產(chǎn)品知識dpp4抑制劑vs磺脲

DPP4抑制劑與磺脲類對比審批號：353511.022有效期至：2016年2月2日僅供內(nèi)部培訓使用我國糖尿病“三率”偏低，治療現(xiàn)狀堪憂糖尿病的“三率”偏低XuY,etal.JAMA.

2013

Sep4;310(9):948-59.

成人患者：1億1390萬知曉人數(shù)3428.4萬接受治療人數(shù)884.5萬控制人數(shù)351.2萬知曉率，治療率，控制率僅分別為30.1%，25.8%，39.7%2009-2011年調(diào)查顯示近65%的T2DM患者HbA1c未達標*2009-2011年，中華醫(yī)學會糖尿病學分會進行的“2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制狀況調(diào)查”是大規(guī)模的糖尿病患者糖化血紅蛋白控制狀況抽樣調(diào)查7%≤HbA1c<8%8%≤HbA1c<9%HbA1c≥9%25.42%15.13%24.17%HbA1c達標標準：HbA1c<7.0%不達標64.72%Jiln,etc.ChinaJDiabetesMellitus,2012;4(7):397-401單藥二甲雙胍控制不佳后應如何聯(lián)合？磺脲類胰島素AGITZD低血糖胃腸道不良反應體重增加水腫傳統(tǒng)降糖藥往往會引起低血糖、體重增加AGI:glucosidaseinhibitor，α-糖苷酶抑制劑TZD:thiazolidinedione，噻唑烷二酮腸促胰素類藥物為糖尿病治療帶來新希望19701950201019301990KimWetal.PharmacolRev.2008;60(4):470-512.NauckMetal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.Deaconetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2002;282(4):E873-E879.Nikolaidisetal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005;289(6):H2401-H2408.1992-1994：研究發(fā)現(xiàn)外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之11985：發(fā)現(xiàn)第2種腸促胰素：GLP-112005：更多研究表明GLP-1的葡萄糖依賴性41932：第1次使用“腸促胰素”的概念：來自腸道的一種可以調(diào)節(jié)進食后胰島素分泌的物質11971：分離出第1種腸促胰素：GIP2002:發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)被認為是無活性的GLP-1

(9-36)的代謝產(chǎn)物，，具有一定的生物學活性3FPO1986：發(fā)現(xiàn)T2DM患者的腸促胰素效應21964-1967：口服葡萄糖較靜脈滴注葡萄糖引起的胰島素分泌更多。這種差異被稱為“腸促胰島素效應GLP-1：Glucagon-likepeptide-1，胰高血糖素樣肽-1GIP:

GlucoseDependentInsulinotropicPolypeptide，葡萄糖依賴的促胰島素多肽T2DM:Type2DiabetesMellitus，2型糖尿病DPP-4抑制劑作用于α、β細胞,雙重調(diào)節(jié)血糖

安立澤?強效抑制DPP4傳統(tǒng)磺脲類藥物僅能促進β細胞的胰島素分泌，且會加速β細胞凋亡2GeorgeG.Holzetal.2.DruckerDJ.Thebiologyofincretinhormones.CellMetab2006;3:153–165.內(nèi)源性GLP-1濃度增加胰腺α細胞減少釋放胰高血糖素葡萄糖輸出減少改善β細胞，促進胰島素的合成和分泌1,2葡萄糖吸收利用、貯存增加DPP4抑制劑降糖作用是基于GLP-1葡萄糖依賴性的血糖調(diào)節(jié)機制3002001000

胰島素(pmol/L)時間(min)-30060120180240********安慰劑GLP-1葡萄糖(mg/dL)270180900-30060120180240*******時間(min)安慰劑GLP-1胰高糖素(pmol/L)-3006012018024020100時間(min)****安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1N=10;Mean±SEM;*p<.05.NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.安立澤?與二甲雙胍機制互補安立澤?（DPP-4抑制劑）胰島素合成和分泌二甲雙胍通過減少肝臟糖異生和糖原分解HGO二甲雙胍胰島素敏感性(肝>肌肉,脂肪)β-細胞功能紊亂肝葡萄糖輸出過量(HGO)胰島素抵抗安立澤?（DPP-4抑制劑）通過抑制α-細胞生成胰高血糖素HGO二甲雙胍黃金搭檔，覆蓋三大病理生理機制ScheenA.J.ExpertOpin.Pharmacother.2012;13(1):139-46.HinkeS.A.etal.DiabetesCare.2002;25:1490-1491.DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-4HGO:hepaticglucoseoutput，肝葡萄糖輸出DPP-4抑制劑：二甲雙胍聯(lián)合用藥的全新選擇2機制：改善多項病理生理缺陷療效：聯(lián)合二甲雙胍強效降糖1安立澤?：改善β細胞，促進胰島素合成與分泌，葡萄糖依賴性降糖，與二甲雙胍作用互補磺脲類：僅促進胰島素的分泌，非葡萄糖依賴性降糖DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-4與二甲雙胍聯(lián)合

