和OS。

2006-2011NCCN（中國版）連續(xù)6年推薦恩度聯(lián)合化療為NSCLC一線治療選擇。早期足周期使用恩度聯(lián)合化療為NSCLC患者安全帶來更多生存獲益！晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展64200620072008200920102011恩度連續(xù)6年被

NCCN推薦為NSCLC一線治療選擇64晚期NSCLC血管靶向治療新進(jìn)展Efficacyofendostarcombinedwithchemotherapyinmulti-cycletreatmentofpatientswithadvancednon-smallcelllungcancerOBJECTIVE:Toobservethecorrelationbetweenlongtermefficacy/safetyandtreatmentcyclesofrh-endostatin(endostar)combinedwithTP(paclitaxelpluscisplatin/carboplatin)orNP(navelbinepluscisplatin/carboplatin)regimensinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC).METHODS:Twenty-fivepatientswithadvancedNSCLCconfirmedbyhistopathologyand/orcytologywereenrolledinthisstudy.Twenty-onepatientsunderwentendostarcombinedwithNPregimenandotherfourpatientsunderwentendostarcombinedwithTPregimen(allrepeated21days)treatment.Thetherapeuticeffects,qualityoflife(QOL)andadverseeffectswereevaluatedaccordingtoRECISTcriteria,KarnofskyperformancescoresandWHOgradingofadverseeffects,respectively.Ourintentionwastomakeknowledgeofthetherapeuticeffects,mediantimetoprogression,one-yearsurvivalrate,medianoverallsurvivalandadversereactions.Theamountofcirculatingendothelialcells(CEC)inperipheralbloodwasmeasuredbyflowcytometry.RESULTS:Allthe25patientswereevaluableforefficacyandsafety.Theywerecomprisedof5casesofPR,14casesofSDand6casesofPD.Ofthe25cases,RRwasobtainedin5cases(20.0%),CBRin19cases(76.0%),mTTPwas8monthsandmOSwas19months.Ofthe14patientswithshorttreatmentcycles(<4),PRwasobtainedin2cases,SDin6casesandPDin6cases,RRwas14.3%.Ofthe8patientswhoobtainedPRorSD,themedianTTPwas6monthsandmedianoverallsurvivalwas18months.Ofthe11patientswithlongtreatmentcycles(≥4),PRwasobtainedin3cases,SDin8cases,RRwas27.3%,mTTPwas17monthsandmOSwas26months.Aftertreatment,theamountofactivatedCECswasincreasedby(293±12)/10(5)inpatientswithshorttreatmentcycles,anddecreasedby(243±181)/10(5)inpatientswithlongtreatmentcycles.ApositivecorrelationwasfoundbetweenthechangesofactivatedCECsaftertherapy,timetoprogression(TTP)andtreatmentcycles(r=0.970,P=0.001;r=0.829,P=0.042,respectively).Thequalityoflife(QOL)wasimprovedin12cases(48.0%),stablein10cases(40.0%),anddecreasedin3cases(12.0%).Grade3and4toxicitiesweremainlyrelatedwithchemotherapeutics,includingneutropeniain4cases(16.0￡￥),vomitingin3cases(12.0%)andarrhythmiain1case.Nohypertensionwasobserved.Alltheadversereactionsdidnotaffectthefollowingtreatment,andtherewasnosignificantdifferenceinincidencerateofgrade3and4adverseeventsbetweenthepatientstreatedwithlong-termandshort-termcycles.CONCLUSIONS