藥品質(zhì)量管理全冊(cè)配套完整課件

藥品質(zhì)量管理全冊(cè)配套完整課件2藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理內(nèi)容介紹

3本次內(nèi)容第一部分：基本概念及背景介紹什么是風(fēng)險(xiǎn)；什么是風(fēng)險(xiǎn)管理；什么是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理；藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理產(chǎn)生的背景及歷程；第二部分：風(fēng)險(xiǎn)管理流程及風(fēng)險(xiǎn)管理工具應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具介紹及具體運(yùn)用；第三部分：偏差、變更和糾正預(yù)防措施三者之間關(guān)系及示例解讀4第一部分基本概念及背景介紹5藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理6產(chǎn)品（藥品）質(zhì)量圖中可以看出：產(chǎn)品（藥品）的質(zhì)量維護(hù)貫穿整個(gè)生命周期與藥品質(zhì)量相關(guān)的屬性始終與臨床試驗(yàn)所用樣品相一致（藥品質(zhì)量的關(guān)鍵屬性與臨床研究中使用的藥品是一致的）7藥品GMP理念發(fā)展進(jìn)程質(zhì)量控制質(zhì)量保證設(shè)計(jì)質(zhì)量

通過(guò)過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)分析這一工具來(lái)“設(shè)計(jì)質(zhì)量”,從源頭上來(lái)控制產(chǎn)品質(zhì)量，確保生產(chǎn)出的藥品質(zhì)量與臨床試驗(yàn)的樣品保持一致。被動(dòng)性控制建立質(zhì)量保證體系主動(dòng)設(shè)計(jì)全面質(zhì)量管理8什么是風(fēng)險(xiǎn)原定義：某一事件發(fā)生的概率和其后果的組合。ISO31000采用了我國(guó)專家提出的定義：不確定性對(duì)目標(biāo)的影響。ICHQ9風(fēng)險(xiǎn)是損害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合?？赡苄裕何：Φ目赡苄?頻率。嚴(yán)重性：危害的后果嚴(yán)重程度。91011嚴(yán)重性可能性高中低風(fēng)險(xiǎn)可預(yù)測(cè)性PSD風(fēng)險(xiǎn)三要素之間關(guān)系（R=PxSxD）12什么是風(fēng)險(xiǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)管理：通過(guò)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、衡量和控制，以最小成本使風(fēng)險(xiǎn)造成的損失降到最低程度的管理方法?！讹L(fēng)險(xiǎn)管理與保險(xiǎn)》威廉斯&漢斯(1964)風(fēng)險(xiǎn)管理：通過(guò)有效組合各種相關(guān)技術(shù)(系統(tǒng)的、有計(jì)劃的操作過(guò)程)，有效控制風(fēng)險(xiǎn)，妥善處理風(fēng)險(xiǎn)所致?lián)p失的后果，以期以最小成本獲得最大安全保障。13為什么要風(fēng)險(xiǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)管理目的是使風(fēng)險(xiǎn)最小化……最佳的風(fēng)險(xiǎn)管理是消除風(fēng)險(xiǎn)于未形成之前預(yù)先評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)、危害的程度、發(fā)生的條件、發(fā)展的趨勢(shì)，從而預(yù)置管理的機(jī)制制度對(duì)已經(jīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)事件進(jìn)行評(píng)估，確認(rèn)性質(zhì)、程度、條件、趨勢(shì)，從而采取針對(duì)性的管控措施，防止蔓延和重復(fù)發(fā)生不斷地檢討已有的機(jī)制與制度，分析其存在的漏洞，及時(shí)予以彌補(bǔ)。14什么是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)定義：在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過(guò)程。藥品GMP（2010年修訂）第四節(jié)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過(guò)程。應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。152010年版GMP中關(guān)于“風(fēng)險(xiǎn)”“評(píng)估”等詞語(yǔ)的使用頻次非常高；比如：16質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理產(chǎn)生的歷史背景及歷程背景社會(huì)對(duì)藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高藥品研發(fā)、審批、生產(chǎn)、監(jiān)管越來(lái)越復(fù)雜，費(fèi)用越來(lái)越高，研發(fā)創(chuàng)新藥物風(fēng)險(xiǎn)增加藥監(jiān)部門擁有的資源有限政府和工業(yè)界：協(xié)調(diào)社會(huì)期望和有限資源的矛盾，需要有創(chuàng)新的管理理念工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的決策方式17歷程2002年美國(guó)FDA首倡在質(zhì)量體系中運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法2005年11月，ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理最終稿完成并推薦給各方2006年1月,歐盟EMEA將ICH-Q9轉(zhuǎn)化為官方指南2006年6月,FDA將ICH-Q9轉(zhuǎn)化為官方指南2006年9月,日本官方將ICH-Q9轉(zhuǎn)化為日文指南2006年、2008美國(guó)、歐盟分別批準(zhǔn)為工業(yè)指南和GMP附件2010年8月,世界衛(wèi)生組織發(fā)布了其“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南(草案)”18ICH（國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議）國(guó)際藥品監(jiān)管和工業(yè)的協(xié)調(diào)溝通機(jī)制六個(gè)主要成員：歐盟(EMEA為主)；歐洲藥業(yè)協(xié)會(huì)(EPPIA)；日本衛(wèi)生部(MHW)；日本制藥廠協(xié)會(huì)(JPMA)；美國(guó)食品藥品管理局(FDA)；美國(guó)藥業(yè)研究和藥廠協(xié)會(huì)(PHRMA)ICH近年頒布的文件，如Q8藥品開(kāi)發(fā)；Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和Q10藥品質(zhì)量體系，從純粹的技術(shù)要求擴(kuò)展到管理理念的闡述，標(biāo)志著監(jiān)管指導(dǎo)思想發(fā)生了重大變化。19第二部分風(fēng)險(xiǎn)管理流程及風(fēng)險(xiǎn)管理工具應(yīng)用20質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)回顧

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

不可接受風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)事件的回顧風(fēng)險(xiǎn)接受

風(fēng)險(xiǎn)管理的結(jié)果

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的工具

風(fēng)險(xiǎn)溝通引自ICHQ921風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：是指在一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中，對(duì)支持風(fēng)險(xiǎn)決策的資料進(jìn)行組織的系統(tǒng)過(guò)程。包括危害的確認(rèn)，以及當(dāng)暴露那些危害時(shí)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（關(guān)注三個(gè)問(wèn)題：什么可能導(dǎo)致錯(cuò)誤發(fā)生，產(chǎn)生錯(cuò)誤的可能性是多少，錯(cuò)誤產(chǎn)生的后果是什么？）是非常重要的一個(gè)部分。22風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)：指發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量危害，它關(guān)注“什么可能會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題”.如何確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)：1、生產(chǎn)歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，經(jīng)常出現(xiàn)偏差的項(xiàng)目（如回顧，趨勢(shì)分析等）；2、關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)（影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素）確定為風(fēng)險(xiǎn)較大工序；（如原料、片劑、無(wú)菌制劑）3、根據(jù)產(chǎn)品的控制指標(biāo)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，對(duì)影響控制指標(biāo)的因素進(jìn)行倒推，找出影響這些指標(biāo)的因素就是識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)。（如輸液產(chǎn)品的的關(guān)鍵控制指標(biāo)）23風(fēng)險(xiǎn)分析：是對(duì)已識(shí)別危害的估計(jì)，可用定性或定量方法描述質(zhì)量危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性。它關(guān)注”產(chǎn)生錯(cuò)誤的可能性是多少？錯(cuò)誤產(chǎn)生的后果是什么”.風(fēng)險(xiǎn)分析可采取定性或定量的方式進(jìn)行，通常根據(jù)該風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性、發(fā)生的概率和可檢測(cè)性進(jìn)行匯總分析。24風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：是根據(jù)給定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所識(shí)別、分析的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較、判別的過(guò)程。因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是主觀的，所以風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的得出也是主觀的。25風(fēng)險(xiǎn)控制：將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平的各種決定和措施。它重點(diǎn)關(guān)注：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受水平上？可采取什么措施來(lái)降低或消除質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？在利益、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的平衡點(diǎn)是什么？在控制已確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會(huì)導(dǎo)致新的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？26風(fēng)險(xiǎn)降低：指質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)可接受水平時(shí)用于降低和避免質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程，包括為降低風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性或其發(fā)生概率所采取的措施；一般講風(fēng)險(xiǎn)的危害性很難降低，主要從降低風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性和提高風(fēng)險(xiǎn)的可檢測(cè)性上來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)接受：接受風(fēng)險(xiǎn)的決定，剩余風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到可接受的水平。271、通過(guò)降低風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率來(lái)減少風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別滅菌工藝選擇，在采用無(wú)菌分裝或流通蒸汽滅菌時(shí)，其無(wú)菌保證水平非常低（10-3），那么產(chǎn)品被污染的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)很高，并且通過(guò)最終處理是無(wú)法證明完全去除的，如果采用最終滅菌方式,則至少能夠保證無(wú)菌保證水平在百萬(wàn)分之一以上,產(chǎn)品的染菌可能會(huì)大大降低;所以產(chǎn)品開(kāi)發(fā)期間，應(yīng)首選最終滅菌。通過(guò)降低染菌的概率來(lái)達(dá)到降低風(fēng)險(xiǎn)的目的。282、通過(guò)提高可檢測(cè)性來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別2930313233風(fēng)險(xiǎn)溝通：交換風(fēng)險(xiǎn)信息。在風(fēng)險(xiǎn)管理全過(guò)程中，事件相關(guān)各方進(jìn)行全面、連續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)信息交流，是風(fēng)險(xiǎn)管理的重要組成部分。保證風(fēng)險(xiǎn)管理的有效和全面性34風(fēng)險(xiǎn)回顧：對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的過(guò)程進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并定期對(duì)其進(jìn)行回顧評(píng)審的過(guò)程35風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理的職責(zé)應(yīng)明確；職責(zé)應(yīng)在管理規(guī)程中或各部門職責(zé)中明確，如：在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)中，質(zhì)量的職責(zé)，生產(chǎn)的職責(zé)，設(shè)備的職責(zé)，供應(yīng)的職責(zé)等等；風(fēng)險(xiǎn)管理開(kāi)展的時(shí)機(jī)應(yīng)確定；藥品研發(fā)階段：工藝路線摸索；影響質(zhì)量屬性及參數(shù)的確定；藥品生產(chǎn)階段：變更控制偏差處理（包括OOS調(diào)查）客戶投訴改擴(kuò)建廠房、設(shè)施，新購(gòu)置或更換或改造設(shè)備時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量回顧趨勢(shì)分析持續(xù)穩(wěn)定性考察。風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程36質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具介紹及具體運(yùn)用1、基本的風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)易方法（流程圖、檢查列表、過(guò)程映射、因果圖、魚(yú)骨圖等）2、預(yù)先危害分析(PHA)3、失效模式影響分析(FMEA)4、危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)5、故障樹(shù)（判斷圖）分析(FTA)

