《腫瘤內分泌治療》課件

腫瘤內分泌治療總論CancerendocrinetherapyMedicalDepartmentofoncology

楊謹YangJin2011-05-24腫瘤內分泌治療總論MedicalDepartmentof腫瘤內分泌治療

Cancerendocrinetherapy1.總論及基礎知識回顧2.乳腺癌內分泌治療（重點）3.前列腺癌內分泌治療4.子宮內膜癌內分泌治療5.其他腫瘤內分泌治療6.展望腫瘤內分泌治療

Cancerendocrinethe乳房的基本解剖結構

乳房的基本解剖結構乳腺癌治療選擇Surgery手術治療Radiotherapy放療Chemotherapy化療HormonalTherapy激素治療Immunotherapy免疫療法SupportiveCare支持治療

乳腺癌治療選擇Surgery手術治療什么是腫瘤的內分泌治療

endocrinetherapy內分泌治療endocrinetherapy(ET)/hormonalTherapy(HT):

激素是由機體內分泌細胞產生的一類化學物質，其隨血液循環(huán)到全身，可對特定的組織或稱為靶組織或靶細胞發(fā)揮特有的效用。

什么是腫瘤的內分泌治療

endocrinetherap總論：人體的主要內分泌腺內分泌治療適用于：乳腺癌子宮內膜癌前列腺癌卵巢癌睪丸癌甲狀腺癌黑色素瘤造血系統(tǒng)腫瘤其他總論：人體的主要內分泌腺內分泌治療適用于：什么是腫瘤的內分泌治療

EndocrineTherapy(ET)

在臨床上內分泌治療又分為外科治療

手術切除卵巢、腎上腺、腦垂體等內分泌

腺體或器官放射治療

用放射線照射破壞內分泌腺體或器官藥物治療

激素替代治療激素拮抗治療

什么是腫瘤的內分泌治療

EndocrineTherap腫瘤內分泌治療

Cancerendocrinetherapy1896年Beaton報告2例晚期乳腺癌患者切除卵巢后癥狀緩解1941年Huggins和Hodges通過切除睪丸對前列腺癌的治療取得良好效果。腫瘤內分泌治療

Cancerendocrinethe腫瘤內分泌治療的應用

Cancerendocrinetherapy

什么是激素依賴性腫瘤：激素靶器官：如乳腺、子宮、前列腺等，來源于這些器官的腫瘤組織表達相應的激素受體hormonereceptor，其生長和細胞分裂受激素環(huán)境的影響，給予激素治療或抗激素治療（內分泌治療），可產生抗腫瘤作用。非激素靶器官：在一些胃癌、肝癌、大腸癌、黑色素瘤等腫瘤組織中也檢測到激素受體hormonereceptor，這些腫瘤對內分泌治療有一定的療效，亦屬激素依賴性腫瘤。腫瘤內分泌治療的應用

Cancerendocrine腫瘤內分泌治療的地位

Cancerendocrinetherapy

內分泌治療在腫瘤的綜合治療中占有重要地位,尤其是對激素依賴性腫瘤,治療的效果有時大于化療和放療。腫瘤內分泌治療的地位

Cancerendocrine腫瘤內分泌治療理論基礎

腫瘤內分泌治療理論基礎

《腫瘤內分泌治療》課件內分泌療法的作用機理

內分泌治療減少卵巢或外周組織生成雌激素阻斷雌激素與腫瘤細胞的結合雌激素nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn腫瘤細胞增殖內分泌治療通過去除雌激素對腫瘤細胞的刺激而發(fā)揮作用

芳香化酶抑制劑

LH-RH類似物孕激素雌激素受體拮抗劑內分泌療法的作用機理內分泌治療減少卵巢或外周組織阻斷雌激內分泌藥物臨床應用的原則（一）應該單獨應用內分泌藥物不需要與化療或多種內分泌藥物合用1～2月起效，并不緩慢每個周期都要認真評價療效有效不更方，無效必改，不會延誤病人治療病變進展，序貫改用其他治療，但同時間里不聯(lián)合應用。內分泌藥物臨床應用的原則（一）應該單獨應用內分泌藥物乳腺癌內分泌治療

breastcancer

endocrinetherapy內分泌治療是乳腺癌主要治療手段之一。早在19世紀末，人們已經(jīng)開始應用雙側卵巢切除來治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌。20世紀70年代，三苯氧胺tamoxifen問世成為乳腺癌內分泌藥物治療的里程碑。90年代第三代芳香化酶抑制劑aromataseinhibitors的問世又進入了一個新時代。乳腺癌內分泌治療

breastcancerendocr乳腺癌內分泌治療發(fā)展里程1896卵巢切除術1922卵巢放療法1944人工合成己烯雌酚1951孕激素1952腎上腺切除術垂體切除術1958糖皮質激素1968從乳腺癌細胞中分離出雌激素受體（ER)1971三苯氧胺1982LHRH類似物1984雄烯二酮1986福美坦1988雷絡昔芬1993來曲唑1995依西美坦1995氟維司群1995阿那曲唑乳腺癌內分泌治療發(fā)展里程1896卵巢切除術1922卵巢放療法乳腺癌內分泌治療分類：

1.選擇性雌激素受體estrogenreceptors調變劑及雌激素拮抗劑

A雌激素衍生物：如三苯氧胺Tamoxifen、托瑞米芬toremifeneB非甾體復合物：如雷洛昔芬raloxifeneC甾體類復合物：具有極高抗雌激素作用如氟維司群fulvestrantD孕酮類藥物

2.芳香化酶抑制劑aromataseinhibitors(AI)

第一代:氨魯米特第二代:

第三代：甾體類、非甾體類；可逆性、非可逆性。3.卵巢去勢：手術、放療、藥物（LHRH類似物去勢和化療去勢）

乳腺癌內分泌治療分類：

1.選擇性雌激素受體estrogen為雌激素的衍生物，結構與雌激素相似，能和雌激素競爭結合雌激素受體。三苯氧胺與ER結合發(fā)揮了抗雌激素作用，阻斷雌激素相關基因的表達，使癌細胞維持在G1

期，從而影響癌細胞分裂和生長。1.選擇性雌激素受體調變劑

雌激素衍生物：三苯氧胺Tamoxifen為雌激素的衍生物，結構與雌激素相似，能和雌激素競爭結合雌激素三苯氧胺適應證發(fā)展歷程

（美國FDA批準的使用適應證）1985與化療聯(lián)合用于絕經(jīng)后淋巴結陽性乳腺癌輔助內分泌治療1986單獨用于絕經(jīng)后淋巴結陽性乳腺癌患者的輔助內分泌治療1989絕經(jīng)前激素受體陽性晚期乳腺癌內分泌治療1990激素受體陽性且淋巴結陰性的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后乳腺癌輔助內分泌治療1998具有高危因素的絕經(jīng)前或絕經(jīng)后婦女的預防性治療2001乳腺導管內癌局部治療后（手術、放療）的輔助內分泌治療。三苯氧胺適應證發(fā)展歷程

（美國FDA批準的使用適應證）191.選擇性雌激素受體調變劑

A雌激素衍生物：三苯氧胺Tamoxifen所有期別的絕經(jīng)前或絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌治療。不良反應：乏力、顏面潮紅、皮疹、陰道干燥、流血，少見的不良反應有食欲下降、惡心、腹瀉、出汗、體重增加、靜脈血栓等。1.選擇性雌激素受體調變劑

