糖尿病患者的藥物選擇

糖尿病患者降壓藥物的選擇糖尿病與高血壓的臨床試驗過往許多臨床試驗均把糖尿病患者排除在外動脈粥樣硬化在糖尿病患者中顯著增加危險因素的作用在糖尿病患者中可能不同正在進行的對糖尿病患者危險因素調(diào)控的臨床試驗結(jié)果是必須的

糖尿病患者的危險因素調(diào)控:

現(xiàn)有的有關(guān)大血管并發(fā)癥的臨床資料高血壓尿白蛋白排泄增加/糖尿病腎病高血凝狀態(tài)高血糖血脂蛋白異常糖尿病與高血壓高血壓患者 糖尿病患病率約為10-20%糖尿病患者 高血壓患病率約為20-40%

為非糖尿病患者的1.5-2倍（WHO)中國糖尿病合并高血壓的患病率約為50% 目前我國高血壓近1億人 糖尿病近3000萬人 糖尿病合并高血壓約為1500萬人美國 糖尿病合并高血壓的患病率約為30%加拿大 糖尿病合并高血壓的患病率約為50%在MRFIT平均12年的隨訪后，不同收縮壓水平糖尿病與非糖尿病男性的心血管死亡率每萬病人年的心血管死亡率MultipleRiskFactorsInternationalTrial.DlabaterCare1993;16:434-444≥mmhg糖尿病非糖尿病UKPDS結(jié)果：積極控制血壓

危險性減少

積極控制血壓 (%) P值任何糖尿病相關(guān)終點 24 0.0046糖尿病相關(guān)死亡 32 0.019心肌梗死 21 NS中風 44 0.013微血管疾病 37 0.0092摘自UKProspectiveDiabetesStudyGroupBMJ1998;317:703-713.高血壓的新治療目標<140/90所有病人<130/80

糖尿病人<120/80缺血性心臟病人<120/70

尿蛋白>1g/24h的糖尿病腎病病人VIJNC1999WHO-ISHGuidelinesSHEP=SystolicHypertensionintheElderlyProgram;GISSI-3=Gruppo

ItalianoperloStudiodella

Sopravvivenza

nell’Infarcto

Miocardico-3;Syst-Eur=SystolicHypertensioninEurope;CAPPP=CaptoprilPreventionProject;HOT=HypertensionOptimalTreatment;UKPDS=UKProspectiveDiabetesStudySHEP,CurbJDetalJAMA1996;276:1886-1892;GISSI-3,ZuanettiGetalCirculation1997;96:4239-4245;Syst-Eur,StaessenJAetalAmJCardiol1998;82:20R-22R;HOT,HanssonLetalLancet1998;351:1755-1762;UKPDS,UKProspectiveDiabetesStudyGroupBritMedJ1998;317:703-713;CAPP,HanssonLetalLancet1999;353:611-619.已完成的糖尿病患者中使用

抗高血壓治療的臨床試驗試驗

糖尿病/合計

結(jié)果

SHEP 583/4736 有益GISSI-3 2790/18,131 有益Syst-Eur 492/4695 有益HOT 1501/18,790 有益UKPDS 1148 有益CAPPP 572/10,985 有益

LIIFE 1195/9,193 有益 UKPDS中卡托普利和阿替洛爾的比較

卡托普利臨床終點

相對危險性(RR) P值主要終點

任何糖尿病相關(guān)終點

1.10(0.86–1.41) 0.43

糖尿病相關(guān)死亡

1.27(0.82–1.97) 0.28

所有原因死亡

1.14(0.81–1.61) 0.44次要終點

心肌梗死

1.20(0.82–1.76) 0.35

中風

1.12(0.59–2.12) 0.74

周圍血管疾病

1.48(0.35–6.19) 0.59

微血管疾病

1.29(0.80–2.10) 0.30摘自UKProspectiveDiabetesStudyGroupBMJ1998;317:713-720.

減少(%) P值

減少(%)

P值任何糖尿病相關(guān)終點 12 0.029 24 0.0046心肌梗死 16 0.052 21 NS中風 11

NS 44 0.013微血管疾病 25 0.0099 37 0.092

積極控制血糖積極控制血壓

(n=2729) (n=758)UKPDS中降糖和降壓的比較=危險增加摘自UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group(#33)Lancet1998;352:837-853;UKProspectiveDiabetesStudyGroup(#38)BMJ1998;317:703-713.HOT試驗：與目標血壓組有關(guān)的糖尿病患者主要的心血管事件HOT=高血壓最佳治療HypertensionOptimalTreatment摘自HanssonLetalLancet1998;351:1755-1762.事件/1000病人年RR=2.06RR=1.32<90mmHgRR=1.56<85mmHg<80mmHgn=501n=501n=49924.418.611.9(p=0.005)最近的高血壓研究結(jié)果