6、危害可操作性分析(HAZOP)7、失效模式、影響及危害性分析(FMECA)8、風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和過(guò)濾9、其他支持性統(tǒng)計(jì)工具37風(fēng)險(xiǎn)管理工具只是引導(dǎo)大家可以采用的分析方法，在實(shí)際過(guò)程中可能會(huì)蘊(yùn)含一種或幾種風(fēng)險(xiǎn)分析工具，亦或采取風(fēng)險(xiǎn)管理工具之外的風(fēng)險(xiǎn)管理程序（經(jīng)驗(yàn)或內(nèi)部程序）。風(fēng)險(xiǎn)管理一些定性或定量的風(fēng)險(xiǎn)管理工具在評(píng)分過(guò)程中，因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是主觀的，所以風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的得出也是主觀的。非正式風(fēng)險(xiǎn)管理程序:使用經(jīng)驗(yàn)的工具或企業(yè)內(nèi)部SOP，也是非常有效的風(fēng)險(xiǎn)管理的手段。非正式的工具或內(nèi)部SOP包括：質(zhì)量審計(jì)投訴處理產(chǎn)品質(zhì)量回顧（趨勢(shì)分析）偏差處理等。38一、基本的風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)易方法391、流程圖你不能指望一個(gè)不熟悉系統(tǒng)過(guò)程的人提出正確的改進(jìn)意見(jiàn)，流程圖可以展示系統(tǒng)的全部過(guò)程的銜接關(guān)系，和魚(yú)骨圖一起用可以對(duì)事故原因有更有效的分析。流程圖的目的就是明確流程。直觀、簡(jiǎn)單易懂；40某公司內(nèi)部質(zhì)量審計(jì)（自檢）流程圖41生產(chǎn)工藝流程圖422、基準(zhǔn)比較可以適合于監(jiān)管者對(duì)企業(yè)的橫向比較或企業(yè)內(nèi)部不同車間之間比較，找出控制的“基準(zhǔn)”，通過(guò)這樣的目標(biāo)設(shè)定，可以明確行業(yè)的平均標(biāo)準(zhǔn)，或企業(yè)各車間的實(shí)際運(yùn)行情況。（平均水平、中間線）本企業(yè)不同車間或不同生產(chǎn)企業(yè)間安瓿燈檢一次合格率比較。43我們通過(guò)簡(jiǎn)單的計(jì)算就可以知道除了A廠以外，其它發(fā)酵廠這兩個(gè)產(chǎn)品的平均染菌率為8%，但是A廠這兩個(gè)產(chǎn)品的平均染菌率卻高達(dá)19%，這就意味著A廠對(duì)于染菌控制的能力低于發(fā)酵行業(yè)絕大多數(shù)企業(yè)的平均控制能力，其質(zhì)量控制能力是非常低下的。我們可以設(shè)定我們質(zhì)量改進(jìn)的目標(biāo)為行業(yè)平均水平8%作為我們?nèi)揪刂频摹盎鶞?zhǔn)”。那么A廠需要查找原因來(lái)解決這樣的問(wèn)題。以達(dá)到目前的平均水平。對(duì)8家企業(yè)2000年-2006年兩種產(chǎn)品的染菌率水平進(jìn)行比較443、核對(duì)清單。核對(duì)清單是簡(jiǎn)便易行又非常有效的工具，如飛機(jī)起飛前飛行員例行檢查需帶的物品清單，這是安全工作需要。（防止遺漏）但在使用該工具時(shí)不能認(rèn)為這些清單是全面的，他們更適合用做識(shí)別有關(guān)危險(xiǎn)的起點(diǎn)。4546474、過(guò)程圖通過(guò)過(guò)程圖會(huì)清晰的了解一個(gè)產(chǎn)品加工的工序情況485、因果圖，亦稱魚(yú)骨圖、石川圖。一般它是用來(lái)從不良結(jié)果反推其可能產(chǎn)生的原因。應(yīng)用：提供一個(gè)清晰、簡(jiǎn)單并圖示化所涉及的步驟簡(jiǎn)單易懂，說(shuō)明并系統(tǒng)地分析復(fù)雜的工藝過(guò)程與相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)使用一些其它工具之前經(jīng)常會(huì)用到該工具49A廠展開(kāi)GMP培訓(xùn)多年了，但是一直以來(lái)效果就不好，公司浪費(fèi)了大量的金錢和人力物力，但是沒(méi)有任何的收效。為了分析和解決某公司不能有效的培訓(xùn)員工的問(wèn)題，質(zhì)量部門召集相關(guān)部門的管理經(jīng)理召開(kāi)了為期一天的因果分析。首先他們進(jìn)行了“頭腦風(fēng)暴”活動(dòng)，要求各個(gè)經(jīng)理自由發(fā)揮把他們認(rèn)為的造成這個(gè)現(xiàn)象的原因分別單獨(dú)羅列在小的紙張上。自由討論和分析了兩個(gè)小時(shí)后，他們分別得出了以下表格的理由。用因果分析圖整理匯總?cè)缦聢D，我們可以發(fā)現(xiàn)“考核的原因”是這個(gè)工廠培訓(xùn)效果不佳的主要原因。必須結(jié)合合適的有針對(duì)性地整改來(lái)改善這個(gè)問(wèn)題。50大家可以就某個(gè)缺陷問(wèn)題展開(kāi)討論，從不同的角度找出原因來(lái)加以分析；516、控制圖(ControlCharts)，這是最早應(yīng)用的工具之一，最初是休哈特幫助工人測(cè)量他們的工作過(guò)程，在這個(gè)圖中你可以找到系統(tǒng)偏差和特殊偏差。系統(tǒng)偏差是正態(tài)分布而特殊偏差則隨其原因變動(dòng)。使用這個(gè)圖要利用管理統(tǒng)計(jì)的一些原則或結(jié)果。產(chǎn)品質(zhì)量回顧中應(yīng)用較多52537、直方圖(Histogram)，廣泛應(yīng)用于質(zhì)量管理工作中，用矩形高度表示數(shù)據(jù)，使不同組的數(shù)據(jù)容易互相比較。這個(gè)實(shí)際上是非常簡(jiǎn)單的工具。54某公司對(duì)3年來(lái)內(nèi)部審計(jì)中出現(xiàn)的缺陷數(shù)量進(jìn)行了按照部門的分類整

55二、預(yù)先危害分析（PHA）56PHA（ProcessHazardsAnalysis）是通過(guò)系統(tǒng)的、有條理的方法來(lái)識(shí)別、評(píng)估和控制危害的發(fā)生，以預(yù)防危害事故的發(fā)生。用于在事情發(fā)生前應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)對(duì)危害和失敗進(jìn)行分析，以確定將來(lái)可能發(fā)生的危害或失敗。是在項(xiàng)目發(fā)展的初期，特別是在概念或設(shè)計(jì)的開(kāi)始階段，對(duì)系統(tǒng)存在危害類別、出現(xiàn)條件、事故后果等進(jìn)行分析，盡可能評(píng)價(jià)出潛在的危險(xiǎn)性。對(duì)現(xiàn)有及已建成的裝置進(jìn)行粗略的危害和潛在的事故分析是其他危害分析的基礎(chǔ)（比如：FMEA，HAZOP，HACCP等）57步驟：1、收集裝置或系統(tǒng)的有關(guān)資料，以及其他可靠的資料（如任何相同或相似的裝置，或者即使工業(yè)過(guò)程不同但使用相同的設(shè)備和物料）；2、識(shí)別可能導(dǎo)致不希望的后果的主要危害和事故的情況；3、分析這些危害的可能原因。通常并不需找出所有的原因以判斷事故的可能性；4、然后分析每種事故所造成的后果，這些后果表示可能事故的最壞的結(jié)果；5、進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；6、建議消除或減少風(fēng)險(xiǎn)控制措施。58在中藥飲片切片過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)用QYJ-200B

5960三、失效模式影響分析（FMEA）

61失效模式影響分析（FMEA）是一種用來(lái)確定潛在失效模式及其原因的分析方法。具體來(lái)說(shuō)，通過(guò)實(shí)行FMEA，可在產(chǎn)品設(shè)計(jì)或生產(chǎn)工藝真正實(shí)現(xiàn)之前發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品的弱點(diǎn)，可在設(shè)計(jì)階段或在大批量生產(chǎn)之前確定產(chǎn)品缺陷。該工具也同樣適用于現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝和設(shè)施設(shè)備的評(píng)估。62FMEA最早是由美國(guó)國(guó)家宇航局(NASA)形成的一套分析模式，F(xiàn)MEA是一種實(shí)用的解決問(wèn)題的方法，他可以使企業(yè)提前發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目中的風(fēng)險(xiǎn)，從而幫助企業(yè)采取措施降低風(fēng)險(xiǎn)，提高生產(chǎn)力和降低損耗。通過(guò)FMEA也可使企業(yè)各個(gè)部門人員對(duì)工藝或設(shè)備等從各個(gè)角度進(jìn)行檢測(cè)，從而對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行改進(jìn)。FMEA可適用于許多工程領(lǐng)域，目前世界許多汽車生產(chǎn)商和電子制造服務(wù)商(EMS)都已經(jīng)采用這種模式進(jìn)行設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過(guò)程的管理和監(jiān)控。美國(guó)PDA：四種無(wú)菌藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估事例，主要采用了FMEA風(fēng)險(xiǎn)管理工具。63FMEA是一個(gè)經(jīng)驗(yàn)性定量分析的工具，廣泛應(yīng)用于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)過(guò)程。FMEA可以被用于風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的甄選以及對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng)效果的監(jiān)控。如可以在設(shè)備和設(shè)施（如水系統(tǒng)）中應(yīng)用，也可用于分析一個(gè)制造過(guò)程（如滅菌操作）及其對(duì)產(chǎn)品或工藝的影響。FMEA決定因素：團(tuán)隊(duì)合作、知識(shí)結(jié)構(gòu)。64FMEA流程圖6566676869定性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估矩陣圖7071美國(guó)PDA頒布的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指導(dǎo)原則附錄列舉的四個(gè)無(wú)菌藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的例子：凍干瓶制劑軋蓋風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估無(wú)菌灌裝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)毒素限度超標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估滅菌釜失效風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估72凍干制劑軋蓋風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