A雌激素衍生1.選擇性雌激素受體調變劑

A雌激素衍生物：三苯氧胺PR

Tamoxifen

小結

1.決定因素:激素受體estrogenreceptor（ER)、progesteronereceptor(PR)陽性效果最好。

2.5年

3.絕經(jīng)前后均可使用

4.能顯著降低ER(+)乳腺癌對側乳腺癌的發(fā)生

5.長期服用會增加子宮內膜癌發(fā)生的風險

6.ER(+)患者化療后加三苯氧胺比單用化療或單用三苯氧胺療效好1.選擇性雌激素受體調變劑

A雌激素衍生1.選擇性雌激素受體調變劑

雌激素衍生物：托瑞米芬toremifene:

與TAM有相似的作用提高血漿高密度脂蛋白有利于高血脂、高血壓、心血管病變的乳腺癌患者。目前研究主要在絕經(jīng)后患者。1.選擇性雌激素受體調變劑

雌激素衍生物：托瑞米芬tore1.選擇性雌激素受體調變劑

雌激素衍生物：氟維司群fulvestrant：

是一種新型甾體類雌激素受體拮抗劑，與ER有較高的親和力絕經(jīng)后晚期乳腺癌的二線內分泌治療。目前還在開展Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌內分泌治療研究肌肉注射，每月一次不良反應:胃腸道功能紊亂對于三苯氧胺耐藥的乳腺癌患者有效，還能抑制芳香化酶的作用1.選擇性雌激素受體調變劑

雌激素衍生物：氟維司群fulv雌激素拮抗劑--孕酮類藥物常用有甲地孕酮（宜利治）和甲孕酮（倍恩）。拮抗雌激素；抑制垂體前葉分泌的催乳素。促進蛋白質合成、改善食欲，適用于晚期特別是有惡液質的病人。一般絕經(jīng)年限越長療效越好。常作二線內分泌治療藥物。一般認為可達到與三苯氧胺等效，但毒副作用較多，臨床上主要作為進行性及復發(fā)、轉移性乳腺癌的治療用藥。

雌激素拮抗劑--孕酮類藥物常用有甲地孕酮（宜利治）和甲孕酮（2.芳香化酶抑制劑

AromataseInhibitors

作用機制芳香化酶是雌激素合成通道中最后一個關鍵酶。能把雄烯二酮和睪酮轉化為雌酮和雌二醇。絕經(jīng)前:體內雌激素主要卵巢直接合成，部分脂肪、肌肉、皮膚絕經(jīng)后:主要外周組織中芳香化酶把腎上腺合成釋放的雄激素轉化為雌激素2.芳香化酶抑制劑

AromataseInhibitorsLHRH(下丘腦)絕經(jīng)前絕經(jīng)后絕經(jīng)前促性腺激素(FSH+LH)腎上腺皮質激素(ACTH)腎上腺腦垂體雌激素雄激素

雌激素外周轉換卵巢諾雷德

–下調LHRH受體（芳香化)芳香化酶抑制劑ER阻斷劑ER降解調節(jié)劑芳香化酶抑制劑的作用機制LHRH絕經(jīng)前絕經(jīng)前促性腺激素腎上腺皮質激素腎上腺腦垂體雌激2.芳香化酶抑制劑

aromataseinhibitors

分類

甾體類：依西美坦（阿諾新）------非可逆性非甾體類：阿那曲唑（瑞寧得）-------可逆性來曲唑（弗隆）-------可逆性

2.芳香化酶抑制劑

aromataseinhibitors不同芳香化酶抑制劑的結構雄烯二酮甾體類滅活劑雄激素底物非甾體類抑制劑OCH2O依西美坦OOCCH3CH3H3CH3CCNCNNNNNNNNCN來曲唑阿那曲唑Aromasin[packageinsert].1999;Brueggemeier.BreastCancerResTreat.2002;72:177-185.;Femara[packageinsert]2001;Arimidex[packageinsert]2000.不同芳香化酶抑制劑的結構雄烯二酮甾體類滅活劑雄激素底物非甾體作用機理:抑制劑VS滅活劑雄激素芳香化酶抑制劑

(eg,anastrozole,letrozole)芳香化酶芳香化酶滅活劑

(eg,exemestane)Geisleretal.ClinCancerRes.1998;4:2089-93.作用機理:抑制劑VS滅活劑雄激素芳香化酶抑制劑

(e2.芳香化酶抑制劑

適應癥

絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌。5年阿那曲唑/來曲唑三苯氧胺治療2-3年后換用依西美坦。阿那曲唑5年三苯氧胺5年后繼續(xù)來曲唑治療。不良反應主要是骨折、肌肉不良反應（疼痛）等

2.芳香化酶抑制劑

適應癥1.芳香化酶抑制劑VS三苯氧胺

ATAC、BIG1-98等實驗顯示：初始使用AI能夠較TAM提高DFS，但是不能提高OS

對于AI與TAM(2009JCO)建議三種情況下AI可以使用：

TAM禁忌癥者，如有血栓史；

TAM序貫AI方式（IES顯示有生存率獲益）；

CYP2D6基因多態(tài)性與TAM關系，選擇部分TAM反應差的患者使用AI。對絕經(jīng)后Her-2陽性病人（高危者）一般選用AI。1.芳香化酶抑制劑VS三苯氧胺

ATAC、BI2.三種芳香化酶抑制劑間比較

相關研究及報道較多，意見不一，目前認為：三種芳香化酶抑制劑（依西美坦、阿那曲唑、來曲唑）本質沒有差別，其抗腫瘤作用及毒性反應基本相似。（2008NCCNBINV-I）2.三種芳香化酶抑制劑間比較3.卵巢去勢

卵巢去勢

手術（雙側卵巢切除術ovarianablation）放療藥物:LHRH類似物去勢

:化療去勢

3.卵巢去勢

卵巢去勢卵巢去勢---手術（雙側卵巢切除術）

19世紀，蘇格蘭一位外科醫(yī)生.于1896年首次報道切除雙側卵巢治療3例晚期乳腺癌。其中2例腫瘤出現(xiàn)了萎縮優(yōu)點：經(jīng)濟，確切，預防卵巢癌發(fā)生缺點：需住院；手術有風險；造成不可逆的絕經(jīng)，增加骨質疏松、動脈硬化等風險；永遠失去生育能力。是目前最經(jīng)濟的卵巢去勢治療方式。卵巢去勢---手術（雙側卵巢切除術）

19世紀，蘇格蘭一位卵巢去勢---放療

可避免手術療效不如手術去勢：雌激素水平下降慢且不完全放療的不良反應：血液系統(tǒng)、皮膚及周圍組織放射性損傷不再常規(guī)應用(我國仍較常用)卵巢去勢---放療

可避免手術卵巢去勢---藥物去勢

LHRH類似物：戈舍瑞林Goserelin（諾雷德Zoladex）絕經(jīng)前乳腺癌的內分泌治療3.6mg每月一次皮下注射去勢肯定操作方便停藥后可恢復月經(jīng)。通過負反饋作用下丘腦，抑制下丘腦產生促性腺激素釋放激素（GnRH/LH-RH）；同時還能競爭性地與垂體細胞膜上的GnRH受體或LHRH受體結合，阻止垂體產生FSH和LH，從而減少卵巢分泌雌激素。卵巢去勢---藥物去勢

