2016-《人類體外輔助生殖技術(shù)用液注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》

附件1人類體外輔助生殖技術(shù)用液注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

（征求意見稿）―、刖言本指導(dǎo)原則旨在為食品藥品監(jiān)管部門對注冊申報資料的技術(shù)審評提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行人類體外輔助生殖用液體類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報提供參考。本指導(dǎo)原則系對人類體外輔助生殖技術(shù)用液體類醫(yī)療器械產(chǎn)品的一般要求，注冊申請人性產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。本指導(dǎo)原則是對注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審評人員的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有其他科學(xué)合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。二、適用范圍本指導(dǎo)原則所涉及的人類體外輔助生殖技術(shù)用液，是指與人類配子和/或胚胎發(fā)生直接或間接接觸，以獲取、制備、培養(yǎng)、移植或貯存人類配子和/或胚胎的液體類醫(yī)療器械產(chǎn)品，如：取卵液、洗精液、精子梯度分離液、精子制動劑、配子緩沖液、卵裂胚培養(yǎng)液、囊胚培養(yǎng)液、胚胎冷凍液、胚胎解凍液、石蠟培養(yǎng)油等。本指導(dǎo)原則不適用于非按照醫(yī)療器械管理的用以添加到培養(yǎng)基中以改善其性能的培養(yǎng)基補(bǔ)充劑類產(chǎn)品（如白蛋白、血清、抗生素等）。三、 注冊單元劃分化學(xué)成分或配比不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元（用于同一操作步驟的配套產(chǎn)品除外）。四、 注冊申報資料要求注冊申報資料按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第43號公告《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》進(jìn)行提供，尤其注意以下幾方面內(nèi)容：（一）綜述資料詳述產(chǎn)品作用原理，提供在取卵、取精、受精、體外培養(yǎng)、胚胎移植等過程中產(chǎn)品預(yù)期與人體、配子、合子/胚胎接觸的情況，包括接觸部位、接觸方式、接觸時間（包括多量次產(chǎn)品的積累時間），提供預(yù)期的最長接觸時間的確定依據(jù)及相關(guān)研究資料。以表格形式提供產(chǎn)品配方（投料比）及終產(chǎn)品中所有組成成分的中文標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)名稱、各組分所占濃度、作用。提供產(chǎn)品原材料相關(guān)資料，包括各原材料來源、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及驗證數(shù)據(jù)等。申請人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提交相關(guān)資料以說明各組分的安全性、有效性，如材料安全性數(shù)據(jù)表、相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)、臨床應(yīng)用史等支持資料。說明組成材料中是否含有藥品成分，若有請對其中所含藥品提供獲我國注冊或獲生產(chǎn)國（地區(qū)）批準(zhǔn)上市的證明性文件。關(guān)于產(chǎn)品用水，請?zhí)峁┢滟|(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和驗證報告。型號規(guī)格：對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號規(guī)格的區(qū)別，對于各型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能及性能指標(biāo)等方面加以描述。描述產(chǎn)品具體采用的包裝容器的材料和規(guī)格。采用的產(chǎn)品包裝容器材料應(yīng)通過毒理學(xué)評價試驗，提供其來源、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及包裝容器材料的安全性證明資料。明確包裝容器材料是否含有具有潛在致癌、致畸及致突性風(fēng)險的成分（如鄰苯二甲酸鹽等）。適用范圍和禁忌癥：申請人應(yīng)根據(jù)臨床資料規(guī)范申報產(chǎn)品的適用范圍，明確產(chǎn)品適用的體外輔助生殖階段及其具體作用。如適用，應(yīng)當(dāng)說明產(chǎn)品不適宜應(yīng)用的某些情況或特定的人群。以表格形式提供國內(nèi)外同類產(chǎn)品動態(tài)分析情況，包括國內(nèi)外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報產(chǎn)品在工作原理、組成成分及含量、性能指標(biāo)、適用范圍等方面的對比情況。（二）研究資料產(chǎn)品性能研究（1） 詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。（2） 提供各成分濃度選擇的依據(jù)。（3） 若申報產(chǎn)品的成分及含量與已在國內(nèi)上市同類產(chǎn)品差別較大，則需提供產(chǎn)品對配子功能、合子形成、著床前及著床后胚胎生長發(fā)育、行為發(fā)育影響的臨床前研究資料。必要時，需進(jìn)行動物實驗研究。（4） 提供本企業(yè)系列產(chǎn)品合用后對胚胎形成的整體性研究資料。（5） 提供藥物與其他成分相互作用及穩(wěn)定性研究資料。（6） 提供產(chǎn)品與市場上其它培養(yǎng)基和輔助生殖技術(shù)溶液兼容性的研究資料。（7） 若含有抗生素成分，請分析說明抗生素對配子、合子或胚胎的影響。（8） 產(chǎn)品可降解成分的降解可導(dǎo)致組分濃度降低以及有害副產(chǎn)物形成，提供存貯有效期內(nèi)申報產(chǎn)品中可降解成分降解情況的研究資料，包括關(guān)鍵性組分的降解情況、有害生物副產(chǎn)品的生成情況，分析說明降解產(chǎn)物對終產(chǎn)品潛在安全有效性的影響。生物相容性評價研究需對成品中與患者、配子或胚胎直接或間接接觸的材料的生物相容性進(jìn)行評價。生物相容性評價研究資料需包括：（1） 生物相容性評價的依據(jù)和方法。（2） 產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。