目的：由于新規(guī)范要求凍干制劑的軋蓋在B+A或C+A條件下進(jìn)行軋蓋?，F(xiàn)對(duì)該工序可能存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估：1、凍干機(jī)泄漏率經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；在凍干開(kāi)始前和結(jié)束時(shí)都充入無(wú)菌過(guò)濾空氣；進(jìn)行最終壓塞時(shí)還能保持輕微的真空；2、手工把壓塞后的西林瓶托盤卸下并在非A級(jí)的環(huán)境下轉(zhuǎn)移到扎蓋區(qū)；在軋蓋的進(jìn)口沒(méi)有探測(cè)膠塞位置的裝置；3、軋蓋機(jī)可能存在損壞瓶子的問(wèn)題，如果膠塞上涂抹的硅油過(guò)多則在軋蓋的過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)膠塞擠出和重新壓合的情況。4、軋蓋或未軋蓋的壓過(guò)塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是非常重要的。5、對(duì)于容器密封完整性（有鋁蓋或沒(méi)有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標(biāo)準(zhǔn)范圍是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的并在物料接收時(shí)進(jìn)行過(guò)確認(rèn)。6、培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證，包括了壓塞與軋蓋間持續(xù)的過(guò)程，培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證已證明過(guò)程可控。7、西林瓶加塞和軋蓋后要100%進(jìn)行物理外觀檢查。以上是現(xiàn)有企業(yè)過(guò)程控制基本情況?，F(xiàn)對(duì)該工序進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估737475767778無(wú)菌灌裝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估目的：新規(guī)范已于2011年3月1日正式實(shí)施，為有效保證無(wú)菌制品的質(zhì)量，降低無(wú)菌保障風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程可能存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估：1、該車間主要進(jìn)行凍干制品生產(chǎn)，現(xiàn)有1條生產(chǎn)線，車間布局采用C+A及B+A兩個(gè)區(qū)域設(shè)置，人流均單獨(dú)進(jìn)入，其中B+A級(jí)區(qū)所使用的容器具均經(jīng)過(guò)干熱及濕熱滅菌處理，膠塞經(jīng)過(guò)清洗、硅化、滅菌后進(jìn)入該區(qū)域。藥液在C級(jí)區(qū)由管道經(jīng)一級(jí)除菌過(guò)濾進(jìn)入B+A級(jí)區(qū)，再經(jīng)除菌過(guò)濾進(jìn)入灌裝機(jī)。2、灌裝機(jī)未采取隔離技術(shù)，在取樣和中間控制環(huán)節(jié)仍采用打開(kāi)有機(jī)玻璃門進(jìn)行操作。人員轉(zhuǎn)運(yùn)灌裝好的西林瓶進(jìn)入凍干機(jī)采用人工轉(zhuǎn)運(yùn)。西林瓶經(jīng)清洗和干烤后進(jìn)入B+A級(jí)區(qū)，暴露環(huán)節(jié)有A級(jí)層流保護(hù)。膠塞上塞過(guò)程采用人工加入膠塞料斗中，且分次加入。3、該生產(chǎn)線已經(jīng)過(guò)了培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證，結(jié)果符合規(guī)定?，F(xiàn)對(duì)該無(wú)菌灌裝工序進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：79本案例中因?yàn)槿绻坏o(wú)菌保證被破壞就有可能導(dǎo)致藥液被染菌，其結(jié)果有可能對(duì)病人造成直接嚴(yán)重的傷害，所以嚴(yán)重性取分值為最高10分。

808182四、危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)83HACCP是英文：HazardAnalysisCriticalControlPoint首寫(xiě)字母縮寫(xiě)。危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)。它是一個(gè)食品安全衛(wèi)生管理體系，食品行業(yè)用它來(lái)分析食品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，找出具體的安全衛(wèi)生危害，并通過(guò)采取有效的預(yù)防控制措施，對(duì)各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)實(shí)施嚴(yán)格地監(jiān)控，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)食品安全衛(wèi)生質(zhì)量的有效控制。HACCP美國(guó)20世紀(jì)60年代，以FMEA為基礎(chǔ)發(fā)展而來(lái)。84美國(guó)1974年頒布21CFRPart—113，明確將HACCP原理應(yīng)用于低酸罐頭食品的生產(chǎn)中。歐盟、加拿大、澳大利亞、英國(guó)、日本等國(guó)也相繼制訂了相關(guān)的HACCP法規(guī)或指令。我國(guó)在2002年首次在出口食品企業(yè)中提出HACCP體系審查。85經(jīng)過(guò)不斷的發(fā)展，HACCP的概念也被越來(lái)越多地用于食品安全管理體系方面，以及諸如環(huán)保，福利，汽車制造、航空航天、職業(yè)衛(wèi)生和安全，生產(chǎn)成本等各個(gè)方面。HACCP是一種系統(tǒng)的、前瞻性及預(yù)防性的技術(shù)，通過(guò)測(cè)量并監(jiān)控那些應(yīng)處于規(guī)定限值內(nèi)的具體參數(shù)來(lái)確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性以及過(guò)程的安全性。86HACCP運(yùn)用前提：GMP、SOPHACCP主要包括7個(gè)步驟：1、進(jìn)行危害分析并確定工藝中每個(gè)步驟的預(yù)防性措施；確保所有潛在危害都要考慮到，并確定顯著危害2、確定關(guān)鍵控制點(diǎn)，關(guān)注影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要危害；3、建立關(guān)鍵控制限值；可以建立比規(guī)定限值更嚴(yán)格的操作限值。（警戒限、糾偏限）4、建立監(jiān)督關(guān)鍵控制點(diǎn)的體系；5、建立一旦監(jiān)測(cè)到關(guān)鍵控制點(diǎn)不處于受控狀態(tài)時(shí)所要采取的糾正措施；6、建立能夠證實(shí)HACCP體系正在有效運(yùn)行的體系；7、建立檔案保存系統(tǒng)。

87列出所有潛在危害進(jìn)行危害分析確定控制措施組成HACCP小組產(chǎn)品信息描述繪制流程圖確定關(guān)鍵控制點(diǎn)CCPs為各CCP確定關(guān)鍵控制限建立監(jiān)控各CCP的系統(tǒng)可能出現(xiàn)的偏離制定糾偏措施建立驗(yàn)證和監(jiān)控體系保存記錄和文件根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程要求,建立風(fēng)險(xiǎn)管理小組,對(duì)需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的范圍、目標(biāo)、進(jìn)度、環(huán)節(jié)及需要解決的危害進(jìn)行確定。產(chǎn)品名稱、規(guī)格、劑型、處方組成、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝形式、貯存條件、有效期、運(yùn)輸條件等。制作流程圖，標(biāo)明操作步驟，相應(yīng)生產(chǎn)設(shè)備，工藝參數(shù)，原材料，中間控制等。并確認(rèn)是否與實(shí)際相符，如有改進(jìn)應(yīng)做好記錄。根據(jù)流程圖討論每一步驟可能出現(xiàn)的潛在危害，可通過(guò)提問(wèn)的方式如，投料多少會(huì)怎樣？溫度高低會(huì)怎樣？設(shè)備故障會(huì)怎樣？等。范圍應(yīng)廣泛全面。

對(duì)危害發(fā)生的原因進(jìn)行分析，如設(shè)備故障，偏離正常操作條件（參數(shù)、儀表、公用設(shè)施、中間體）等，人為差錯(cuò)，及其他因素等。評(píng)價(jià)這些危害的可能性和嚴(yán)重程度，對(duì)關(guān)鍵的影響因素列入關(guān)鍵控制點(diǎn)。對(duì)上一步驟評(píng)價(jià)得出的關(guān)鍵控制點(diǎn)進(jìn)行確認(rèn)，可以使用關(guān)鍵控制點(diǎn)判定樹(shù)進(jìn)行系統(tǒng)的確認(rèn)。建立控制指標(biāo)，確保預(yù)防、消除或降低危害，關(guān)鍵限值的確定應(yīng)具有科學(xué)性。每個(gè)監(jiān)控系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)明確5W1H(what,why,where,when,who,how),如果需要可以建立比限值更加嚴(yán)格的限度（警戒限，糾偏限）減少危害對(duì)關(guān)鍵控制點(diǎn)應(yīng)預(yù)先建立糾偏措施，糾偏措施應(yīng)包括偏差原因，產(chǎn)品處理（隔離保存、返工等），糾偏過(guò)程記錄等，糾偏記錄包括品名，批號(hào)，控制點(diǎn)，偏差原因，糾偏措施，處理結(jié)果，人員日期等。根據(jù)確定的關(guān)鍵控制點(diǎn)和危害分析情況，對(duì)過(guò)程進(jìn)行驗(yàn)證，證明在現(xiàn)有的監(jiān)控體系下能確保關(guān)鍵控制點(diǎn)被持續(xù)監(jiān)控。保證風(fēng)險(xiǎn)被持續(xù)監(jiān)控并持續(xù)改進(jìn)。文件和記錄歸檔保存。以做為工藝規(guī)程和偏差處理等后續(xù)文件制定和問(wèn)題處理的依據(jù)。88某公司對(duì)針劑廠房?jī)龈蓹C(jī)輔助管路系統(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估示例