LHRH類似物LH-RH類似物Zoladex(諾雷德)不良反應:

絕經(jīng)后癥狀，注射部位疼痛、骨質疏松等治療2-3周后，雌激素水平才會降到絕經(jīng)后水平可以代替卵巢切除術:治療絕經(jīng)前復發(fā)轉移乳癌。

LH-RH類似物Zoladex(諾雷德)不良反應:卵巢去勢---藥物去勢

關于藥物去勢的幾點問題

卵巢去勢與三苯氧胺比較，目前缺乏直接的比較相關資料。絕經(jīng)前：卵巢去勢與AI聯(lián)合治療（雙德治療）是否優(yōu)于與TAM聯(lián)合？是否優(yōu)于單用TAM?藥物去勢的最佳治療時間，缺乏觀測指標。我國乳腺癌絕經(jīng)前比例高卵巢去勢在內分泌治療的作用：無論是否有淋巴結轉移，絕經(jīng)前婦女卵巢去勢可提高療效。年輕乳腺癌術后單純輔助化療加上卵巢去勢療效會更好:藥物卵巢去勢具有手術去勢同樣的療效，且安全有效克服了手術、放療去勢的缺點卵巢去勢---藥物去勢

關于藥物去勢的幾點問題

幾個重要概念內分泌治療敏感內分泌治療不敏感HER-2過表達絕經(jīng)menopause幾個重要概念內分泌治療敏感幾個重要概念內分泌治療敏感：

1.既往內分泌治療有效；

2.激素受體陽性hormonereceptor-positive；

3.老年；

4.術后無病生存期長HER-2過表達：指FISH或CISH檢測陽性，或IHC檢測HER-2（+++），免疫組化HER-2（++）的患者應有FISH或CISH證實。幾個重要概念內分泌治療敏感：幾個重要概念

絕經(jīng)判定定義：

1．雙側卵巢切除術后；

2．年齡60歲以上；

3．年齡60歲以下，沒有接受化療、三苯氧胺、托瑞米芬和抑制卵巢功能治療，自然停經(jīng)12個月以上，且血E2、FSH達到絕經(jīng)后水平；

4．年齡60歲以下，接受三苯氧胺、托瑞米芬治療，血E2、FSH達到絕經(jīng)后水平；

5．正在接受LH-RH類似物或激動劑治療的患者無法判定是否絕經(jīng)；

6．正在接受輔助化療的絕經(jīng)前婦女，停經(jīng)不能作為判斷絕經(jīng)的依據(jù)。

7.對于化療引起停經(jīng)的婦女，如果考慮以芳香化酶抑制劑作為內分泌治療，則需要進行卵巢切除或連續(xù)多次監(jiān)測FSH和/或雌二醇水平以確?；颊咛幱诮^經(jīng)后狀態(tài)。

幾個重要概念

絕經(jīng)判定定義：

1．雙側卵巢切除術后；

2．乳腺癌內分泌治療的方式a.乳腺癌的輔助內分泌治療

adjuvantendocrinetherapyb.乳腺癌的新輔助內分泌治療

neoadjuvantendocrinetherapy,NAETc.復發(fā)轉移乳腺癌內分泌治療乳腺癌內分泌治療的方式乳腺癌的輔助內分泌治療（1）1.術后輔助內分泌治療激素受體陽性的浸潤性乳腺癌2.化療及內分泌治療進行輔助治療時，先化療，后內分泌治療（不可同時應用）內分泌治療可致腫瘤細胞處于生殖不活躍期，降低了化療的療效乳腺癌的輔助內分泌治療（1）1.術后輔助內分泌治療內分泌治療乳腺癌的輔助內分泌治療（3）3.可序貫或同時應用內分泌治療和放療4.除絕經(jīng)前患者LH-Rha聯(lián)合AI以外，目前不主張不同類別內分泌藥物之間聯(lián)合應用5.對于激素受體陽性、T<1cm、年齡>35歲（指南認為最好>60歲）、無遠處轉移、淋巴結（-）、無不良預后因素者，可單用內分泌治療。不符合以上要求者，應+化療和/或放療。

乳腺癌的輔助內分泌治療（3）3.可序貫或同時應用內分泌治療和輔助內分泌治療觀點小結（1）絕經(jīng)后：

1、術后5年阿那曲唑或來曲唑；

2、三苯氧胺2-3年后，再序貫使用2-3年依西美坦或阿那曲唑；

3、三苯氧胺5年后，再強化使用來曲唑5年；

4、各種原因不能承受芳香化酶抑制劑的患者仍可用三苯氧胺5年。輔助內分泌治療觀點小結（1）絕經(jīng)后：輔助內分泌治療觀點小結（2）絕經(jīng)前：①先用三苯氧胺2-3年，如進入絕經(jīng)后改用芳香化酶抑制劑；②如三苯氧胺2-3年后未絕經(jīng)，可繼續(xù)使用三苯氧胺至5年，如5年后進入絕經(jīng)后再用5年來曲唑強化治療，若未絕經(jīng)，不進行進一步治療；③對不適合三苯氧胺治療的患者，或有高危復發(fā)轉移的絕經(jīng)前患者，可卵巢去勢后再使用芳香化酶抑制劑。輔助內分泌治療觀點小結（2）絕經(jīng)前：NCCN治療指南（晚期乳腺癌）晚期乳腺癌（IV期、轉移復發(fā)）受體陽性僅有軟組織、骨轉移，或沒有癥狀的內臟轉移一年內曾用TAM非甾體類AI一年以上未使用TAM絕經(jīng)后絕經(jīng)前非甾體類AI或TAMLHRH＋TAMorAI惡化連續(xù)使用3種內分泌治療均失敗或出現(xiàn)有癥狀的內臟轉移化療受體陰性或有癥狀的內臟轉移或激素治療無反應NCCN治療指南（晚期乳腺癌）晚期乳腺癌（IV期、早期乳腺癌的治療策略早期乳腺癌的治療目標是治愈手術是首選的治療手段放療是重要的局部治療手段輔助全身治療，目的是殺死已播散的腫瘤細胞，預防手術后的復發(fā)化療內分泌治療靶向治療早期乳腺癌的治療策略早期乳腺癌的治療目標是治愈00123456789101112RecurrencehazardrateYearsER-negative(n=1305)ER-positive(n=2257)Saphneretal.JClinOncol.1996;14:2738.ER+患者的遠期復發(fā)風險更高P<0.0000123456789101112RecuHortobagyiG.