CAPPP1NORDIL2STOP-23

LIFE4 n=10,985n=10,881 n=6,614n=9,193藥物比較

ACEI CCB ACEI/CCBLosartan vs vs vsvs

BB/diur.BB/diur.BB/diur.Atenolol主要終點事件例數(shù)* 736 845 14811096藥物間的區(qū)別

無無無

有*心血管性死亡,中風,心梗

1.LHanssonetal.Lancet1999;353:611-16.2.LHanssonetal.Lancet2000;356:359-65.3.LHanssonetal.Lancet1999;354:1751-64.BDahlofetal.Lancet2002;359:995-1003,高血壓病的進展

“在糖尿病中被加速”

高血壓血管功能紊亂

內(nèi)皮功能異常

重塑/肥厚

纖維化

粥樣硬化組織功能紊亂細胞減少纖維化重塑

缺血心

心梗，心衰腎

終末期腎病腦

中風基因,生活方式,環(huán)境,飲食AdaptedfromWeiretalAmJHypertens1999;12:205S-235S.andTimmermansetalPharmacolRev1993;45(2):205-251.

AII?Lipids?糖尿病并高血壓的藥物治療

血管緊張素II的作用

血管緊張素II受體阻斷劑（ARB）

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）

RAAS作用機制血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素II替代途徑(tonin,胃促胰酶,CAGE)AT1受體AT2受體腎素ACE血管緊張素(AT)受體拮抗劑緩激肽無活性片斷xxx①②③①:腎素抑制劑②：ACEI③：ARBACEI治療減少糖尿病伴心?；颊咚劳鲅芯浚篏ISSI-3死亡率(%)201510506周

對照組 賴諾普利(n=1,406) (n=1,384)

對照組賴諾普利(n=1,406) (n=1,384)6月賴諾普利--Lisinopril摘自ZuanettiGetalCirculation1997;96:4239-4245.12.4%8.7%16.1%12.9%相對危險性下降32%相對危險性下降23%0.200.150.100.050.00病人比例0 500 1000 1500雷米普利隨訪日數(shù)安慰劑HOPE:

MI,中風,或心血管死亡的危險減少摘自TheHeartOutcomesPreventionEvaluationStudyInvestigatorsNEnglJMed2000;342:145-153.P<0.001HOPE糖尿病患者:

MI,中風,或心血管死亡的危險減少摘自TheHeartOutcomesPreventionEvaluation(HOPE)StudyInvestigatorsLancet2000;355:253-259.0.250.200.150.100.050病人比例

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800雷米普利安慰劑隨訪天數(shù)TheLosartan

InterventionForEndpointReduction

inHypertensionStudy（氯沙坦高血壓患者生存研究）9193名合并左心室肥厚的高血壓患者，年齡55-80歲平均4.8年隨訪周期隨訪44,119病人年7個國家的945個研究中心1096患者到達首要終點*Definedas>160/<90mmHg研究者發(fā)起的前瞻性、雙盲、活性藥物對照、依治療意愿的、以社區(qū)為基礎的研究相似的降壓效果061218243036424854研究月份405060708090100110120130140150160170180收縮亞舒張壓平均動脈壓mmHg阿替洛爾145.4mmHg氯沙坦144.1mmHg阿替洛爾80.9mmHg氯沙坦81.3mmHgDahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.阿替洛爾102.4mmHg氯沙坦102.2mmHg0246810121416發(fā)生首次事件的患者比例

(%)心血管死亡、中風、心肌梗塞的綜合終點氯沙坦阿替洛爾首要綜合終點研究月份0612182430364248546066氯沙坦(n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛爾(n)45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危險性下降 13.0%,p=0.021未校正危險性下降 14.6%,p=0.009Dahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.危險病人數(shù)危險性

下降13.0%中風氯沙坦阿替洛爾校正后危險性下降24.9%,p=0.001未校正危險性下降 25.8%,p=0.0006研究月份0612182430364248546066012345678Dahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛爾 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致死性和非致死性中風發(fā)生首次事件的患者比例(%)危險性

下降24.9%依治療意愿

新診斷糖尿病氯沙坦阿替洛爾阿替洛爾(N=3979)氯沙坦(N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10校正后危險性下降 25%,p<0.001未校正危險性下降 25%,p<0.001B.Dahl?fattheAmericanCollegeofCardiology,Atlanta,GA,March17-20,2002.到達終點比率危險性