DPP-4抑制劑降糖療效與磺脲類相當二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者聯(lián)合其他降糖藥物降低HbA1c效果的Meta分析與二甲雙胍聯(lián)合后降糖療效相當MclntoshB,etal.OpenMed.2011;5(1):e35-48,Epub2011Mar.DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-4HbA1c:Glycosylatedhemoglobin，糖化血紅蛋白二甲雙胍聯(lián)合安立澤?可降低HbA1c達-0.83%在使用二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的患者中安立澤?聯(lián)合二甲雙胍治療24周有效降低患者FPG、PPG和HbA1c水平DEFRONZORA,DUANRY,HISSAMN,etal.DiabetesCare.2009;32:1649–1655.一項24周、國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照3期臨床研究顯示：FPG2小時PPGHbA1c0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7-0.8-0.83%-1.3mmol/l-2.3mmol/l0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5治療24周較基線相比的血糖變化，經(jīng)安慰劑校正（N=191）FPG:

fastingblood-glucose，空腹血糖PPG:postprandialbloodglucose，餐后血糖HbA1c:Glycosylatedhemoglobin，糖化血紅蛋白c與二甲雙胍聯(lián)合

DPP-4抑制劑安立澤?降低血糖水平與磺脲類相當二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳患者安立澤?聯(lián)合二甲雙胍治療vs磺脲類聯(lián)合二甲雙胍降糖（HbA1c）效果相當G?keB,etal.IntJClinPract2010;64(12):1619-1631.95%CI=

-0.05,0.16n=293n=293-1.00-0.75-0.500.0HbA1c與基線相比的平均變化

(%)-0.25----沙格列汀+

二甲雙胍-0.74格列吡嗪

+

二甲雙胍-0.80

聯(lián)合治療52周DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-4HbA1c:Glycosylatedhemoglobin，糖化血紅蛋白在二甲雙胍≥1500mg單藥治療無法有效控制血糖(HbA1c>6.5%但≤10%)的2型糖尿病成年患者中，進行的一項為期52周的國際多中心隨機雙盲研究(n=858)。該實驗有一個52周的延長期（共104周）。本試驗設計為非劣效性試驗，目的是評估安立澤5mg聯(lián)合二甲雙胍或格列吡嗪（5-20毫克/天，平均劑量14.7mg/天）聯(lián)合二甲雙胍治療的療效與安全性。與二甲雙胍聯(lián)合

DPP-4抑制劑-安立澤?達標率與磺脲類相當95%CI=

-4.8,8.1n=423n=4230.010.020.040.0達標率

(%)30.0----沙格列汀+

二甲雙胍35.9%格列吡嗪

+

二甲雙胍34.3%二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳患者安立澤?聯(lián)合二甲雙胍治療vs磺脲類聯(lián)合二甲雙胍達標率（HbA1C≤6.5%）相當G?keB,etal.IntJClinPract2010;64(12):1619-1631.聯(lián)合治療52周DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-4HbA1c:Glycosylatedhemoglobin，糖化血紅蛋白磺脲類促泌劑單藥治療，血糖控制難以持久DefronzoRA.Diabetes.2009;58(4):773-95時間(年)糖化血紅蛋白的改變(%)Alvarsson(N=39)Alvarsson(N=48)RECORD(N=272)Hanefeld(N=250)Charbonnel(N=313)UKPDS(N=1573)Chicago(N=230)ADOPT(N=1441)PERISCOPE(N=181)Tan(N=297)格列美脲格列苯脲SUGLY格列苯脲SU格列苯脲格列齊特格列苯脲格列齊特僅供內(nèi)部培訓使用012345610-2-100SU:Sufonylurea，磺脲GLY:glyburide，格列本脲安立澤?聯(lián)合二甲雙胍vs格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍降糖療效相當安立澤?+二甲雙胍VS