ProcAmSocClinOncol.2004;23:23(abstract585);OxfordOverview2005ER-PR-p<0.001Proportiondisease-freeYearspostdiagnosis20151051.0N+andN-patients受體陽性的患者遠期復發(fā)更顯著Laterecurrences(>5years)>inER+and/orPgR+tumors15yearmortalityequivalentinER+andER-diseaseERand/orPR+HortobagyiG.ProcAmSocClin乳腺癌的新輔助內分泌治療

neoadjuvantendocrinetherapy(NAET)

對乳腺癌患者在應用局部治療前進行的系統(tǒng)性內分泌治療降期,提供保乳機會抑制體內已經(jīng)存在的微小轉移灶是絕經(jīng)后激素受體陽性術前治療的另一選擇，尤其是那些不適合化療的老年患者術前有效，術后同樣的藥物作為術后輔助內分泌治療乳腺癌的新輔助內分泌治療

neoadjuvantP024臨床研究

新輔助內分泌治療重要研究激素受體陽性、絕經(jīng)后的年老患者

激素受體陽性、局部晚期乳腺癌(LABC)患者

國際性隨機雙盲對比試驗P024臨床研究結果:

來曲唑組RR:55%,起效時間要早

TAM組RR:36%P<0.05ER陽性伴癌基因erbB-1和(或)erbB-2陽性的患者來曲唑組RR:88%TAM組RR:2l%。P024臨床研究

新輔助內分泌治療重要研究激素受體陽性、絕經(jīng)新輔助內分泌治療NAET治療時間時間尚不確定:3個月腫瘤縮小的患者3～4個月手術未縮小者4～6個月后再手術。pCR低:腫瘤縮小后如無手術禁忌癥應適時手術否則,可能出現(xiàn)腫瘤因耐藥而復發(fā)新輔助內分泌治療NAET治療時間時間尚不確定:3個月新輔助內分泌治療NAET術前新輔助內分泌治療的理念已越來越多被接受，但目前較大困難受體陽性的絕經(jīng)前患者也可選擇化療老齡化和醫(yī)患雙方治療理念更新

新輔助內分泌治療NAET術前新輔助內分泌治療的理念已越來越多新輔助內分泌治療NAET目前研究熱點相比于術后輔助化療,NAET是否更具有優(yōu)越性NAET是否能改善患者的長期存活率作為保乳或降期目的NAET是否可以采用聯(lián)合用藥局部晚期乳腺癌進行NAET后保乳手術的局部控制率NAET的最佳療程療效、預測的生物學標記及如何合理的選擇藥物等

新輔助內分泌治療NAET目前研究熱點相比于術后輔助化療,疾病進展迅速的復發(fā)轉移首選化療激素依賴性乳腺癌:首選內分泌治療若既往未行過內分泌治療，則可行內分泌治療

激素依賴性乳腺癌(進展緩慢的復發(fā)轉移乳腺癌)：

1.激素受體（ER和/或PR）陽性；

2.術后無病生存期較長；

3.僅有軟組織和骨轉移,4.或無明顯癥狀的內臟轉移:如非彌散性的肺轉移和肝轉移，腫瘤負荷不大，不危及生命的其他內臟轉移原則：復發(fā)轉移乳腺癌的內分泌治療疾病進展迅速的復發(fā)轉移首選化療原則：復發(fā)轉移乳腺癌的內分泌治若既往內分泌治療結束1年以上，可考慮內分泌治療（方案基本同輔助治療，但更傾向考慮芳香化酶抑制劑）若既往內分泌治療結束1年以內，則轉為內分泌治療的二線治療。

對于復發(fā)或轉移乳腺癌患者，若既往進行過內分泌治療，原則：若既往內分泌治療結束1年以上，可考慮內分泌治療對于復發(fā)或轉移內分泌治療的二線治療不選擇一線治療用過的藥物TAM治療失敗者首選AIAI失敗可選孕激素或氟維司群；ER陽性的絕經(jīng)前患者采取卵巢手切除或功能抑制治療，隨后改為遵循絕經(jīng)后婦女的內分泌治療在晚期乳腺癌的治療中，AI優(yōu)于甲地孕酮。

內分泌治療的二線治療不選擇一線治療用過的藥物乳腺癌內分泌治療新觀點----ER、PR陰性者的內分泌治療乳腺癌內分泌治療新觀點ER、PR陰性者的內分泌治療1.未經(jīng)選擇的轉移性乳腺癌RR:20%～30%2.ER陽性者RR:50%～60%3.ER和PR均陽性者內分泌治療RR:75%以上4.ER、PR陰性者RR:10%左右。

ER、PR陰性者的內分泌治療ER、PR陰性者的內分泌治療可能的原因1.檢測問題：部分患者檢測顯示ER、PR陰性，實際體內ER、PR表達為陽性2.其他原因未知的機制ER、PR陰性者的內分泌治療可能的原因ER、PR陰性者的內分泌治療2008NCCN指出:

復發(fā)或轉移乳腺癌，HER-2表達情況及淋巴結情況，ER、PR陰性者若是僅有骨或軟組織轉移或無癥狀的內臟轉移試用若是有癥狀的內臟轉移，應先化療；化療后連續(xù)3個化療方案無效者，或ECOG評分>3分，行姑息治療。ER、PR陰性者的內分泌治療2008NCCN指出:2006NCCN治療指南（輔助內分泌治療）輔助內分泌治療絕經(jīng)前他莫昔芬2-3年±卵巢抑制或切除絕經(jīng)完成5年TAM來曲唑5年未絕經(jīng)換依西美坦或阿那曲唑直至5年完成5年TAM絕經(jīng)來曲唑5年未絕經(jīng)無進一步治療絕經(jīng)后阿那曲唑或來曲唑5年TAM2-3年換依西美坦或阿那曲唑直至5年TAM4.5-6年來曲唑5年患者對AI禁忌，或拒絕接受AI治療，或對AI治療不耐受，則仍然推薦TAM5年2006NCCN治療指南（輔助內分泌治療）輔助內分泌治療典型病例典型病例《腫瘤內分泌治療》課件阿諾新前阿諾新后2個月阿諾新后8個月阿諾新前阿諾新后2個月阿諾新后8個月Newparadigm:Hormone-RefractoryMetastaticBreastCancerasaChronicDisease2003:2013:Newparadigm:2003:2013:前列腺癌內分泌治療

Prostaticcarcinomaendocrinetherapy1941年Huggins和Hodges

報道去勢治療晚期前列腺癌1966年獲得NobelPrize前列腺癌內分泌治療的生物學基礎：絕大多數(shù)前列腺癌細胞需在雄激素刺激下生長和增殖。雄激素水平下降，癌變的前列腺上皮細胞則調亡。前列腺癌內分泌治療

Prostaticcarcinoma《腫瘤內分泌治療》課件前列腺癌內分泌治療的方式a.緩解治療去勢治療最大雄激素阻斷(MAB)

間歇性內分泌治療(IHT)b.輔助內分泌治療(AHT)c.新輔助內分泌治療(NHT)前列腺癌內分泌治療的方式1.緩解治療----手術去勢與藥物去勢藥物去勢與手術去勢等效。手術去勢：切除睪丸直接去除睪丸來源的雄激素。藥物去勢：LHRHa諾雷德(戈舍瑞林)通過抑制垂體LH而抑制睪丸產生睪酮。藥物去勢：

優(yōu)點：無手術危險,無潛在精神創(chuàng)傷,可間歇治療。

缺點：費用高，需每月去醫(yī)院注射。睪丸切除：

優(yōu)點：單次治療，費用低。

缺點：手術風險，潛在精神創(chuàng)傷，不能間歇治療。1.緩解治療----手術去勢與藥物去勢藥物去勢與手術去勢等效緩解治療----最大雄激素阻斷MAB機制睪丸產生睪酮：90～95%

