醫(yī)院制劑標準制定指導原則

醫(yī)院制劑標準制定指導原則

呂曙華

2007.6為有效地控制制劑的質(zhì)量，為患者用藥的安全、有效，需要規(guī)范、統(tǒng)一醫(yī)院制劑制定方法，以提高天津市醫(yī)院制劑的整體水平。目的中藥質(zhì)量標準內(nèi)容包括名稱處方制法性狀鑒別檢查浸出物含量測定（含量限度）功能與主治用法與用量注意規(guī)格貯藏名稱勿用代號命名。未后綴劑型名的，應(yīng)增加劑型名。同名異方。同方異名。免使用“靈”、“精”、“減肥”等有誤導作用之詞。注意漢語拼音書寫方式。處方

藥味應(yīng)用《中國藥典》、《天津市中藥飲片炮制規(guī)范》目錄中使用名。例：大云（誤）—肉蓯蓉（正）大力子（誤）—牛蒡子（正）處方中每味藥應(yīng)有使用標準輔料、添加劑、防腐劑不列入處方處方下列品種的應(yīng)特別注意核查和明確方中用藥五味子、南五味子粉萆薢、綿萆薢大青葉、蓼大青葉黃柏、關(guān)黃柏金銀花、山銀花葛根、粉葛山楂、南山楂敗醬草、北敗醬草板藍根、南板藍根牛膝、懷牛膝金錢草、廣金錢草山豆根、北豆根處方不能替代藥味龍血竭≠血竭山麥冬≠麥冬川射干≠射干相近名稱不要錯用橘紅、化橘紅苦地丁紫花地丁甜地丁藥味替換關(guān)木通→木通青木香→木香廣防己→防己明確藥味牛黃還是人工牛黃麝香還是人工麝香制法補充和統(tǒng)一制成量（以1000個制劑單位），明確輔料如防腐劑、矯味劑等品名和用量。核查制法中與現(xiàn)行藥典附錄通則要求不符的內(nèi)容（如含糖量等）糖漿劑：含蔗糖量應(yīng)不低于45%（g/ml)；合劑：含蔗糖量應(yīng)不高于45%（g/ml)。主要敘述處方中共多少味，各味藥處理的關(guān)鍵工藝及相關(guān)質(zhì)量控制參數(shù)；如相對密度等。性狀樣品描述，允許對顏色描述規(guī)定一定的范圍，先淺后深，注意盡量不要跨色系。中藥制劑在貯藏期間變深，可根據(jù)實際情況規(guī)定幅度。如用二種色調(diào)，例黃棕色，以棕為主。經(jīng)提取后制成的丸劑應(yīng)歸屬于濃縮丸。小蜜丸中超過0.5g者應(yīng)改為大蜜丸。按顏色、外形、氣、味描述。氣味一般不描述為某藥材氣。外用藥及劇毒藥不描述味。鑒別顯微鑒別：凡制劑中含有原生藥粉的可做顯微鑒別。正文寫“取本品，置顯微鏡下觀察：”所描述的每味藥材間用句號分開，其后勿綴藥材名稱。描述應(yīng)簡明扼要。若有的藥味用量少，且組織特征不明顯，查找較為困難的，建議不列入。藥味間有相似組織特征，不易區(qū)別的，建議不列入。不同成方制劑藥材相同，描述可統(tǒng)一，亦可為與其他藥材區(qū)分，選擇另一特征。如白芍在某些制劑中采用“草酸鈣簇晶”在另些制劑中采用“纖維”的組織特征描述。鑒別理化鑒別：應(yīng)說明該反應(yīng)為方中何藥及何成分的鑒別，陰性有無干擾，若可行，寫明反應(yīng)機理。處方中含有礦物藥的可做理化鑒別。一般鑒別反應(yīng)，藥典附錄中已有規(guī)定，在正文中不重復(fù)敘述，只需注明“附錄”即可。熒光試驗：建議勿用此方法。鑒別薄層鑒別：本方法是考察藥品真實性的有效、簡便手段。中藥制劑一般需提取純化，如蜜丸采用硅藻土除蜜方式，以提高色譜質(zhì)量及可鑒別性。供試品用量應(yīng)與對照藥材或?qū)φ掌酚昧肯鄬?yīng)，使色譜有可比性。供試品與對照藥材制備應(yīng)盡可能保持一致。如生粉入藥、被檢測主成分為脂溶性、水溶性或揮發(fā)性品種。注：提取溶劑用量應(yīng)合理。應(yīng)視被測成分（脂溶性、水溶性）合理使用供試品。鑒別薄層鑒別提取方式、展開劑大致相同的藥味。參照物：（對照藥材+對照品）、對照藥材、對照品、雙對照藥材、雙對照品、陰性對照顯色方式：目視檢視、紫外光燈檢視，熏制顯色檢視、噴顯色劑檢視。