（3） 實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證。（4） 對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。對于可能接觸母體的產(chǎn)品，需考慮進(jìn)行的生物相容性評價/試驗項目包括細(xì)胞毒性、致敏和陰道刺激；對于可能接觸卵子、合子或胚胎的產(chǎn)品，需考慮進(jìn)行的生物相容性評價/試驗項目包括鼠胚形成和遺傳毒性；對于可能接觸精子的產(chǎn)品，需考慮進(jìn)行的生物相容性評價/試驗項目包括人精子存活和遺傳毒性。由于囊胚細(xì)胞數(shù)是一項評價胚胎發(fā)育狀況的敏感和定量指標(biāo)，因此在具備技術(shù)條件的情況下，鼓勵鼠胚試驗兼用囊胚細(xì)胞計數(shù)法對發(fā)育期的胚胎進(jìn)行分析（試驗品處理組與陰性對照組相比囊胚細(xì)胞數(shù)應(yīng)無明顯差異）。對于以上不適用的項目，應(yīng)提供充分的理由和論證。如對于高滲溶液（如配子/胚胎冷凍復(fù)蘇液），可能有些生物相容性評價項目不適用。若可能，各項生物相容性試驗需采用樣品原液進(jìn)行。若采用原液進(jìn)行試驗不可操作，則進(jìn)行適當(dāng)稀釋/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀釋/浸提比例的依據(jù)。若申報產(chǎn)品中（包括包裝容器）所含成分具有致癌、致畸及致突性潛在風(fēng)險，生產(chǎn)商應(yīng)對該成分的應(yīng)用進(jìn)行詳細(xì)的分析說明，說明有無相關(guān)替代成分，并提供產(chǎn)品致癌性、致突變性及生殖毒性的生物相容性評價資料。生物安全性研究如產(chǎn)品中含有人源性成分和/或動物源性成分，請?zhí)峁╆P(guān)于病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性的風(fēng)險分析及控制措施的描述和驗證資料（可參考《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證指導(dǎo)原則》和《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》）。對于含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質(zhì)的產(chǎn)品，生物安全性研究資料應(yīng)包括以下內(nèi)容：說明材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程；闡述來源（包括捐獻(xiàn)者篩選細(xì)節(jié)）,并提供生產(chǎn)過程中對病毒、其他病原體及免疫源性物質(zhì)去除或滅活方法的驗證報告、工藝驗證的簡要總結(jié)等。對于人源性成分，還應(yīng)對其人源供體的病毒傳染風(fēng)險進(jìn)行分析說明。滅菌/消毒工藝研究描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL）,提供滅菌確認(rèn)報告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。產(chǎn)品有效期和包裝研究提供產(chǎn)品有效期的驗證報告（包括產(chǎn)品物理、化學(xué)穩(wěn)定性和包裝密封穩(wěn)定性的驗證資料），及開瓶后拋棄日期的驗證資料，不同包裝或容器的產(chǎn)品需分別提供。臨床前動物試驗如適用，需包括動物試驗研究的目的、結(jié)果及記錄。其他資料證明產(chǎn)品安全、有效的其他研究資料。（三） 生產(chǎn)制造信息詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點。如適用，請明確產(chǎn)品生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況并提交相應(yīng)的驗證資料。有多個研制、生產(chǎn)場地的，需概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。（四） 臨床評價資料按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》提交臨床評價資料。進(jìn)口醫(yī)療器械還應(yīng)提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市時的臨床評價資料。（五） 風(fēng)險分析資料體外輔助生殖用液體類產(chǎn)品風(fēng)險分析資料應(yīng)注意危害發(fā)生的對象包括患者/母體（包括捐獻(xiàn)者、配子、合子禾】或胚胎，應(yīng)注意判定產(chǎn)品對患者、配子、合子禾和或胚胎每一種可能的潛在危害，以及危害發(fā)生的原因、危害水平以及采取的降低危害的措施。另外，體外輔助生殖液體類產(chǎn)品應(yīng)注意提供單個組分的風(fēng)險分析，尤其是生物源性成分。（六） 產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)需根據(jù)產(chǎn)品特性制定，包括但不限于：（1） 理化性能：外觀、裝量、pH值、滲透壓、重金屬總含量。對于精子梯度分離液等密度梯度離心介質(zhì)，需制定密度性能指標(biāo)，組織培養(yǎng)油、精子制動液需制定黏度要求。（2） 對于所含藥品成分（如胰島素、抗生素、白蛋白等），需制定藥物定性、定量指標(biāo)。（3） 建議增加特征性組分（除以保持pH值和滲透壓為目的以外的所有水溶性成分）要求和檢測方法并檢測，并提供相關(guān)指標(biāo)的確定依據(jù)。關(guān)于特征性檢測指標(biāo)的要求，如無法在檢測中心進(jìn)行檢測，則請以技術(shù)資料形式提供該產(chǎn)品特征性組分的定性定量測試數(shù)據(jù)。若在終產(chǎn)品中無法測定，則請進(jìn)行說明，并提供由醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行的其原材料的定性鑒別測試數(shù)據(jù)。（4） 產(chǎn)品使用性能相關(guān)指標(biāo)要求：如對于精子梯度分離液等精子優(yōu)選產(chǎn)品應(yīng)制定精子回收率等指標(biāo)，精子制動劑應(yīng)制定精子制動性能指標(biāo)要求。（5） 相關(guān)雜質(zhì)控制指標(biāo)（如適用，如組織培養(yǎng)油等）。（6） 無菌，細(xì)菌內(nèi)毒素（七）產(chǎn)品說明書產(chǎn)品說明書需按照總局令第6號《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求制訂，此外需注意：說明書中應(yīng)明確產(chǎn)品中易降解成分和關(guān)鍵成分在有效期內(nèi)損失情況信息（如谷胱甘肽、丙酮酸、維生素等）。產(chǎn)品說明書及標(biāo)簽中應(yīng)對產(chǎn)品及包裝材料中相關(guān)致癌、致畸及致突變性成分予以明確（如有，如包裝容