腎上腺產生的睪酮：5～10%LHRHa和手術去勢阻斷睪丸來源雄激素抗雄藥阻斷腎上腺來源睪酮去勢聯(lián)合抗雄藥康士德等使雄激素阻斷更完全（雙德治療：諾雷得+康士德）緩解治療----最大雄激素阻斷MAB機制睪丸產生睪酮：90～緩解治療----間歇性內分泌治療

IHT的提出

指CaP行內分泌治療一段時間后PSA<0.2ng/ml，維持數(shù)月后可停止內分泌治療一段時間，待PSA回升至一定界值后重新開始內分泌治療，如此循環(huán)往復。緩解治療----間歇性內分泌治療

IHT的提出間歇性內分泌治療

IHT適應癥：T3-T4；切緣陽性；根治術或放療后復發(fā)

IHT的治療模式：多用MAB，也可單用LHRHa

停藥標準：PSA≤0.02ng/ml，維持3-6月

重新開始治療的標準：PSA＞4ng/ml優(yōu)點：生活質量提高；可能延長雄激素依賴時間；可能有生存優(yōu)勢；治療成本下降間歇性內分泌治療

IHT適應癥：T3-T4；2.輔助內分泌治療AHT適應癥根治術后病理切緣陽性術后病理淋巴結陽性(pN+)術后病理證實為T3期T2，伴高危因素(Gleason＞7，PSA＞20ng/ml)治療時機:早期治療治療時限：根據(jù)病理分期、副作用和患者經(jīng)濟狀況2.輔助內分泌治療AHT適應癥根治術后病理切緣陽性3.新輔助內分泌治療(NHT)目的:

在根治術前或放療前應用，縮小腫瘤，使腫瘤降期，提高手術切除或放療治愈率部分作者報道NHT后增加手術難度最佳治療時限尚不確定尚缺乏大樣本長期隨機對照研究3.新輔助內分泌治療(NHT)目的:前列腺癌內分泌治療展望1、早期患者能否單獨內分泌治療2、晚期聯(lián)合化療或放療尚待進一步研究前列腺癌內分泌治療展望1、早期患者能否單獨內分泌治療子宮內膜癌內分泌治療

Endometrialcancer

endocrinetherapy1孕激素

2抗雌激素類藥物治療TAM、AIs3抗孕激素藥物-米非司酮4促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)5其他：達那唑等子宮內膜癌內分泌治療

Endometrialcancer子宮內膜癌內分泌治療臨床常用：對于PR陽性,腫瘤細胞分化較好的晚期及復發(fā)子宮內膜癌患者年輕、保留生育功能

TAM可增加PR水平,增強子宮內膜癌患者對孕激素的反應,單用孕激素或孕激素聯(lián)合他莫昔芬治療子宮內膜癌內分泌治療其它腫瘤內分泌治療（1）甲狀腺癌thyroidcancer

甲狀腺素能抑制TSH分泌卵巢癌ovariancancer

復發(fā)轉移卵巢內膜樣腺癌對高劑量孕激素治療療效好

惡性淋巴瘤malignantlymphoma

皮質類固醇對惡性淋巴瘤細胞有直接破壞作用其它腫瘤內分泌治療（1）甲狀腺癌thyroidcancer其它腫瘤內分泌治療（2）腎癌renalcarcinoma

安宮黃體酮、丙酸睪丸素,孕激素等，應用于晚期。睪丸癌carcinomaoftestis黑色素瘤melanoma他莫昔芬宮頸癌uterinecervixcancer其他其它腫瘤內分泌治療（2）腎癌renalcarcinoma其它腫瘤內分泌治療（2）

部分非激素靶器官如胃癌、肝癌、大腸癌、黑色素瘤等腫瘤組織中也檢測到激素受體胃癌組織ER陽性表達,輔以TAM的內分泌治療可能取得良好效果,機理及治療方法需進一步深入研究。部分不同分化類型的普通型大腸腺癌中含有內分泌型癌細胞（endocrinecell,EC）臨床上，可抑制多種有促消化道腫瘤生長作用的激素（胃泌素、胃泌素類物質、組織胺等）的分泌來治療大腸癌。其它腫瘤內分泌治療（2）部分非激素靶器官如胃癌、肝癌展望內分泌治療機制的不斷完善內分泌治療的地位提高：乳腺癌、前列腺癌應用內分泌治療的腫瘤不斷增多更好的內分泌治療藥物的出現(xiàn)展望內分泌治療機制的不斷完善THANKYOU!THANKYOU!后面內容直接刪除就行資料可以編輯修改使用資料可以編輯修改使用資料僅供參考，實際情況實際分析后面內容直接刪除就行主要經(jīng)營：課件設計，文檔制作，網(wǎng)絡軟件設計、圖文設計制作、發(fā)布廣告等秉著以優(yōu)質的服務對待每一位客戶，做到讓客戶滿意！致力于數(shù)據(jù)挖掘，合同簡歷、論文寫作、PPT設計、計劃書、策劃案、學習課件、各類模板等方方面面，打造全網(wǎng)一站式需求主要經(jīng)營：課件設計，文檔制作，網(wǎng)絡軟件設計、圖文設計制作、發(fā)感謝您的觀看和下載Theusercandemonstrateonaprojectororcomputer,orprintthepresentationandmakeitintoafilmtobeusedinawiderfield感謝您的觀看和下載Theusercandemonstr后面內容直接刪除就行資料可以編輯修改使用資料可以編輯修改使用資料僅供參考，實際情況實際分析后面內容直接刪除就行主要經(jīng)營：課件設計，文檔制作，網(wǎng)絡軟件設計、圖文設計制作、發(fā)布廣告等秉著以優(yōu)質的服務對待每一位客戶，做到讓客戶滿意！致力于數(shù)據(jù)挖掘，合同簡歷、論文寫作、PPT設計、計劃書、策劃案、學習課件、各類模板等方方面面，打造全網(wǎng)一站式需求主要經(jīng)營：課件設計，文檔制作，網(wǎng)絡軟件設計、圖文設計制作、發(fā)感謝您的觀看和下載Theusercandemonstrateonaprojectororcomputer,orprintthepresentationandmakeitintoafilmtobeusedinawiderfield感謝您的觀看和下載Theusercandemonstr腫瘤內分泌治療總論CancerendocrinetherapyMedicalDepartmentofoncology

楊謹YangJin2011-05-24腫瘤內分泌治療總論MedicalDepartmentof腫瘤內分泌治療

Cancerendocrinetherapy1.總論及基礎知識回顧2.乳腺癌內分泌治療（重點）3.前列腺癌內分泌治療4.子宮內膜癌內分泌治療5.其他腫瘤內分泌治療6.展望腫瘤內分泌治療

Cancerendocrinethe乳房的基本解剖結構

乳房的基本解剖結構乳腺癌治療選擇Surgery手術治療Radiotherapy放療Chemotherapy化療HormonalTherapy激素治療Immunotherapy免疫療法SupportiveCare支持治療

乳腺癌治療選擇Surgery手術治療什么是腫瘤的內分泌治療

endocrinetherapy內分泌治療endocrinetherapy(ET)/hormonalTherapy(HT):