899091在實(shí)際運(yùn)用HACCP時(shí)可以先從小范圍入手，如工藝問(wèn)題，通過(guò)對(duì)HACCP的實(shí)際運(yùn)用來(lái)掌握實(shí)施方法，再循序漸進(jìn)擴(kuò)大范圍；潛在的應(yīng)用領(lǐng)域?qū)τ谖锢?、化學(xué)和生物災(zāi)害（包括微生物污染）有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別及管理工藝被充分理解的前提下來(lái)支持關(guān)鍵控制點(diǎn)（關(guān)鍵參數(shù)/變量）的確定92五、故障樹(shù)分析（FTA）93故障樹(shù)分析首先是由美國(guó)貝爾電話研究所于1961年為研究民兵式導(dǎo)彈發(fā)射控制系統(tǒng)時(shí)提出來(lái)的，1974年美國(guó)原子能委員會(huì)運(yùn)用FTA對(duì)核電站事故進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。FTA是找出產(chǎn)品和工藝的功能性失效的一種方法。這個(gè)工具每次只能評(píng)價(jià)一個(gè)系統(tǒng)失效，其結(jié)果以失效模式樹(shù)的形式表達(dá)出來(lái)。目的是識(shí)別特定事件的起因（源頭事件）。通過(guò)圖表進(jìn)行定性及定量分析展示結(jié)果。94概率運(yùn)算邏輯運(yùn)算符樹(shù)形失效模式959697潛在的應(yīng)用領(lǐng)域建立達(dá)到故障根本原因的途徑調(diào)查投訴或偏差產(chǎn)生的根本原因，確保問(wèn)題會(huì)系統(tǒng)解決，并且不會(huì)導(dǎo)致其它問(wèn)題發(fā)生評(píng)價(jià)某一特定問(wèn)題產(chǎn)生的多種原因。98六、危險(xiǎn)與可操作性分析（HAZOP）99HAZOP分析方法是用來(lái)識(shí)別和估計(jì)過(guò)程的安全方面的危險(xiǎn)以及操作性問(wèn)題，雖然這些操作性問(wèn)題可能沒(méi)有什么危險(xiǎn)性，但通過(guò)可操作性分析以保證裝置達(dá)到設(shè)計(jì)能力。該分析方法最初是為缺乏預(yù)報(bào)危險(xiǎn)和操作性問(wèn)題經(jīng)驗(yàn)的分析組設(shè)計(jì)的，但發(fā)現(xiàn)該方法同樣適用于已投入運(yùn)行的工藝過(guò)程。HAZOP分析是各專業(yè)人員組成的分析組對(duì)工藝過(guò)程的危險(xiǎn)和操作性問(wèn)題進(jìn)行分析。100HAZOP分析目的是系統(tǒng)、詳細(xì)地對(duì)工藝過(guò)程和操作進(jìn)行檢查，以確定過(guò)程的偏差是否導(dǎo)致不希望的后果。該方法可用于連續(xù)或間歇過(guò)程，還可以對(duì)擬定的操作規(guī)程進(jìn)行分析。HAZOP的基本過(guò)程以關(guān)鍵詞為引導(dǎo)，找出工作系統(tǒng)中工藝過(guò)程或狀態(tài)的變化（即偏差），然后繼續(xù)分析造成偏差的原因、后果以及可以采取的對(duì)策。HAZOP分析需要準(zhǔn)確、最新的管道儀表圖、生產(chǎn)流程圖、設(shè)計(jì)意圖及參數(shù)、過(guò)程描述等。關(guān)鍵詞包括：101102總結(jié)風(fēng)險(xiǎn)管理工具的基礎(chǔ)：預(yù)先危害分析；風(fēng)險(xiǎn)管理的過(guò)程：明確對(duì)象、成立小組、明確流程、危害分析、危害評(píng)估、危害降低、危害接受；風(fēng)險(xiǎn)管理是個(gè)很有效的工具，但風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不能替代企業(yè)符合法規(guī)要求的前提條件。無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告示例103第三部分偏差、變更和糾正預(yù)防措施三者之間關(guān)系及示例解讀104偏差：對(duì)批準(zhǔn)指令或規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的任何偏離。(ICHQ7)偏差處理：對(duì)生產(chǎn)或檢驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的或可能存在影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序。偏差處理的目的是出現(xiàn)偏差并不一定意味著產(chǎn)品要報(bào)廢或返工，而是要對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查，查明原因，判斷偏差嚴(yán)重程度、是否會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量、影響程度如何，然后再作出產(chǎn)品的處理決定。同時(shí)應(yīng)提出糾正及預(yù)防措施，以防下次出現(xiàn)同樣的錯(cuò)誤。偏差處理105根據(jù)偏差管理的范圍對(duì)偏差進(jìn)行分類：實(shí)驗(yàn)室和非實(shí)驗(yàn)室偏差；實(shí)驗(yàn)室偏差：OOS調(diào)查；非實(shí)驗(yàn)室偏差：偏差處理程序；根據(jù)偏差對(duì)藥品質(zhì)量影響程度的大小分類：次要偏差、主要偏差、嚴(yán)重偏差。偏差的分類各企業(yè)方式不同。主要偏差管理是建立在有效的、足以控制生產(chǎn)過(guò)程和藥品質(zhì)量的程序（指導(dǎo)文件）或標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)之上的。106企業(yè)偏差管理過(guò)程中的一些問(wèn)題：偏差管理的范圍非常狹小，沒(méi)有擴(kuò)展到GMP要求的全部范圍。很多偏差僅停留在生產(chǎn)工序，其他輔助工序的偏差處理缺失，比如公用系統(tǒng)、物料管理等環(huán)節(jié)的偏差未被引起足夠的重視。其實(shí)在生產(chǎn)的所有環(huán)節(jié)均存在出現(xiàn)偏差的可能，包括驗(yàn)證階段。那么在實(shí)際企業(yè)執(zhí)行過(guò)程中根本不體現(xiàn)偏差，所以很多偏差都是被人為的隨意處理，而沒(méi)有深入調(diào)查和評(píng)估影響的程度。有些企業(yè)在“偏差”概念之外，非正式地使用“問(wèn)題”、“異常情況”“不合格”等概念，不納入偏差程序進(jìn)行管理。107

偏差處理程序108109110111112113114115116117變更控制藥品GMP2010年版第十章第四節(jié)變更控制變更的定義：變更是指即將準(zhǔn)備上市或已獲準(zhǔn)上市的藥品在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來(lái)源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。包括藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、產(chǎn)品使用整個(gè)藥品生命周期內(nèi)任何與原來(lái)不同的規(guī)定和做法。是為了改進(jìn)的目的而提出的對(duì)藥品生產(chǎn)和管理全過(guò)程的某項(xiàng)內(nèi)容的變化。118變更的目的保證產(chǎn)品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)的相關(guān)變更被及時(shí)有效的運(yùn)行、批準(zhǔn)、回顧和記錄，以確保：質(zhì)量安全有效，并且符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿足所有的法律、法規(guī)產(chǎn)品適用于預(yù)定的用途產(chǎn)品或設(shè)施的生命周期里所有變更應(yīng)能有效追溯變更涉及的質(zhì)量、經(jīng)營(yíng)、安全環(huán)境與健康可能引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估和管理119變更控制涉及的方面最重要的質(zhì)量管理體系要素之一，貫穿藥品生產(chǎn)的整個(gè)生命周期，與企業(yè)內(nèi)各管理系統(tǒng)緊密的聯(lián)系。第二百四十一條應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請(qǐng)、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。

120變更分類根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍和對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在的影響程度以及變更是否影響注冊(cè)、變更時(shí)限等，可以有不同的分類方法：對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量影響程度：重大、主要、一般；是否影響注冊(cè)注冊(cè)進(jìn)行分類：涉及注冊(cè)變更、不涉及注冊(cè)的變更；針對(duì)變更的時(shí)限分類：永久性變更、臨時(shí)性變更等等。121變更的程序122變更案例某氨基酸注射液滅菌程序由旋轉(zhuǎn)滅菌變?yōu)椴恍D(zhuǎn)滅菌，F(xiàn)0范圍不變變更理由：可降低或消除瓶破損率，減少因瓶破損導(dǎo)致的設(shè)備內(nèi)部清潔困難，延長(zhǎng)設(shè)備使用壽命QA主管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估缺陷模式為滅菌不徹底原因?yàn)闊岱植技盁岽┩覆痪鶆蚪ㄗh措施：通過(guò)驗(yàn)證保證產(chǎn)品的F0符合標(biāo)準(zhǔn)。123質(zhì)量總監(jiān)意見(jiàn)：可以開(kāi)展變更前期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及驗(yàn)證工作，為非注冊(cè)變更驗(yàn)證經(jīng)理設(shè)計(jì)了完整的熱穿透及熱分布驗(yàn)證方案，包括不同裝載條件和不同裝量規(guī)格實(shí)施了驗(yàn)證，結(jié)論熱分布符合規(guī)定要求，冷點(diǎn)與熱點(diǎn)溫差未超出設(shè)備規(guī)定范圍，且符合本品種溫度要求。熱穿透250ml規(guī)格能符合要求，但500ml規(guī)格個(gè)別探頭熱穿透超出范圍。QA主管：確認(rèn)驗(yàn)證結(jié)果，250ml規(guī)格質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)不增加，500ml規(guī)格風(fēng)險(xiǎn)增加質(zhì)量總監(jiān)：批準(zhǔn)250ml規(guī)格實(shí)施不旋轉(zhuǎn)滅菌，否決500ml規(guī)格的申請(qǐng)。124糾正與預(yù)防藥品GMP2010年修訂第十章第六節(jié)糾正措施和預(yù)防措施糾正措施：為了消除導(dǎo)致已發(fā)現(xiàn)的不符合或其他不良狀況的原因所采取的行動(dòng)。預(yù)防措施：為了消除可能導(dǎo)致潛在的不符合或其他不良狀況的誘因所采取的行動(dòng)。糾正將對(duì)問(wèn)題本身進(jìn)行控制；預(yù)防措施將防止偏差重復(fù)發(fā)生；125CAPA的目的一個(gè)系統(tǒng)的、標(biāo)準(zhǔn)的、有效的CAPA可以保證：偏差，或其它不期望的情況不再出現(xiàn)，或被永久糾正；防止已識(shí)別的潛在風(fēng)險(xiǎn)再次發(fā)生；減小由于已知的問(wèn)題和嚴(yán)重事件引起的召回事件；滿足法規(guī)要求；減少審計(jì)過(guò)程中的缺陷項(xiàng)；提高產(chǎn)品合格率；使生產(chǎn)過(guò)程持續(xù)、穩(wěn)定、可控，提高客戶滿意度；對(duì)于不可能消除根本原因的缺陷降低風(fēng)險(xiǎn)。126糾正和預(yù)防措施涉及的范圍127CAPA系統(tǒng)的設(shè)計(jì)CAPA系統(tǒng)通常有下列兩種常見(jiàn)的類型：1、集中型CAPA系統(tǒng)企業(yè)建立一個(gè)統(tǒng)一的CAPA程序，該程序明確定義與其上游輸入系統(tǒng)（如偏差、投訴等）的關(guān)系，從企業(yè)定義的某個(gè)環(huán)節(jié)開(kāi)始，原來(lái)分散在各個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)中的CAPA活動(dòng)就集中到一個(gè)整合的CAPA系統(tǒng)中進(jìn)行統(tǒng)一跟蹤和管理，上游輸入系統(tǒng)與（集中型）CAPA系統(tǒng)通過(guò)各個(gè)事件或項(xiàng)目的唯一識(shí)別編號(hào)清楚地聯(lián)系起來(lái)。如：表1：2、分散型CAPA系統(tǒng)從發(fā)現(xiàn)問(wèn)題開(kāi)始（輸入），到最終關(guān)閉CAPA項(xiàng)目，整個(gè)過(guò)程的各項(xiàng)活動(dòng)通過(guò)一份完整連續(xù)的表格完成。如：表2：128表1：集中型CAPA系統(tǒng)129表2：分散型CAPA系統(tǒng)130糾正和預(yù)防措施程序第二百五十三條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立實(shí)施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容至少包括：