格列吡嗪+二甲雙胍HbA1c情況（104周）HbA1c:Glycosylatedhemoglobin，糖化血紅蛋白在二甲雙胍≥1500mg單藥治療無法有效控制血糖(HbA1c>6.5%但≤10%)的2型糖尿病成年患者中，進行的一項為期52周的國際多中心隨機雙盲研究(n=858)。該實驗有一個52周的延長期（共104周）。本試驗設計為非劣效性試驗，目的是評估安立澤5mg聯(lián)合二甲雙胍或格列吡嗪（5-20毫克/天，平均劑量14.7mg/天）聯(lián)合二甲雙胍治療的療效與安全性。G?keB,etal.IntJClinPract,April2013,67,4,307–316DPP-4抑制劑：二甲雙胍聯(lián)合用藥的全新選擇機制：改善多項病理生理缺陷療效：聯(lián)合二甲雙胍強效降糖1安立澤?

vs磺脲類：聯(lián)合二甲雙胍時兩者降糖幅度相當，安立澤?長期療效更可靠3安全性方面2DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-4DPP-4抑制劑低血糖發(fā)生率

僅為磺脲類的1/5OR:0.21;95%CI:0.08–0.57]W.Rathmann,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism2012.低血糖發(fā)生率（%）1.00%0.50%00.09%0.00%磺脲類DPP-4抑制劑0.22%0.09%0.37%0.09%0.56%0.14%1.00%0.18%治療時間（月）1361224DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-4一項針對19184例使用DPP-4抑制劑和31110例使用磺脲類的患者進行的分析安立澤?低血糖事件顯著低于磺脲類p<0.000136.3％n=4303.0％n=42802050出現(xiàn)第一次事件的患者比例30---40-10--Go¨keB,GallwitzB,ErikssonJ,etal.IntJClinPract.2010;

64(12):1619-31.格列吡嗪

+

二甲雙胍沙格列汀+二甲雙胍

發(fā)生≥1次低血糖事件的患者比例在二甲雙胍≥1500mg單藥治療無法有效控制血糖（HBA1c＞6.5%但≤10%）的2型糖尿病成年患者中進行的一項為期52周的國際多中心隨機雙盲研究(n=858)。本實驗設計為非劣效性實驗，目的是評估安立澤?5mg聯(lián)合二甲雙胍或格列吡嗪5-20毫克/天聯(lián)合二甲雙胍治療的療效和安全性。實驗結束時，格列吡嗪平均每日總劑量為14.7毫克/天。與二甲雙胍聯(lián)合

安立澤?與格列吡嗪相比，低血糖風險低第52周與基線相比體重的平均變化*p<0.0001+1.1Kg-1.501.5體重的平均變化0.5---1.0--0.5--1.0-Go¨keB,GallwitzB,ErikssonJ,etal.IntJClinPract.2010;

64(12):1619-31.格列吡嗪

+

二甲雙胍

n=426n=424安立澤?

+

二甲雙胍-1.1Kg在二甲雙胍≥1500mg單藥治療無法有效控制血糖（HBA1c＞6.5%但≤10%）的2型糖尿病成年患者中進行的一項為期52周的國際多中心隨機雙盲研究(n=858)。本實驗設計為非劣效性實驗，目的是評估安立澤?5mg聯(lián)合二甲雙胍或格列吡嗪5-20毫克/天聯(lián)合二甲雙胍治療的療效和安全性。實驗結束時，格列吡嗪平均每日總劑量為14.7毫克/天。與二甲雙胍聯(lián)合

安立澤?與格列吡嗪相比，不增加體重安立澤?不增加體重HbA1c:Glycosylatedhemoglobin，糖化血紅蛋白

EvansJM,OgstonSA,Diabetologia.2006May;49(5):930-6.Epub2006Mar9..相對二甲雙胍單藥治療，

磺脲類顯著升高心血管死亡風險

RR:

relativerisk，相對風險一項回顧性研究表明，相對二甲雙胍，磺脲類明顯升高心血管死亡風險，RR=3.71（2.64-5.22），同時全因死亡風險也顯著升高。SAVOR研究：安立澤心血管安全性獲得有力證據(jù)**2年后的K-M事件發(fā)生率.HR:危險比;K-M:Kaplan-Meier;Pbo:安慰劑;Saxa:沙格列汀天79838071776178367267731348554920851847安慰劑沙格列汀82128280達到終點的患者(%)141210864200180360540720900HR1.00;95%CI,0.89–1.12P<0.001(非劣效性終點)P=0.99(優(yōu)效性終點)沙格列汀:7.3%*率/100人-年–3.7安慰劑:7.2%*率/100人-年–3.7SAVOR研究主要終點：非致死性心肌梗死、缺血性族中、心血管死亡SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.DPP-4抑制劑：二甲雙胍聯(lián)合用藥的全新選擇機制：改善多項病理生理缺陷療效：聯(lián)合二甲雙胍強效降糖1安立澤?：低血糖少，不增加體重磺脲類：低血糖發(fā)生率高，增加體重，相對二甲雙胍升高心血管死亡風險DPP4低血糖風險低，安立澤心血管安全性被證實3安全性方面好2權威指南推薦4DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-42013AACE指南推薦DPP4抑制劑為一線首選或二線加藥首選之一1.GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.2.ADA2013,70-ORENDOCRINEPRACTICE2013;19(2):327-36.22考來維侖α糖苷酶抑制劑胰島素±其他藥物=