激素是由機體內分泌細胞產生的一類化學物質，其隨血液循環(huán)到全身，可對特定的組織或稱為靶組織或靶細胞發(fā)揮特有的效用。

什么是腫瘤的內分泌治療

endocrinetherap總論：人體的主要內分泌腺內分泌治療適用于：乳腺癌子宮內膜癌前列腺癌卵巢癌睪丸癌甲狀腺癌黑色素瘤造血系統(tǒng)腫瘤其他總論：人體的主要內分泌腺內分泌治療適用于：什么是腫瘤的內分泌治療

EndocrineTherapy(ET)

在臨床上內分泌治療又分為外科治療

手術切除卵巢、腎上腺、腦垂體等內分泌

腺體或器官放射治療

用放射線照射破壞內分泌腺體或器官藥物治療

激素替代治療激素拮抗治療

什么是腫瘤的內分泌治療

EndocrineTherap腫瘤內分泌治療

Cancerendocrinetherapy1896年Beaton報告2例晚期乳腺癌患者切除卵巢后癥狀緩解1941年Huggins和Hodges通過切除睪丸對前列腺癌的治療取得良好效果。腫瘤內分泌治療

Cancerendocrinethe腫瘤內分泌治療的應用

Cancerendocrinetherapy

什么是激素依賴性腫瘤：激素靶器官：如乳腺、子宮、前列腺等，來源于這些器官的腫瘤組織表達相應的激素受體hormonereceptor，其生長和細胞分裂受激素環(huán)境的影響，給予激素治療或抗激素治療（內分泌治療），可產生抗腫瘤作用。非激素靶器官：在一些胃癌、肝癌、大腸癌、黑色素瘤等腫瘤組織中也檢測到激素受體hormonereceptor，這些腫瘤對內分泌治療有一定的療效，亦屬激素依賴性腫瘤。腫瘤內分泌治療的應用

Cancerendocrine腫瘤內分泌治療的地位

Cancerendocrinetherapy

內分泌治療在腫瘤的綜合治療中占有重要地位,尤其是對激素依賴性腫瘤,治療的效果有時大于化療和放療。腫瘤內分泌治療的地位

Cancerendocrine腫瘤內分泌治療理論基礎

腫瘤內分泌治療理論基礎

《腫瘤內分泌治療》課件內分泌療法的作用機理

內分泌治療減少卵巢或外周組織生成雌激素阻斷雌激素與腫瘤細胞的結合雌激素nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn腫瘤細胞增殖內分泌治療通過去除雌激素對腫瘤細胞的刺激而發(fā)揮作用

芳香化酶抑制劑

LH-RH類似物孕激素雌激素受體拮抗劑內分泌療法的作用機理內分泌治療減少卵巢或外周組織阻斷雌激內分泌藥物臨床應用的原則（一）應該單獨應用內分泌藥物不需要與化療或多種內分泌藥物合用1～2月起效，并不緩慢每個周期都要認真評價療效有效不更方，無效必改，不會延誤病人治療病變進展，序貫改用其他治療，但同時間里不聯(lián)合應用。內分泌藥物臨床應用的原則（一）應該單獨應用內分泌藥物乳腺癌內分泌治療

breastcancer

endocrinetherapy內分泌治療是乳腺癌主要治療手段之一。早在19世紀末，人們已經(jīng)開始應用雙側卵巢切除來治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌。20世紀70年代，三苯氧胺tamoxifen問世成為乳腺癌內分泌藥物治療的里程碑。90年代第三代芳香化酶抑制劑aromataseinhibitors的問世又進入了一個新時代。乳腺癌內分泌治療

breastcancerendocr乳腺癌內分泌治療發(fā)展里程1896卵巢切除術1922卵巢放療法1944人工合成己烯雌酚1951孕激素1952腎上腺切除術垂體切除術1958糖皮質激素1968從乳腺癌細胞中分離出雌激素受體（ER)1971三苯氧胺1982LHRH類似物1984雄烯二酮1986福美坦1988雷絡昔芬1993來曲唑1995依西美坦1995氟維司群1995阿那曲唑乳腺癌內分泌治療發(fā)展里程1896卵巢切除術1922卵巢放療法乳腺癌內分泌治療分類：

1.選擇性雌激素受體estrogenreceptors調變劑及雌激素拮抗劑

A雌激素衍生物：如三苯氧胺Tamoxifen、托瑞米芬toremifeneB非甾體復合物：如雷洛昔芬raloxifeneC甾體類復合物：具有極高抗雌激素作用如氟維司群fulvestrantD孕酮類藥物

2.芳香化酶抑制劑aromataseinhibitors(AI)

第一代:氨魯米特第二代:

第三代：甾體類、非甾體類；可逆性、非可逆性。3.卵巢去勢：手術、放療、藥物（LHRH類似物去勢和化療去勢）

乳腺癌內分泌治療分類：

1.選擇性雌激素受體estrogen為雌激素的衍生物，結構與雌激素相似，能和雌激素競爭結合雌激素受體。三苯氧胺與ER結合發(fā)揮了抗雌激素作用，阻斷雌激素相關基因的表達，使癌細胞維持在G1

期，從而影響癌細胞分裂和生長。1.選擇性雌激素受體調變劑

雌激素衍生物：三苯氧胺Tamoxifen為雌激素的衍生物，結構與雌激素相似，能和雌激素競爭結合雌激素三苯氧胺適應證發(fā)展歷程

（美國FDA批準的使用適應證）1985與化療聯(lián)合用于絕經(jīng)后淋巴結陽性乳腺癌輔助內分泌治療1986單獨用于絕經(jīng)后淋巴結陽性乳腺癌患者的輔助內分泌治療1989絕經(jīng)前激素受體陽性晚期乳腺癌內分泌治療1990激素受體陽性且淋巴結陰性的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后乳腺癌輔助內分泌治療1998具有高危因素的絕經(jīng)前或絕經(jīng)后婦女的預防性治療2001乳腺導管內癌局部治療后（手術、放療）的輔助內分泌治療。三苯氧胺適應證發(fā)展歷程

（美國FDA批準的使用適應證）191.選擇性雌激素受體調變劑

A雌激素衍生物：三苯氧胺Tamoxifen所有期別的絕經(jīng)前或絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌治療。不良反應：乏力、顏面潮紅、皮疹、陰道干燥、流血，少見的不良反應有食欲下降、惡心、腹瀉、出汗、體重增加、靜脈血栓等。1.選擇性雌激素受體調變劑

A雌激素衍生1.選擇性雌激素受體調變劑

A雌激素衍生物：三苯氧胺PR

Tamoxifen

小結

1.決定因素:激素受體estrogenreceptor（ER)、progesteronereceptor(PR)陽性效果最好。

2.5年

3.絕經(jīng)前后均可使用

4.能顯著降低ER(+)乳腺癌對側乳腺癌的發(fā)生

5.長期服用會增加子宮內膜癌發(fā)生的風險

6.ER(+)患者化療后加三苯氧胺比單用化療或單用三苯氧胺療效好1.選擇性雌激素受體調變劑

A雌激素衍生1.選擇性雌激素受體調變劑

雌激素衍生物：托瑞米芬toremifene:

與TAM有相似的作用提高血漿高密度脂蛋白有利于高血脂、高血壓、心血管病變的乳腺癌患者。目前研究主要在絕經(jīng)后患者。1.選擇性雌激素受體調變劑

雌激素衍生物：托瑞米芬tore1.選擇性雌激素受體調變劑

雌激素衍生物：氟維司群fulvestrant：

是一種新型甾體類雌激素受體拮抗劑，與ER有較高的親和力絕經(jīng)后晚期乳腺癌的二線內分泌治療。目前還在開展Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌內分泌治療研究肌肉注射，每月一次不良反應:胃腸道功能紊亂對于三苯氧胺耐藥的乳腺癌患者有效，還能抑制芳香化酶的作用1.選擇性雌激素受體調變劑

雌激素衍生物：氟維司群fulv雌激素拮抗劑--孕酮類藥物常用有甲地孕酮（宜利治）和甲孕酮（倍恩）。拮抗雌激素；抑制垂體前葉分泌的催乳素。促進蛋白質合成、改善食欲，適用于晚期特別是有惡液質的病人。一般絕經(jīng)年限越長療效越好。常作二線內分泌治療藥物。一般認為可達到與三苯氧胺等效，但毒副作用較多，臨床上主要作為進行性及復發(fā)、轉移性乳腺癌的治療用藥。

雌激素拮抗劑--孕酮類藥物常用有甲地孕酮（宜利治）和甲孕酮（2.芳香化酶抑制劑

AromataseInhibitors

作用機制芳香化酶是雌激素合成通道中最后一個關鍵酶。能把雄烯二酮和睪酮轉化為雌酮和雌二醇。絕經(jīng)前:體內雌激素主要卵巢直接合成，部分脂肪、肌肉、皮膚絕經(jīng)后:主要外周組織中芳香化酶把腎上腺合成釋放的雄激素轉化為雌激素2.芳香化酶抑制劑

AromataseInhibitorsLHRH(下丘腦)絕經(jīng)前絕經(jīng)后絕經(jīng)前促性腺激素(FSH+LH)腎上腺皮質激素(ACTH)腎上腺腦垂體雌激素雄激素

雌激素外周轉換卵巢諾雷德

–下調LHRH受體（芳香化)芳香化酶抑制劑ER阻斷劑ER降解調節(jié)劑芳香化酶抑制劑的作用機制LHRH絕經(jīng)前絕經(jīng)前促性腺激素腎上腺皮質激素腎上腺腦垂體雌激2.芳香化酶抑制劑

aromataseinhibitors

分類

甾體類：依西美坦（阿諾新）------非可逆性非甾體類：阿那曲唑（瑞寧得）-------可逆性來曲唑（弗?。?------可逆性

2.芳香化酶抑制劑

aromataseinhibitors不同芳香化酶抑制劑的結構雄烯二酮甾體類滅活劑雄激素底物非甾體類抑制劑OCH2O依西美坦OOCCH3CH3H3CH3CCNCNNNNNNNNCN來曲唑阿那曲唑Aromasin[packageinsert].1999;Brueggemeier.BreastCancerResTreat.2002;72:177-185.;Femara[packageinsert]2001;Arimidex[packageinsert]2000.不同芳香化酶抑制劑的結構雄烯二酮甾體類滅活劑雄激素底物非甾體作用機理:抑制劑VS滅活劑雄激素芳香化酶抑制劑

(eg,anastrozole,letrozole)芳香化酶芳香化酶滅活劑

(eg,exemestane)Geisleretal.ClinCancerRes.1998;4:2089-93.作用機理:抑制劑VS滅活劑雄激素芳香化酶抑制劑

(e2.芳香化酶抑制劑

適應癥

絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌。5年阿那曲唑/來曲唑三苯氧胺治療2-3年后換用依西美坦。阿那曲唑5年三苯氧胺5年后繼續(xù)來曲唑治療。不良反應主要是骨折、肌肉不良反應（疼痛）等

2.芳香化酶抑制劑

適應癥1.芳香化酶抑制劑VS三苯氧胺

ATAC、BIG1-98等實驗顯示：初始使用AI能夠較TAM提高DFS，但是不能提高OS

對于AI與TAM(2009JCO)建議三種情況下AI可以使用：

TAM禁忌癥者，如有血栓史；

TAM序貫AI方式（IES顯示有生存率獲益）；

CYP2D6基因多態(tài)性與TAM關系，選擇部分TAM反應差的患者使用AI。對絕經(jīng)后Her-2陽性病人（高危者）一般選用AI。1.芳香化酶抑制劑VS三苯氧胺

ATAC、BI2.三種芳香化酶抑制劑間比較

相關研究及報道較多，意見不一，目前認為：三種芳香化酶抑制劑（依西美坦、阿那曲唑、來曲唑）本質沒有差別，其抗腫瘤作用及毒性反應基本相似。（2008NCCNBINV-I）2.三種芳香化酶抑制劑間比較3.卵巢去勢

卵巢去勢

手術（雙側卵巢切除術ovarianablation）放療藥物:LHRH類似物去勢

:化療去勢

3.卵巢去勢

卵巢去勢卵巢去勢---手術（雙側卵巢切除術）

19世紀，蘇格蘭一位外科醫(yī)生.于1896年首次報道切除雙側卵巢治療3例晚期乳腺癌。其中2例腫瘤出現(xiàn)了萎縮優(yōu)點：經(jīng)濟，確切，預防卵巢癌發(fā)生缺點：需住院；手術有風險；造成不可逆的絕經(jīng)，增加骨質疏松、動脈硬化等風險；永遠失去生育能力。是目前最經(jīng)濟的卵巢去勢治療方式。卵巢去勢---手術（雙側卵巢切除術）

19世紀，蘇格蘭一位卵巢去勢---放療

可避免手術療效不如手術去勢：雌激素水平下降慢且不完全放療的不良反應：血液系統(tǒng)、皮膚及周圍組織放射性損傷不再常規(guī)應用(我國仍較常用)卵巢去勢---放療

可避免手術卵巢去勢---藥物去勢

LHRH類似物：戈舍瑞林Goserelin（諾雷德Zoladex）絕經(jīng)前乳腺癌的內分泌治療3.6mg每月一次皮下注射去勢肯定操作方便停藥后可恢復月經(jīng)。通過負反饋作用下丘腦，抑制下丘腦產生促性腺激素釋放激素（GnRH/LH-RH）；同時還能競爭性地與垂體細胞膜上的GnRH受體或LHRH受體結合，阻止垂體產生FSH和LH，從而減少卵巢分泌雌激素。卵巢去勢---藥物去勢

LHRH類似物LH-RH類似物Zoladex(諾雷德)不良反應:

絕經(jīng)后癥狀，注射部位疼痛、骨質疏松等治療2-3周后，雌激素水平才會降到絕經(jīng)后水平可以代替卵巢切除術:治療絕經(jīng)前復發(fā)轉移乳癌。

LH-RH類似物Zoladex(諾雷德)不良反應:卵巢去勢---藥物去勢

關于藥物去勢的幾點問題

卵巢去勢與三苯氧胺比較，目前缺乏直接的比較相關資料。絕經(jīng)前：卵巢去勢與AI聯(lián)合治療（雙德治療）是否優(yōu)于與TAM聯(lián)合？是否優(yōu)于單用TAM?藥物去勢的最佳治療時間，缺乏觀測指標。我國乳腺癌絕經(jīng)前比例高卵巢去勢在內分泌治療的作用：無論是否有淋巴結轉移，絕經(jīng)前婦女卵巢去勢可提高療效。年輕乳腺癌術后單純輔助化療加上卵巢去勢療效會更好:藥物卵巢去勢具有手術去勢同樣的療效，且安全有效克服了手術、放療去勢的缺點卵巢去勢---藥物去勢