書寫內(nèi)容及順序：供試品溶液、對照藥材（對照品）、對照品的制備方法，色譜方法，點樣量，薄層板，展開劑，顯色劑結(jié)果觀察。如用硅膠GF254板，且在紫外光燈（254nm）檢視，顏色為暗綠色，為熒光猝滅斑點，勿描述為熒光斑點。鑒別薄層鑒別薄層板：高效預(yù)制薄層板、預(yù)制薄層板、自制薄層板。點樣：圓點狀點樣（原點直徑≤3mm）；條帶狀點樣（條帶寬4-8mm）點樣基線距底邊10-15mm(預(yù)制、自制薄層板)，8-10mm(高效薄層板)。左右邊距12-15mm。點樣量：普通板2-6μl；高效板1-4μl。展開方式：一般為上行展開。薄層板浸入展開劑的深度一般為5mm，展開距離5-8cm(高效板)，8cm(預(yù)制板)，5-15cm(自制板)。薄層色譜薄層板：自制與市售，常用硅膠G板。[自制板（固定相與水比例1：3）室溫晾干，110℃活化30分鐘，即置有干燥劑的干燥箱內(nèi)。]點樣器：手動、半自動點樣、自動點樣器展開容器：與薄層板大小適宜展開缸，蓋子嚴密，缸底平整光滑，或有雙槽。比移值（Rf值）Rf=從基線至展開斑點中心的距離從基線至展開前沿的距離薄層色譜薄層鑒別（注意）飽和程度：1）展開缸內(nèi)飽和程度2）點樣后板的飽和程度3）展開缸內(nèi)酸、堿的飽和程度濕度：室內(nèi)濕度溫度：室內(nèi)溫度邊緣效應(yīng)的防治:1）飽和，2)剪角(45℃)，3)邊距顯色：板的干燥程度，尤其展開劑有正丁醇顯色劑：溶劑宜用易揮發(fā)，防止斑點擴散；根據(jù)被測成分，選擇適宜顯色劑薄層色譜薄層鑒別（注意）展開劑：若有干擾，建議選擇其他系統(tǒng)斑點拖尾：1）溫濕度問題（皂苷類成分、銀杏內(nèi)酯類）；2）與結(jié)構(gòu)有關(guān)的成分：生物堿類成分、酸性成分（脫尾抑制劑）斑點Rf值不一致：對照+樣品噴加顯色劑后不顯色：展開后的板未干氣相色譜鑒別液相色譜鑒別鑒別檢查照藥典附錄各有關(guān)制劑通則項下規(guī)定的檢查項目進行檢查。制劑通則項下規(guī)定以外的檢查項目有：乙醇量、甲醇量、相對密度、pH值、總固體等，各自方法均在附錄中規(guī)定，需各自檢查項后注明。各自書寫格式參照藥典內(nèi)容規(guī)定。如有些制劑按照制劑通則項下規(guī)定操作有困難（如含有樹脂類藥材的片劑），可單列，要說明原因。浸出物中藥固體制劑可以浸出物的量控制藥品質(zhì)量，但必須具有針對性和控制質(zhì)量的意義。應(yīng)提供至少10數(shù)據(jù)，制定限度。乙醇浸出物甲醇浸出物揮發(fā)性醚浸出物正丁醇提取物乙酸乙酯浸出物含量測定君藥、毒性藥、貴重藥材（已知有效成分、指標成分）。若上述藥味無法進行含量測定，可按君、臣、佐、使依次選擇。含量測定容量分析法重量分析法分光光度法氣相色譜法高效液相色譜法薄層掃描法含量測定高效液相色譜法書寫格式色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗對照品溶液的制備供試品溶液的制備測定法含量限度（范圍）含量測定成藥均不以干燥品計，急救藥、毒性藥應(yīng)規(guī)定上下限。北豆根片（片劑，容量法）本品每片含生物堿以蝙蝠葛堿（C38H44N2O6)計，應(yīng)為標示量的90.0～110.0%。通心絡(luò)膠囊（膠囊劑，HPLC)本品每粒含赤芍以芍藥苷（C23H28O11)計，不得少于0.77mg。功能與主治在以中醫(yī)理論為主的基礎(chǔ)上敘述，力求簡明扼要。功能以中醫(yī)理論敘述，要突出主要功能，是能指導主治。在寫法上應(yīng)先功能后主治，中間以句號“?！备糸_，并以“用于”二字連接，如用西醫(yī)病名，應(yīng)寫在中醫(yī)病癥之后。例（養(yǎng)陰清肺丸）：養(yǎng)陰潤燥，清肺利咽。用于陰虛肺燥，咽喉干痛，干咳少痰或痰中帶血。用法與用量