（一）對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)以及其他來(lái)源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問(wèn)題。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法；

（二）調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因；

（三）確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問(wèn)題的再次發(fā)生；

（四）評(píng)估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性；

（五）對(duì)實(shí)施糾正和預(yù)防措施過(guò)程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄；

（六）確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問(wèn)題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人；

（七）確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過(guò)高層管理人員的評(píng)審。131132CAPA，企業(yè)應(yīng)建立相應(yīng)的管理文件，文件中至少應(yīng)包括：1、CAPA定義；2、各部門職責(zé)（包括誰(shuí)負(fù)責(zé)召集啟動(dòng)CAPA，誰(shuí)負(fù)責(zé)執(zhí)行，誰(shuí)負(fù)責(zé)跟蹤，誰(shuí)負(fù)責(zé)評(píng)估等）；3、啟動(dòng)CAPA的時(shí)機(jī)及完成時(shí)限；4、調(diào)查和分析的程序；5、采取的CAPA6、如何報(bào)告和跟蹤；7、如何評(píng)估CAPA效果；8、文件管理等內(nèi)容。CAPA是一項(xiàng)團(tuán)隊(duì)協(xié)作才能實(shí)現(xiàn)的活動(dòng)，且應(yīng)賦予一定的權(quán)限來(lái)實(shí)施。133偏差變更糾正預(yù)防措施的關(guān)系偏差與變更的聯(lián)系與區(qū)別“偏差”不能直接以變更的方式進(jìn)行處理，當(dāng)偏差原因調(diào)查清楚后，可由偏差的整改預(yù)防措施引起變更。偏差是沒(méi)有計(jì)劃，沒(méi)有預(yù)期的與要求出現(xiàn)偏離，是自然發(fā)生的。變更則是“有計(jì)劃的”、預(yù)期的，提出正式申請(qǐng)的，并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的才可實(shí)施的。偏差的處理應(yīng)根據(jù)“偏差處理”的程序，變更的處理應(yīng)根據(jù)“變更處理”的程序。緊急情況中所有變更的實(shí)施均包含于偏差中（無(wú)計(jì)劃，無(wú)控制，不長(zhǎng)久），即臨時(shí)性或非計(jì)劃性的變更可作為偏差報(bào)告，并應(yīng)該有記錄。134偏差系統(tǒng)與糾正預(yù)防措施系統(tǒng)（CAPA系統(tǒng)）有很緊密的聯(lián)系。在這個(gè)過(guò)程中，糾正行動(dòng)要首先加以明確，糾正將對(duì)問(wèn)題本身進(jìn)行控制；在接下來(lái)的過(guò)程中，要明確預(yù)防措施，預(yù)防措施將防止偏差重復(fù)發(fā)生。糾正預(yù)防措施可能導(dǎo)致啟動(dòng)變更程序。例如，相同的偏差總是重復(fù)發(fā)生，但每次都被判定為對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有影響，是原來(lái)設(shè)定工藝參數(shù)時(shí)過(guò)于苛刻，這時(shí)在基于合理數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上可能需要為工藝參數(shù)重新設(shè)定合理的控制范圍。例135藥品質(zhì)量管理（GMP）一、全面質(zhì)量管理理念二、GMP的基本要求和原則

1、主要內(nèi)容介紹

2、與98版相比的主要變化及修訂目的

3、關(guān)鍵條款的解讀三、結(jié)合相關(guān)技術(shù)要求和實(shí)施指南進(jìn)行實(shí)例分析四、國(guó)內(nèi)外藥事法規(guī)136

第一講

導(dǎo)論

第一節(jié)“反應(yīng)停事件”

第二節(jié)FDA的結(jié)論

第一，要求制藥企業(yè)對(duì)出廠的藥品提供兩種證明材料：不僅要證明藥品是安全的，還要證明藥品是有效的。第二，要求制藥企業(yè)實(shí)行廣告申請(qǐng)制度與藥品不良反應(yīng)(ADR)報(bào)告制度。第三,要求實(shí)行新藥研究申請(qǐng)（IND）和新藥申請(qǐng)（NDA）制度。第四，要求制藥企業(yè)實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP,

GoodManufacturingPracticeforDrugs）。臨床試驗(yàn)I期臨床在小范圍內(nèi)展開(kāi)，此階段主要考察該藥的安全性問(wèn)題，它包括決定該藥的藥理作用、耐藥劑量、毒性、ADME、藥效學(xué)對(duì)于I期臨床的受試者的選擇，理想的選擇是能夠短期住院的健康成年男性，以便觀察。同樣較為理想的是醫(yī)院的員工以及學(xué)生，因?yàn)閷?duì)他們?nèi)菀走M(jìn)行檢測(cè)II期臨床1、繼續(xù)研究該藥的安全性，并首次正式研究該藥的有效性2、因考慮到短期的副作用，受試者還是較少，一般為100—200例3、觀察程度不需要像I期那樣連續(xù)不斷的觀察，只需要符合相應(yīng)的活動(dòng)4、受試者不同：選擇患有該藥預(yù)設(shè)疾病的患者5、研究者應(yīng)為該藥所治疾病所在領(lǐng)域有專長(zhǎng)的醫(yī)生6、對(duì)照研究III期臨床受試藥在很多病人中進(jìn)行，從幾百到幾千不等。進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)的目的是為了進(jìn)一步收集該藥安全性、有效性的數(shù)據(jù)以評(píng)價(jià)該藥的利弊關(guān)系以及給制定藥品使用說(shuō)明提供足夠的數(shù)據(jù)關(guān)鍵臨床研究1、對(duì)照研究

2、盲法設(shè)計(jì)3、隨機(jī)

4、有足夠的試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的提前終止1、發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用2、同現(xiàn)存的藥品相比缺乏明顯的效果3、盡管有明顯的療效，但危險(xiǎn)也很大，并且療效不足于超過(guò)危險(xiǎn)4、有明顯的數(shù)據(jù)證明該藥是安全、有效的Herecomesyourfooter

Page141GCP（藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范）

1、制定確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量、完整的程序；2、盡可能保護(hù)受試者的權(quán)益。1、倫理委員會(huì)（IRB） 一個(gè)臨床研究計(jì)劃要獲得IRB的批準(zhǔn)就必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)（1）受試人風(fēng)險(xiǎn)最小化（2）受試人的風(fēng)險(xiǎn)必須與預(yù)期的收益效果相符合（3）受試人的篩選必須公平（4）知情同意書(shū)必須是受試人自己簽署或合法的授權(quán)委托人代簽（5）知情同意書(shū)必須采用書(shū)面形式（6）試驗(yàn)方案必須包括對(duì)于數(shù)據(jù)的監(jiān)測(cè)規(guī)定以確保受試人的安全（7）必要時(shí)，試驗(yàn)方案應(yīng)有規(guī)定保護(hù)受試人的隱私和保護(hù)數(shù)據(jù)的機(jī)密性1422、知情同意書(shū)GCP規(guī)定受試者在參與試驗(yàn)之前必須被通知一下一些信息：（1）所進(jìn)行研究的描述（2）任何合理預(yù)見(jiàn)的危險(xiǎn)或不適（3）任何合理預(yù)見(jiàn)能獲得的好處（4）如果發(fā)生對(duì)受試者不利狀況，可選用的合適程序（5）有關(guān)受試者記錄的保密程度，并批準(zhǔn)FDA能夠檢查這些記錄（6）一旦傷害出現(xiàn)，是否有任何補(bǔ)償以及醫(yī)學(xué)治療以及聯(lián)系方式（7）說(shuō)明該研究為自愿，拒絕、停止參與臨床研究不會(huì)受到相應(yīng)的懲罰，或失去本應(yīng)有的好處143新藥上市申請(qǐng)（NDA）所有的新藥要在美國(guó)上市必須經(jīng)過(guò)新藥評(píng)審過(guò)程，為了獲得批準(zhǔn)，在NDA中包含的數(shù)據(jù)必須能夠使FDA評(píng)審員對(duì)以下幾點(diǎn)做出決定：1、是否該藥在預(yù)定用途上是安全、有效的，以及使用該藥后的效益超過(guò)了風(fēng)險(xiǎn)2、所建議的標(biāo)簽是否合適3、是否在生產(chǎn)中使用的方法、質(zhì)控措施足以保證該藥性質(zhì)、濃度、質(zhì)量、純度第四，要求制藥企業(yè)實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）

1963年美國(guó)頒布世界上第一部GMP。

1967年世界衛(wèi)生組織（WHO）在《國(guó)際藥典》的附錄中收錄了該制度，并在1969年的第22屆世界衛(wèi)生大會(huì)上建議各成員國(guó)采用GMP體系作為藥品生產(chǎn)的監(jiān)督制度。

145質(zhì)量管理的發(fā)展階段一、手工者的質(zhì)量管理階段二、檢驗(yàn)者的質(zhì)量管理階段三、基于統(tǒng)計(jì)學(xué)的檢驗(yàn)者的質(zhì)量管理階段四、全面質(zhì)量管理階段五、標(biāo)準(zhǔn)化全面質(zhì)量管理階段146藥品質(zhì)量管理體系