關于藥物去勢的幾點問題

幾個重要概念內分泌治療敏感內分泌治療不敏感HER-2過表達絕經(jīng)menopause幾個重要概念內分泌治療敏感幾個重要概念內分泌治療敏感：

1.既往內分泌治療有效；

2.激素受體陽性hormonereceptor-positive；

3.老年；

4.術后無病生存期長HER-2過表達：指FISH或CISH檢測陽性，或IHC檢測HER-2（+++），免疫組化HER-2（++）的患者應有FISH或CISH證實。幾個重要概念內分泌治療敏感：幾個重要概念

絕經(jīng)判定定義：

1．雙側卵巢切除術后；

2．年齡60歲以上；

3．年齡60歲以下，沒有接受化療、三苯氧胺、托瑞米芬和抑制卵巢功能治療，自然停經(jīng)12個月以上，且血E2、FSH達到絕經(jīng)后水平；

4．年齡60歲以下，接受三苯氧胺、托瑞米芬治療，血E2、FSH達到絕經(jīng)后水平；

5．正在接受LH-RH類似物或激動劑治療的患者無法判定是否絕經(jīng)；

6．正在接受輔助化療的絕經(jīng)前婦女，停經(jīng)不能作為判斷絕經(jīng)的依據(jù)。

7.對于化療引起停經(jīng)的婦女，如果考慮以芳香化酶抑制劑作為內分泌治療，則需要進行卵巢切除或連續(xù)多次監(jiān)測FSH和/或雌二醇水平以確保患者處于絕經(jīng)后狀態(tài)。

幾個重要概念

絕經(jīng)判定定義：

1．雙側卵巢切除術后；

2．乳腺癌內分泌治療的方式a.乳腺癌的輔助內分泌治療

adjuvantendocrinetherapyb.乳腺癌的新輔助內分泌治療

neoadjuvantendocrinetherapy,NAETc.復發(fā)轉移乳腺癌內分泌治療乳腺癌內分泌治療的方式乳腺癌的輔助內分泌治療（1）1.術后輔助內分泌治療激素受體陽性的浸潤性乳腺癌2.化療及內分泌治療進行輔助治療時，先化療，后內分泌治療（不可同時應用）內分泌治療可致腫瘤細胞處于生殖不活躍期，降低了化療的療效乳腺癌的輔助內分泌治療（1）1.術后輔助內分泌治療內分泌治療乳腺癌的輔助內分泌治療（3）3.可序貫或同時應用內分泌治療和放療4.除絕經(jīng)前患者LH-Rha聯(lián)合AI以外，目前不主張不同類別內分泌藥物之間聯(lián)合應用5.對于激素受體陽性、T<1cm、年齡>35歲（指南認為最好>60歲）、無遠處轉移、淋巴結（-）、無不良預后因素者，可單用內分泌治療。不符合以上要求者，應+化療和/或放療。

乳腺癌的輔助內分泌治療（3）3.可序貫或同時應用內分泌治療和輔助內分泌治療觀點小結（1）絕經(jīng)后：

1、術后5年阿那曲唑或來曲唑；

2、三苯氧胺2-3年后，再序貫使用2-3年依西美坦或阿那曲唑；

3、三苯氧胺5年后，再強化使用來曲唑5年；

4、各種原因不能承受芳香化酶抑制劑的患者仍可用三苯氧胺5年。輔助內分泌治療觀點小結（1）絕經(jīng)后：輔助內分泌治療觀點小結（2）絕經(jīng)前：①先用三苯氧胺2-3年，如進入絕經(jīng)后改用芳香化酶抑制劑；②如三苯氧胺2-3年后未絕經(jīng)，可繼續(xù)使用三苯氧胺至5年，如5年后進入絕經(jīng)后再用5年來曲唑強化治療，若未絕經(jīng)，不進行進一步治療；③對不適合三苯氧胺治療的患者，或有高危復發(fā)轉移的絕經(jīng)前患者，可卵巢去勢后再使用芳香化酶抑制劑。輔助內分泌治療觀點小結（2）絕經(jīng)前：NCCN治療指南（晚期乳腺癌）晚期乳腺癌（IV期、轉移復發(fā)）受體陽性僅有軟組織、骨轉移，或沒有癥狀的內臟轉移一年內曾用TAM非甾體類AI一年以上未使用TAM絕經(jīng)后絕經(jīng)前非甾體類AI或TAMLHRH＋TAMorAI惡化連續(xù)使用3種內分泌治療均失敗或出現(xiàn)有癥狀的內臟轉移化療受體陰性或有癥狀的內臟轉移或激素治療無反應NCCN治療指南（晚期乳腺癌）晚期乳腺癌（IV期、早期乳腺癌的治療策略早期乳腺癌的治療目標是治愈手術是首選的治療手段放療是重要的局部治療手段輔助全身治療，目的是殺死已播散的腫瘤細胞，預防手術后的復發(fā)化療內分泌治療靶向治療早期乳腺癌的治療策略早期乳腺癌的治療目標是治愈00123456789101112RecurrencehazardrateYearsER-negative(n=1305)ER-positive(n=2257)Saphneretal.JClinOncol.1996;14:2738.ER+患者的遠期復發(fā)風險更高P<0.0000123456789101112RecuHortobagyiG.

ProcAmSocClinOncol.2004;23:23(abstract585);OxfordOverview2005ER-PR-p<0.001Proportiondisease-freeYearspostdiagnosis20151051.0N+andN-patients受體陽性的患者遠期復發(fā)更顯著Laterecurrences(>5years)>inER+and/orPgR+tumors15yearmortalityequivalentinER+andER-diseaseERand/orPR+HortobagyiG.ProcAmSocClin乳腺癌的新輔助內分泌治療

neoadjuvantendocrinetherapy(NAET)

對乳腺癌患者在應用局部治療前進行的系統(tǒng)性內分泌治療降期,提供保乳機會抑制體內已經(jīng)存在的微小轉移灶是絕經(jīng)后激素受體陽性術前治療的另一選擇，尤其是那些不適合化療的老年患者術前有效，術后同樣的藥物作為術后輔助內分泌治療乳腺癌的新輔助內分泌治療

neoadjuvantP024臨床研究

新輔助內分泌治療重要研究激素受體陽性、絕經(jīng)后的年老患者

激素受體陽性、局部晚期乳腺癌(LABC)患者

國際性隨機雙盲對比試驗P024臨床研究結果:

來曲唑組RR:55%,起效時間要早

TAM組RR:36%P<0.05ER陽性伴癌基因erbB-1和(或)erbB-2陽性的患者來曲唑組RR:88%TAM組RR:2l%。P024臨床研究

新輔助內分泌治療重要研究激素受體陽性、絕經(jīng)新輔助內分泌治療NAET治療時間時間尚不確定:3個月腫瘤縮小的患者3～4個月手術未縮小者4～6個月后再手術。pCR低:腫瘤縮小后如無手術禁忌癥應適時手術否則,可能出現(xiàn)腫瘤因耐藥而