先寫用法，后寫一次量與一日使用次數(shù)，如可供外用的則列在服用量后，并用分號隔開。用法：如用溫開水送服的內(nèi)服藥，則寫“口服”；如需用其他方法送服的應(yīng)寫明。除特殊需要，一般不寫飯前或飯后服用。用量：采用常人有效計量，有的也增寫“小兒酌減”。專供兒童使用或兒童使用為主的中藥制劑，應(yīng)注明兒童劑量或不同年齡的兒童劑量。毒劇藥要注明極量。用法與用量顆粒：開水沖服。一次8g，一日兩次。丸劑：口服。一次3～6g，一日3次；外用。研末以麻油調(diào)敷患處。注明極量：睡前服或含化。一次2～3丸，一日1次；極量5丸。橡膠膏劑：貼患處。降糖片：飯前半小時口服。一次7～10片，一日3次，2個月為一個療程；或遵醫(yī)囑。注意包括各種禁忌。如孕婦及其他疾患和體質(zhì)方面的禁忌、飲食禁忌或注明該藥為毒性藥物。注意事項、禁忌癥等均改為“注意”以丸數(shù)服用的，說明每丸重量，或多少丸重多少g，以瓶（或包、袋）數(shù)計算服量的，注明每瓶（或包、袋）的裝量。規(guī)格要考慮與常用劑量相銜接，方便臨床的應(yīng)用。有多種規(guī)格時，排列以重量小的在前，重量大的在后，依次排列。規(guī)格單位在0.1g以下（含0.1g）用“mg”，0.1g以上用“g”；液體制劑用“ml”。散劑、顆粒劑、膠囊劑一般寫“每袋（或包、粒）裝×g”。規(guī)格最后不列標點符號。規(guī)格貯藏丸劑【貯藏】密封。散劑【貯藏】密閉，防潮；或密封。顆粒劑【貯藏】密封。片劑【貯藏】密封。煎膏劑【貯藏】密封，置陰涼處。合劑【貯藏】密封，置陰涼處。滴丸劑【貯藏】密封。注射劑【貯藏】遮光。栓劑【貯藏】密封，置陰涼處。膠囊劑【貯藏】密封。酒劑【貯藏】密封，置陰涼處。酊劑【貯藏】密封，置陰涼處。流浸膏劑與浸膏劑【貯藏】密封，置陰涼處。茶劑【貯藏】密閉，防潮。膏劑【貯藏】密閉，置陰涼處。橡膠膏劑【貯藏】密閉，置陰涼處。軟膏劑【貯藏】密封，置陰涼處。中藥質(zhì)量標準的特點品種繁多成分復(fù)雜研究基礎(chǔ)薄弱附錄ⅩⅧA中藥質(zhì)量標準分析方法驗證指導原則