第一，要求制藥企業(yè)對(duì)出廠的藥品提供兩種證明材料：不僅要證明藥品是安全的，還要證明藥品是有效的。(藥品研發(fā)、制造)第二，要求制藥企業(yè)實(shí)行廣告申請(qǐng)制度與藥品不良反應(yīng)(ADR)報(bào)告制度。(藥品使用)第三,要求實(shí)行新藥研究申請(qǐng)（IND）和新藥申請(qǐng)（NDA）制度。(藥品研發(fā))第四，要求制藥企業(yè)實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）。(藥品制造)第二講2010年新修訂GMP概述14814914919981992198819841982中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司制定了我國(guó)第一部行業(yè)性GMP國(guó)家醫(yī)藥管理局制定了我國(guó)第一部由政府部門頒布的GMP衛(wèi)生部頒布了我國(guó)第一部法定的GMP衛(wèi)生部修訂了GMP國(guó)家藥品監(jiān)督管理局再次修訂了GMP一、中國(guó)GMP的發(fā)展歷程衛(wèi)生部修訂了GMP，于2011年3月11日起實(shí)施2010150150二、98版GMP與國(guó)外GMP的差距中外GMP篇幅比較通則中文字?jǐn)?shù)無(wú)菌藥品小計(jì)WHOGMP2.6萬(wàn)

1.3萬(wàn)3.9萬(wàn)EUGMP1.77萬(wàn)

1.3萬(wàn)~3.1萬(wàn)FDACGMP1.99萬(wàn)

7萬(wàn)~9萬(wàn)中國(guó)GMP（９８版）0.74萬(wàn)

0.15萬(wàn)~1萬(wàn)上述表中數(shù)據(jù)足以說(shuō)明，我國(guó)GMP在管理各個(gè)方面的要求闡述不夠詳細(xì)，軟件不足，顯而易見(jiàn)二、98版GMP與國(guó)外GMP的差距151151與藥品注冊(cè)和上市后監(jiān)管聯(lián)系不緊密過(guò)于原則缺乏系統(tǒng)性要求對(duì)于如何確保藥品生產(chǎn)持續(xù)穩(wěn)定考慮不足對(duì)于國(guó)際GMP的理解不夠無(wú)菌藥品生產(chǎn)廠房的潔凈度要求偏低98版GMP不足之處152152三、中國(guó)GMP的修訂思路美國(guó)FDA在華設(shè)立辦事處提示我們，藥品監(jiān)管的國(guó)際化已然成為我國(guó)藥品監(jiān)管的現(xiàn)實(shí)需要與現(xiàn)實(shí)存在，滿足于自我認(rèn)可的封閉式監(jiān)管已落后于時(shí)代要求近些年來(lái)藥害事件接連的發(fā)生和藥品生產(chǎn)安全隱患都暴露出了我國(guó)現(xiàn)行藥品GMP已不能有效保證藥品生產(chǎn)的質(zhì)量GMP修訂的必要性我國(guó)藥品生產(chǎn)安全現(xiàn)狀1153153三、中國(guó)GMP的修訂思路2隨著全球經(jīng)濟(jì)一體化的推進(jìn)，藥品監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)也必然會(huì)日趨全球統(tǒng)一，藥品GMP也不例外4提升GMP標(biāo)準(zhǔn)有助于提升我國(guó)制藥行業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理水平，是改變我國(guó)制藥行業(yè)落后面貌的一個(gè)切入點(diǎn)，有助于推動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)更快發(fā)展和長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展3加入國(guó)際藥品監(jiān)管組織也需要我們提升GMP標(biāo)準(zhǔn)GMP修訂的必要性154154三、中國(guó)GMP的修訂思路2005年國(guó)內(nèi)外GMP標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比調(diào)研回顧了我國(guó)實(shí)施GMP的情況詳細(xì)闡述了世界主要國(guó)家和國(guó)際組織的GMP現(xiàn)狀與特點(diǎn)對(duì)我國(guó)GMP修訂的指導(dǎo)思想、參照體系、GMP的框架和具體內(nèi)容提出了建議GMP修訂的準(zhǔn)備1551552010年新修訂GMP的修訂歷程2006.92009.9.232009.12.7正式啟動(dòng)正式頒布第二次征求意見(jiàn)第一次征求意見(jiàn)2010.10.19156156日本歐盟美國(guó)FDAWHO參照體系的選擇自從ICH建立后，出臺(tái)了許多政策，但仍與我們的格式及內(nèi)容不一致法規(guī)體系與我國(guó)不同仿效歐盟與我國(guó)類似1571572010年新修訂GMP框架GMP通則GMP基本要求非無(wú)菌藥品無(wú)菌藥品無(wú)菌藥品生物制品原料藥原料藥生物制品血液制品（新增）中藥制劑中藥制劑中藥飲片中藥飲片放射性藥品放射性藥品醫(yī)用氣體醫(yī)用氣體四、2010年新修訂GMP的實(shí)施與評(píng)估我國(guó)自2011年3月1日施行新版GMP,共14章、313條。一、加強(qiáng)了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系建設(shè)，大幅提高對(duì)企業(yè)質(zhì)量管理軟件方面的要求。二、全面強(qiáng)化了從業(yè)人員的素質(zhì)要求。三、細(xì)化了操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理規(guī)定，增加了指導(dǎo)性和可操作性。四、進(jìn)一步完善了藥品安全保障措施。引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，在原輔料采購(gòu)、生產(chǎn)工藝變更、操作中的偏差處理，產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等新制度和措施158159159既體現(xiàn)了我國(guó)藥品生產(chǎn)特色與監(jiān)管特色，也達(dá)到了目前國(guó)際水準(zhǔn)

在高度上與國(guó)際通行的GMP水準(zhǔn)相當(dāng)大致相當(dāng)于WHO和歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)

在廣度上滿足了當(dāng)前我國(guó)監(jiān)管需要

能夠反映我國(guó)對(duì)化學(xué)藥品、生物制品、血液制品、中藥制劑、原料藥等藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理水平新版GMP的技術(shù)水準(zhǔn)評(píng)估第三講總則160在一個(gè)暗箱中有60000個(gè)小球，其中99%是藍(lán)色球，1%是紅色球，混合均勻。如果每次從暗箱中隨機(jī)取出一個(gè)球（不放回），問(wèn)：（1）連續(xù)10次均取不到紅色球的概率是多少？（2）連續(xù)20次均取不到紅色球的概率是多少？161藥品質(zhì)量管理（GMP）抽球的次數(shù)藍(lán)色球數(shù)紅色球數(shù)連續(xù)抽不到紅球的概率159400600000.99259399599990.980099835359398599980.97029851459397599970.96059504559396599960.950988449659395599950.941477772759394599940.932062052859393599930.922740344959392599920.9135117111059391599910.9043752231159390599900.8953299631259389599890.8863750221359388599880.8775094981459387599870.8687325021559386599860.8600431491659385599850.8514405671759384599840.842923891859383599830.8344922621959382599820.8261448362059381599810.81788077USP注射劑無(wú)菌測(cè)試結(jié)果試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄裕?）試驗(yàn)批量：60000支試驗(yàn)方法：按美國(guó)藥典無(wú)菌測(cè)試方法真實(shí)的不合格率測(cè)試20支樣品不合格的可能性測(cè)試40支樣品不合格的可能性1%18.2%33.1%5%64.2%87.2%15%96.1%99.8%30%99.9%≈100.0%164No.1檢驗(yàn)是不可靠的

“GMP是金標(biāo)準(zhǔn)，如果生產(chǎn)環(huán)節(jié)存在重大差錯(cuò)的話，就沒(méi)有必要進(jìn)行檢驗(yàn)了”

——國(guó)家藥典委員會(huì)副秘書(shū)長(zhǎng)王平“藥品質(zhì)量是設(shè)計(jì)、生產(chǎn)出來(lái)的，通過(guò)檢驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證和確認(rèn)，生產(chǎn)和質(zhì)檢是產(chǎn)品質(zhì)量管理中不可分割的兩個(gè)方面”。

——中國(guó)食品藥品檢定研究院院長(zhǎng)李云龍

第二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計(jì)劃的全部活動(dòng)。新增條款質(zhì)量管理體（QualityManagementSystem,QMS)ISO9001:2005標(biāo)準(zhǔn)定義為“在質(zhì)量方面指揮和控制組織的管理體系”，通常包括制定質(zhì)量方針、目標(biāo)以及質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進(jìn)等活動(dòng)。實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理的方針目標(biāo)，有效地開(kāi)展各項(xiàng)質(zhì)量管理活動(dòng)，必須建立相應(yīng)的管理體系，這個(gè)體系就叫質(zhì)量管理體系。符合預(yù)定用途1、靜態(tài)方面符合藥品標(biāo)準(zhǔn)（drugstandard），藥品標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家對(duì)藥品質(zhì)量規(guī)格及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和管理部門共同遵循的法定依據(jù)。其中國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)包括：中華人民共和國(guó)藥典、部頒/局頒標(biāo)準(zhǔn)、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。2、動(dòng)態(tài)方面符合藥品生產(chǎn)過(guò)程動(dòng)態(tài)控制要求，即符合GMP的要求。166過(guò)程方法模式第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。

完善條款檢驗(yàn)是不可靠的有效運(yùn)行、持續(xù)改進(jìn)驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)

第四講GMP組織與人

OrganizationandPersonnel

第一節(jié)原則要求第二節(jié)關(guān)鍵人員第三節(jié)培訓(xùn)第四節(jié)人員衛(wèi)生

第一節(jié)基本要求一、人員素質(zhì)的基本要求（1）企業(yè)應(yīng)建立、保持良好的質(zhì)量保證系統(tǒng)，配備足夠數(shù)量并具有適當(dāng)資質(zhì)（Qualifications）

（指有學(xué)歷、培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)）的稱職人員從事各項(xiàng)操作。（2）用文件的形式明確規(guī)定每個(gè)部門、每個(gè)崗位和每個(gè)工作人員的職責(zé)。所有人員應(yīng)明確并理解自己的職責(zé)，熟悉與其職責(zé)相關(guān)的GMP原則，并接受必要的培訓(xùn)，包括上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)。