較少的不良事件

或可能獲益單藥治療*就診時

A1c

<

7.5%就診時

A1c

≥

7.5%就診時

A1c

>

9.0%無癥狀有癥狀疾病的進展*

所列藥物順序為用藥推薦等級次序*

*

基于臨床3期試驗的數(shù)據(jù)

圖例

二甲雙胍

GLP-1

受體激動劑

DPP4-抑制劑

α糖苷酶抑制劑

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若治療3個月后A1c>6.5%，加用第二種藥物（兩藥聯(lián)合治療）

兩藥聯(lián)合治療*

GLP-1

受體激動劑

若3個月未能達標，則胰島素強化治療

三藥聯(lián)合治療*生活方式干預(包括醫(yī)療干預減輕體重)DPP4-抑制劑TZD**

SGLT-2基礎胰島素二甲雙胍或其他一線藥物SU/GLN快速釋放型溴隱亭若3個月后仍未能達標，則三藥聯(lián)合治療二甲雙胍或其他一線藥物考來維侖α糖苷酶抑制劑

GLP-1

受體激動劑

TZD**

SGLT-2基礎胰島素快速釋放型溴隱亭二線藥物DPP4-抑制劑SU/GLN兩藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療

或加藥或胰島素強化治療=

謹慎使用2012年ADA-EASD高血糖管理立場聲明：

DPP-4抑制劑作為二甲雙胍控制不佳時的聯(lián)合首選之一S.E.Inzucchi,etal.DiabetologiaDOI10.1007/s00125-012-2534-0ADA:AmericanDiabetesAssociation，美國糖尿病學會EASD:EuropeanAssociationoftheStudyofDiabetes，歐洲糖尿病研究協(xié)會DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-4DPP-4抑制劑：二甲雙胍聯(lián)合用藥的全新選擇機制：改善多項病理生理缺陷療效：聯(lián)合二甲雙胍強效降糖1DPP-4抑制劑：2013AACE指南：

疾病早期一線首選及二線加藥首選之一/2012ADA-EASD共識:二線聯(lián)合首選之一磺脲類：2012ADA-EASD共識:二線備選3安全性方面2權威指南推薦4DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-4ADA:AmericanDiabetesAssociation，美國糖尿病學會EASD:EuropeanAssociationoftheStudyofDiabetes，歐洲糖尿病研究協(xié)會二甲雙胍控制不佳時

安立澤?是更為理想的選擇安立澤?α、β雙重途徑控制高血糖，與二甲雙胍機制互補；安立澤?強效降糖，療效與磺脲相當；安立澤?更少低血糖反應，不增加體重；SAVOR力證安立澤?在最大樣本量2型糖尿病患者中的心血管安全性2012年ADA/EASD共識推薦：DPP-4抑制劑作為二甲雙胍療效不佳聯(lián)合治療的首選之一2013AACE指南：DPP-4抑制劑已成為疾病早期一線首選及二線加藥首選之一

DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-4ADA:AmericanDiabetesAssociation，美國糖尿病學會EASD:EuropeanAssociationoftheStudyofDiabetes，歐洲糖尿病研究協(xié)會安立澤?推薦劑量5mg口服一天一次不管年齡、性別、人種、BMI、以及糖尿病患病時間多長，無需調(diào)整劑量輕度腎臟損害患者無需調(diào)整劑量不受進餐影響，任何時候均可服用安立澤?用法用量：一天一次，服用方便BMI:BodyMassIndex，身體質量指數(shù)簡明處方信息&不良事件報告【藥品名稱】通用名稱：沙格列汀片

商品名稱：安立澤?/Onglyza?【適應癥】用于2型糖尿病可作為單藥治療，在飲食和運動基礎上改善血糖控制。當單獨使用鹽酸二