下降25%LIFEThe

Losartan

InterventionForEndpointReduction

inHypertensionStudy氯沙坦高血壓患者生存研究糖尿病亞組n=1195WHOCriteria1985糖尿病亞組首要綜合終點 研究月份 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Losartan(n) 586 569 558 548 532 520 513 501 484 459 237 127 Atenolol(n) 609 588 562 552 540 527 507 486 472 434 204 9924201612840發(fā)生首次事件患者比例% 校正后危險性降低=24.5%;p=0·031未校正危險性降低=26.7%;p=0·017AtenololLosartanLHLindholmetal.Lancet2002;359:1004-1010危險性

下降24.5%糖尿病亞組–首要綜合終點和

分終點事件(n=1195)

0.511.5氯沙坦占優(yōu)勢阿替洛爾占優(yōu)勢危險率(95%CI)綜合終點心血管死亡腦卒中心?？偹劳鼋K點事件2429911691167事件數(shù)LHLindholmetal.Lancet2002;359:1004-10100612182430364248546066研究月份患者比例

%24201612840校正后危險性降低=39%;p=0·002未校正危險性降低=40%;p=0·001

糖尿病亞組–總死亡率AtenololLosartanLHLindholmetal.Lancet2002;359:1004-1010危險性

下降39%總結(jié)以氯沙坦為基礎的降壓治療相比以阿替洛爾為基礎的治療方案，進一步：減少心血管患病和死亡(13%)減少腦卒中(25%)減少新發(fā)生糖尿病(25%)左心室肥厚消退更明顯更好的治療耐受性，由于不良反應而中斷治療的事件明顯低于阿替洛爾組

相同的降壓水平在進行降壓和左心室肥厚消退因素的校正后，氯沙坦在首要終點的益處只能部分用降壓和左心室肥厚的消退加以解釋在糖尿病亞組中:

氯沙坦進一步降低心血管患者和死亡危險24%氯沙坦進一步降低總死亡率39%總結(jié)

糖尿病腎病與高血壓AdaptedfromBreyerJAetal.AmJKidDis1992;20(6):535.時間(年)052030糖尿病開始

蛋白尿開始終末期腎病結(jié)構(gòu)改變(腎小球基底膜增厚，系膜擴展)高血壓終點研究RENAAL糖尿病腎病的自然進程明顯腎病(Scr,升高GFR降低)初期腎病(高濾過,微白蛋白尿,血壓升高)臨床前的腎病一項多中心、三盲、隨機、安慰劑對照，以評價氯沙坦在2型糖尿病腎病病人的腎臟保護作用的研究1513例病人;250個中心;28個國家

RENAALReductionofEndpointsinNIDDMwiththe

AIIAntagonistLosartan(RENAAL)氯沙坦減少2型糖尿病腎病的終點事件研究

SteeringCommittee ChairandPI B.M.Brenner,M.D.DataandSafetyMonitoringCommittee Chair C.E.Mogensen,M.D.ClinicalEndpointAdjudicationCommittee Chair S.Haffner,M.D.CoordinatingCenter:MerckResearchLabs StudyDirector S.Shahinfar,M.D.RENAAL

主要終點終末期腎病（ESRD）ESRDor死亡血清肌酐加倍P(+CT)L(+CT)012243648月份01020304050%witheventp=0.010RiskReduction:20%751714625375696969696969762715610347424242424242012243648月份0102030%witheventp=0.006RiskReduction:25%751692583329525252525252762689554295363636363636P(+CT)L(+CT)012243648月份%withevent0102030762715610347424242424242751714625375696969696969P(+CT)L(+CT)p=0.002RiskReduction:28%PLPLPLRENAAL蛋白尿的變化（與基線比較）Proteinuriameasuredastheurinealbumin:creatinineratiofromafirstmorningvoid.012243648月份Medianpercentchange-60-40-2002040UACRApr24Apr.24,2001751661558438167167167167167167p=0.0001P(+CT)L(+CT)762632529390130130130130130130PL35%下降BrennerBM,etal.NEJM345:861,2001RENAAL因心衰首次住院事件發(fā)生率%01224364805101520p=0.005危險性降低:32%P(安慰劑

+傳統(tǒng)治療)L(氯沙坦

+傳統(tǒng)治療)7626856163755375170163738874PLBrennerBM,etal.NEJM345:861,2001月份抗高血壓藥物的“有效性”有效性 = 降低血壓有效性 = 減少終末期器官損害 (減輕左心室肥厚,減少蛋白尿)有效性 = 減少心血管疾病的患病率和死亡率ADA(美國糖尿病協(xié)會)治療指南“Inthetreatmentofalbuminuia/nephropathy,bothACEinhibitorsandAIIAs(ARBs)canbeused:

在治療蛋白尿/腎病，ACEI和AIIAs的選擇如下：