二、組織機(jī)構(gòu)的基本要求（1）藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立管理機(jī)構(gòu)，并有組織機(jī)構(gòu)圖（organizationchart）。（2）企業(yè)應(yīng)設(shè)立質(zhì)量管理部門，履行質(zhì)量保證（QA）和質(zhì)量控制（QC）的職責(zé)。根據(jù)企業(yè)的實(shí)際情況，質(zhì)量管理部門可以分別設(shè)立質(zhì)量保證部門和質(zhì)量控制部門。（3）企業(yè)的各級(jí)質(zhì)量管理部門均應(yīng)獨(dú)立于其它部門，各級(jí)質(zhì)量管理部門和生產(chǎn)管理部門的負(fù)責(zé)人均不得互相兼任。

三、質(zhì)量管理部門的基本要求

質(zhì)量管理部門應(yīng)參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動(dòng)和事務(wù)，應(yīng)負(fù)責(zé)審核所有與GMP有關(guān)的文件。質(zhì)量管理部門的職責(zé)不得授權(quán)委托給其它部門。

四、人員工作職責(zé)的基本要求

不同崗位的負(fù)責(zé)人員應(yīng)有詳細(xì)的書(shū)面工作職責(zé)，并有相應(yīng)的職權(quán)，其職能可委托給資質(zhì)良好的指定代理人。每個(gè)人所承擔(dān)的職責(zé)不應(yīng)過(guò)多，以免導(dǎo)致質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。崗位的職責(zé)不得有空缺，重疊的職責(zé)應(yīng)有明確的解釋。第二節(jié)關(guān)鍵人員（Keypersonnel）

一、關(guān)鍵人員的含義關(guān)鍵人員至少包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人。關(guān)鍵人員應(yīng)為企業(yè)的全職人員。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人可以兼任。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人不得互相兼任。二、關(guān)鍵人員之企業(yè)之一：企業(yè)負(fù)責(zé)人企業(yè)負(fù)責(zé)人是藥品質(zhì)量的主要責(zé)任人。為確保實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)，確保企業(yè)按照GMP要求生產(chǎn)藥品，企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)負(fù)責(zé)提供必要的資源配置，合理計(jì)劃、組織和協(xié)調(diào)，不得干擾和妨礙質(zhì)量管理部門獨(dú)立履行其職責(zé)。11一月2023176第二節(jié)關(guān)鍵人員（Keypersonnel）

關(guān)鍵人員之企業(yè)之一：企業(yè)負(fù)責(zé)人

企業(yè)負(fù)責(zé)人是藥品質(zhì)量的主要責(zé)任人。為確保實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)，確保企業(yè)按照GMP要求生產(chǎn)藥品，企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)負(fù)責(zé)提供必要的資源配置，合理計(jì)劃、組織和協(xié)調(diào)，不得干擾和妨礙質(zhì)量管理部門獨(dú)立履行其職責(zé)。

關(guān)鍵人員之二：質(zhì)量受權(quán)人質(zhì)量受權(quán)人：依據(jù)國(guó)家有關(guān)規(guī)定，接受企業(yè)授予的藥品質(zhì)量管理權(quán)利，負(fù)責(zé)對(duì)藥品質(zhì)量管理活動(dòng)進(jìn)行監(jiān)督和管理，對(duì)藥品生產(chǎn)的規(guī)則符合性和質(zhì)量安全保證性進(jìn)行內(nèi)部審核，并承擔(dān)藥品放行責(zé)任的高級(jí)專業(yè)管理人員。1.內(nèi)涵獨(dú)立性權(quán)威性專業(yè)性體系性團(tuán)隊(duì)性

關(guān)鍵人員之二：質(zhì)量受權(quán)人

2.資質(zhì)質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)大學(xué)本科的學(xué)歷（或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），至少具有五年藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，從事過(guò)藥品生產(chǎn)過(guò)程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作。

質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)具有必要的專業(yè)理論知識(shí)，并經(jīng)過(guò)與產(chǎn)品放行有關(guān)的培訓(xùn)，方能獨(dú)立履行其職責(zé)。質(zhì)量授權(quán)人應(yīng)至少接受所有相關(guān)專業(yè)基礎(chǔ)學(xué)科（如物理學(xué)、化學(xué)或生物化學(xué)、藥物化學(xué)、藥物分析、制劑學(xué)、微生物學(xué)、生藥學(xué)等）的理論和實(shí)踐培訓(xùn)，并至少經(jīng)過(guò)半年與藥品放行有關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)，并能提供足夠的資料，證明其已接受了上述理論和實(shí)踐的培訓(xùn)。3.職責(zé)

質(zhì)量受權(quán)人必須保證每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊(cè)批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

在任何情況下，質(zhì)量受權(quán)人必須在產(chǎn)品放行前對(duì)上述職責(zé)的要求作出書(shū)面承諾，并納入批記錄。企業(yè)應(yīng)制定操作規(guī)程確保質(zhì)量受權(quán)人的獨(dú)立性，企業(yè)負(fù)責(zé)人和其他人員不得干擾質(zhì)量受權(quán)人獨(dú)立履行職責(zé)。

質(zhì)量受權(quán)人職能只可委托給同一企業(yè)內(nèi)其它質(zhì)量受權(quán)人。

關(guān)鍵人員之三：生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人1.資質(zhì)

生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人應(yīng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少三年從事藥品生產(chǎn)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和至少一年的藥品生產(chǎn)管理工作經(jīng)驗(yàn)，接受過(guò)與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)。2.職責(zé)（1）確保藥品按工藝規(guī)程和操作規(guī)程生產(chǎn)、貯存；（2）確保嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程和生產(chǎn)操作相關(guān)各種操作規(guī)程；（3）確保批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄經(jīng)過(guò)指定人員審核并送交質(zhì)量管理部門；（4）確保廠房和設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)，保持其良好的運(yùn)行狀態(tài)；（5）確保完成各種必要的驗(yàn)證工作；（6）確保生產(chǎn)相關(guān)人員經(jīng)過(guò)必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容。關(guān)鍵人員之四：質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人

1.資質(zhì)

質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少五年的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和至少一年的藥品質(zhì)量管理工作經(jīng)驗(yàn)，接受過(guò)與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)。2.職責(zé)（1）確保原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品符合注冊(cè)批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（2）確保完成和監(jiān)督批記錄的放行審核；（3）確保完成所有必要的檢驗(yàn)；（4）批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法、檢驗(yàn)方法和其它質(zhì)量管理規(guī)程；（5）審核和批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的變更；（6）確保所有重大偏差和檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)已經(jīng)過(guò)調(diào)查并得到及時(shí)處理；

（7）批準(zhǔn)并監(jiān)督委托檢驗(yàn)；（8）監(jiān)督廠房和設(shè)備的維護(hù)情況；（9）確保完成各種必要的驗(yàn)證工作，審核和批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和報(bào)告；（10）確保完成自檢；（11）批準(zhǔn)和評(píng)估物料的供應(yīng)商；（12）確保所有與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的投訴已經(jīng)過(guò)調(diào)查，并得到及時(shí)正確的處理；（13）確保完成產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃，提供穩(wěn)定性考察的數(shù)據(jù)；（14）確保完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析；（15）確保質(zhì)量控制和質(zhì)量保證人員都已經(jīng)過(guò)必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容。

三、生產(chǎn)與質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人共同職責(zé)（1）審核和批準(zhǔn)操作規(guī)程和文件；（2）審核和批準(zhǔn)產(chǎn)品的工藝規(guī)程；（3）監(jiān)督廠區(qū)環(huán)境與衛(wèi)生狀況；（4）確保關(guān)鍵設(shè)備經(jīng)過(guò)確認(rèn)、儀表校準(zhǔn)在有效期內(nèi)；（5）確保完成生產(chǎn)工藝驗(yàn)證；（6）確保企業(yè)所有相關(guān)人員都已經(jīng)過(guò)必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容；（7）批準(zhǔn)并監(jiān)督委托生產(chǎn)；（8）確定和監(jiān)控物料和產(chǎn)品的貯存條件；（9）保存記錄；（10）監(jiān)督GMP執(zhí)行狀況；（11）為監(jiān)控某些影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素而進(jìn)行檢查、調(diào)查和取樣。

第三節(jié)培訓(xùn)（Training）企業(yè)應(yīng)指定部門或?qū)Ｈ素?fù)責(zé)培訓(xùn)管理的工作，應(yīng)有經(jīng)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人或質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核或批準(zhǔn)的培訓(xùn)方案或計(jì)劃，培訓(xùn)記錄應(yīng)予保存。與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量有關(guān)的所有人員都應(yīng)經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)與每個(gè)崗位的要求相適應(yīng)。除進(jìn)行GMP理論和實(shí)踐的基礎(chǔ)培訓(xùn)外，還應(yīng)有相關(guān)法規(guī)、相應(yīng)崗位的職責(zé)、技能培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，繼續(xù)培訓(xùn)的實(shí)際效果應(yīng)定期評(píng)估。高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)（如：高活性、高毒性、傳染性、高致敏性物料的生產(chǎn)區(qū)）的工作人員應(yīng)接受專門的培訓(xùn)。培訓(xùn)內(nèi)容管理人員類別產(chǎn)品開(kāi)發(fā)制作工藝采購(gòu)供應(yīng)營(yíng)銷質(zhì)量控制一般管理人員中級(jí)管理人員廠級(jí)管理人員藥品管理法√√√√√√√√GMP√√√√√√√√質(zhì)量概念√√√√√√√√質(zhì)量職能

√

√√進(jìn)口藥品管理辦法√

√√√√√√新藥審評(píng)辦法√

√√

√√供應(yīng)商質(zhì)量體系評(píng)估

√

√

√√工藝規(guī)程、崗位操作法√√√

√√√√SOP√√

√√√√產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)規(guī)程

√

√

√√藥品流通監(jiān)督管理辦法

√√

√√標(biāo)準(zhǔn)化法和計(jì)量法√√√√√√√√藥品包裝管理辦法√√√√√√√√特殊藥品管理辦法√√√

√√√√質(zhì)量信息、質(zhì)量成本√√√√√√√√環(huán)境保護(hù)法√√√√√√√√實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例√

√

√√√√職業(yè)道德√√√√√√√√186

第四節(jié)人員衛(wèi)生（PersonnelHygiene）

一、規(guī)程與培訓(xùn)