處方

在起草說明中將處方中各藥味使用的標準列出。

藥材來源及質(zhì)量標準1益母草：本品為唇形科植物益母草Leonurus

japonicus

Houtt.的新鮮或干燥地上部分。鮮品春季幼苗期至初夏花前期采割；干品夏季莖葉茂盛、花未開或初開時采割，曬干，或切段曬干。應(yīng)符合《中國藥典》2005年版一部“益母草”項下的質(zhì)量要求。處方

乳香：本品為橄欖科植物乳香樹Boswellia

carterii

Birdw.或同屬植物Boswellia

bhawdijian

Birdw.的干燥樹指。

《天津市中藥飲片炮制規(guī)范》2005年版鑒別顯微鑒別：說明藥味的歸屬。

例鑒于本品為生粉入藥，故參照《中國藥典》2005年版一部等有關(guān)內(nèi)容進行了制定，具體內(nèi)容為：取本品，置顯微鏡下觀察：薄壁組織灰棕色至黑棕色，細胞多皺縮，內(nèi)含棕色核狀物（地黃）。種皮外表皮石細胞淡黃色或淡棕色，呈貝殼形，徑向110—198μm，壁一面層紋細密（桃仁）。草酸鈣方晶成片存在于薄壁細胞中（陳皮）。草酸鈣簇晶大，直徑60—140μm（大黃）。

鑒別薄層鑒別：盡可能采用藥典中收集的方法。說明供試品、對照品、對照藥材、陰性樣品的具體制備方法；點樣量等。舉例1.枳實陰性樣品，2.枳實對照藥材(中檢所)，3.供試品溶液1（批號E492001），4.供試品溶液2（批號E492003），5.供試品溶液3（批號E492004），6.當歸對照藥材（中檢所），7.當歸陰性樣品8.厚樸酚、和厚樸酚對照品（中檢所），9.厚樸陰性樣品陰性樣品，樣品（批號：E539001），士的寧對照品（中檢所），士的寧、馬錢子對照品（中檢所），樣品（批號：E539002），樣品（批號：2006-01）

樣品（批號：E539001），陰性樣品，樣品（批號：E539002），蒼術(shù)對照藥材（中檢所），樣品（批號：2006-01）菝葜皂苷元對照品（中檢所），知母對照藥材（中檢所），樣品（批號：E626001），樣品（批號：E626002），樣品（批號：F626003），陰性樣品板藍根拳參（沒食子酸）樣品1（批號：E518001），樣品2（批號：E518002），樣品3（批號：03），防風對照藥材（中檢所），5-O-甲基維斯阿米醇苷對照品，陰性樣品未經(jīng)過柱處理經(jīng)過柱處理含量測定方法的確定與選擇色譜條件的選擇供試品溶液制備方法的確定〔采用梯度方式比較（提取時間）（提取溶劑）〕（提取方式）溶液的制備（三種）及色譜條件標準曲線的制備進樣重復(fù)性試驗（精密度試驗）穩(wěn)定性試驗重現(xiàn)性試驗回收率試驗（準確度）回收率試驗

試驗方法：在規(guī)定范圍內(nèi)，取同一濃度的供試品,用6個測定結(jié)果進行評價；或設(shè)計3個不同濃度，每個濃度各制備3份供試品溶液進行測定，用9個測定結(jié)果進行評價，一般中間濃度加入量與所取供試品含量之比控制在1:1左右?；厥章试囼?/p>

報告的數(shù)據(jù)：樣品取樣量（g)

樣品中待測成分含有量（mg)

對照品加入量(mg)

測定量(mg)

回收率計算值（%）相對平均標準偏差（RSD%）準確度

例：消渴靈片中丹皮酚的加樣回收率測定稱樣量（g）樣品中丹皮酚含量（mg）加入丹皮酚量（mg）測得丹皮酚總量（mg）回收率（%）0.35140.30440.30770.6091