所有人員都應(yīng)接受衛(wèi)生要求的培訓(xùn)，企業(yè)應(yīng)建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對(duì)藥品生產(chǎn)造成的污染風(fēng)險(xiǎn)。

為滿足企業(yè)的各種需要，人員衛(wèi)生操作規(guī)程應(yīng)包括與健康、衛(wèi)生習(xí)慣及人員著裝相關(guān)的內(nèi)容。生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)的工作人員應(yīng)正確理解相關(guān)的衛(wèi)生操作規(guī)程。企業(yè)應(yīng)采取措施確保人員衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí)行。二、健康與健康檔案

企業(yè)應(yīng)采取措施保持人員良好的健康狀況，并有健康檔案。所有人員在招聘時(shí)均應(yīng)接受體檢。初次體檢后，應(yīng)根據(jù)工作需要及人員健康狀況安排體檢。直接接觸藥品的生產(chǎn)人員應(yīng)每年至少體檢一次。三、衛(wèi)生限制措施（1）企業(yè)應(yīng)采取適當(dāng)措施，避免傳染病或體表有傷口的人員從事直接接觸藥品或?qū)λ幤焚|(zhì)量有不利影響的生產(chǎn)。（2）應(yīng)限制參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)的人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)；不可避免時(shí)，應(yīng)事先就個(gè)人衛(wèi)生、更衣等要求進(jìn)行指導(dǎo)。（3）任何進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人員均應(yīng)按規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)與所從事的工作和空氣潔凈度級(jí)別要求相適應(yīng)。（4）進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。（5）生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)應(yīng)禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個(gè)人用藥品等非生產(chǎn)用物品。（6）操作人員應(yīng)避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備的表面。

第五講廠房與設(shè)施

PremisesandFacilities第一節(jié)基本要求第二節(jié)生產(chǎn)區(qū)第三節(jié)倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)第四節(jié)質(zhì)量控制區(qū)第五節(jié)輔助區(qū)第一節(jié)基本要求

一、廠區(qū)外環(huán)境要求（1）廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)能最大限度避免污染（contamination）、交叉污染（cross-contamination）、混淆和差錯(cuò)，便于清潔、操作和維護(hù)。（2）應(yīng)根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護(hù)措施綜合考慮選址，廠房所處的環(huán)境應(yīng)能最大限度降低物料或藥品遭受污染的風(fēng)險(xiǎn)。二、廠區(qū)內(nèi)環(huán)境（1）企業(yè)應(yīng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)對(duì)藥品的生產(chǎn)造成污染；（2）生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，不得互相妨礙；（3）廠區(qū)和廠房?jī)?nèi)的人、物流走向應(yīng)合理。三、廠房?jī)?nèi)環(huán)境（1）應(yīng)對(duì)廠房進(jìn)行適當(dāng)維護(hù)，應(yīng)確保維修活動(dòng)不影響藥品的質(zhì)量。應(yīng)按照詳細(xì)的書(shū)面操作規(guī)程對(duì)廠房進(jìn)行清潔或必要的消毒。（2）廠房應(yīng)有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫濕度和通風(fēng)，確保生產(chǎn)和貯存的藥品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會(huì)直接或間接地受到影響。（3）廠房的設(shè)計(jì)和安裝的設(shè)施應(yīng)能有效防止昆蟲(chóng)或其它動(dòng)物進(jìn)入。應(yīng)采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲(chóng)劑、煙熏劑等對(duì)設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品造成污染。（4）應(yīng)采取適當(dāng)措施，防止未經(jīng)批準(zhǔn)人員的進(jìn)入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)作為非本區(qū)工作人員的通道。（5）應(yīng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。

第二節(jié)生產(chǎn)區(qū)（ProductionArea）

一、生產(chǎn)區(qū)的設(shè)計(jì)、布局與使用要求

為降低污染和交叉污染，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求：（1）應(yīng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備數(shù)個(gè)產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告；（2）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其它用活性微生物制備而成的藥品）必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)遠(yuǎn)離其它空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；各級(jí)別懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn):潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA級(jí)(1)352020352020

B級(jí)3520293520002900C級(jí)3520002900352000029000D級(jí)352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定各級(jí)別微生物標(biāo)準(zhǔn)：氣流組織形式

主要分為三大類：一、單向流（層流）二、非單向流（亂流）潔凈室三、局部單向流潔凈室。11一月2023196（3）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其它藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開(kāi)；（4）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；（5）用于上述第（2）、（3）、（4）中的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)經(jīng)凈化處理；（6）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。

二、生產(chǎn)區(qū)空間與環(huán)境要求（1）生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)有足夠的空間，以有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同藥品或物料的混淆，避免交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯(cuò)。（2）應(yīng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度控制、必要的濕度控制和空氣凈化過(guò)濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境。（3）潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10帕斯卡，相同潔凈度級(jí)別不同功能的操作間之間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?，以防止污染和交叉污染?？照{(diào)凈化系統(tǒng)：

空氣過(guò)濾器分類：（4）口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)參照“無(wú)菌藥品”附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對(duì)該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。（5）潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)平整光滑、無(wú)裂縫、接口嚴(yán)密、無(wú)顆粒物脫落，避免積灰，便于有效清潔和必要時(shí)進(jìn)行消毒。（6）各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其它公用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應(yīng)盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對(duì)其進(jìn)行維護(hù)。三、生產(chǎn)區(qū)設(shè)施和輔助間的要求（1）排水設(shè)施應(yīng)大小適宜，安裝防止倒灌的裝置。應(yīng)盡可能避免明溝排水；不可避免時(shí)，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。（2）制劑原輔料稱量通常應(yīng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。（3）產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓，應(yīng)采取專門的措施防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。（4）用于藥品包裝的廠房或區(qū)域應(yīng)合理設(shè)計(jì)和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一區(qū)域內(nèi)有數(shù)條包裝線，應(yīng)有隔離措施。（5）生產(chǎn)區(qū)應(yīng)有適度的照明，目視操作區(qū)域的照明應(yīng)滿足操作要求。（6）生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。案例A食品藥品監(jiān)督管理局執(zhí)法人員在B藥品批發(fā)企業(yè)GSP跟蹤檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)在常溫庫(kù)著地?cái)[放注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、注射用頭孢哌酮鈉（貯藏條件：密閉，在冷處保存）等二個(gè)品種四個(gè)批號(hào)的藥品。經(jīng)調(diào)查，B藥品批發(fā)企業(yè)5天前購(gòu)進(jìn)一批藥品，由于該企業(yè)管理人員大意把本應(yīng)該放在陰涼庫(kù)的藥品錯(cuò)放在了常溫庫(kù)。分歧：

第一種意見(jiàn)認(rèn)為，該藥品應(yīng)以劣藥論處。理由：B藥品批發(fā)企業(yè)未按要求將儲(chǔ)存于陰冷庫(kù)的藥品擺放在常溫庫(kù)的行為，違反了《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第四十九條第三款第六項(xiàng)“其他不符合藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的”的規(guī)定，以按劣藥論處。依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第七十五條的規(guī)定進(jìn)行處罰。

第二種意見(jiàn)認(rèn)為，不能按以劣藥論處。理由：本案依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第四十九條的規(guī)定，定性為劣藥依據(jù)不足，故不能定性劣藥?！端幤饭芾矸ā返谌钪械牧?xiàng)中沒(méi)有那一項(xiàng)明確規(guī)定不按藥品貯藏條件貯藏就應(yīng)該按劣藥品論處，且擺放在常溫庫(kù)的時(shí)間不長(zhǎng)，因此不能說(shuō)就是劣藥品。所以B藥品批發(fā)企業(yè)未按要求將儲(chǔ)存于陰冷庫(kù)的藥品擺放在常溫庫(kù)的行為，違反了《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第十六條第一款規(guī)定，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第七十九條規(guī)定，給予警告，責(zé)令限期改正。同時(shí)，將上述藥品進(jìn)行監(jiān)督抽檢，如果抽檢結(jié)果不符合規(guī)定，再以劣藥論處。2042008年10月5日，云南省紅河州第四人民醫(yī)院在對(duì)該院19位患者的治療中使用標(biāo)示為黑龍江省完達(dá)山制藥廠生產(chǎn)的刺五加注射液（批號(hào)：2007122721、2007121511，規(guī)格：100ml/瓶），其中6名患者在輸注了80~100ml后，先后出現(xiàn)了周身不適、惡心、胸悶、發(fā)冷、嘔吐、昏迷、血壓降低等癥狀，3名患者最后因循環(huán)衰竭搶救無(wú)效死亡。經(jīng)初步調(diào)查，“完達(dá)山藥業(yè)”疑似問(wèn)題的兩個(gè)批號(hào)藥品共47930瓶，銷往全國(guó)16個(gè)省、自治區(qū)、直轄市，53家醫(yī)藥經(jīng)營(yíng)企業(yè)，92家醫(yī)療機(jī)構(gòu)。截止10月11日，除已使用的43383瓶外，其他均已得到控制。20511月6日，國(guó)家局新聞發(fā)布會(huì)通報(bào)事件調(diào)查結(jié)果:2008年7月1日，昆明特大暴雨造成庫(kù)存的刺五加注射液被雨水浸泡，使藥品受到細(xì)菌污染。“完達(dá)山藥業(yè)”云南銷售人員張某從公司調(diào)來(lái)包裝標(biāo)簽，更換后繼續(xù)銷售。受污染藥品最終導(dǎo)致3死3傷的悲劇（據(jù)央視4套11月6日的報(bào)道，紅河州第四人民醫(yī)院刺五加注射液不良事件患者共7例，其中3人死亡；青海省10月8日?qǐng)?bào)告患者2例，其中1人死亡。另有消息透露，同期云南省開(kāi)遠(yuǎn)、曲靖等縣市也發(fā)生數(shù)例使用“完達(dá)山藥業(yè)”刺五加注射液后產(chǎn)生不良癥狀或者死亡的案例，具體數(shù)字不詳）。206處理結(jié)果國(guó)家局在11月6日新聞發(fā)布會(huì)宣稱，“完達(dá)山藥業(yè)公司嚴(yán)重違反《藥品管理法》的規(guī)定，依法應(yīng)按假藥論處”。國(guó)家局決定：1、由黑龍江省局責(zé)令“完達(dá)山藥業(yè)