醫(yī)藥衛(wèi)生肺表面活性物質(zhì)在早產(chǎn)兒的應(yīng)用進(jìn)展

肺表面活性物質(zhì)在早產(chǎn)兒的應(yīng)用進(jìn)展中國，2007年10月

Prof.ChristianP.Speer,

MD,FRCPEDirector

andChairmanUniversityChildren'sHospital,

Würzburg,Germany●

是極早早產(chǎn)兒患病和死亡的主要原因●在活產(chǎn)嬰兒，發(fā)病率約為1%

●在美國每年約有30,000–40,000例●出生前應(yīng)用皮質(zhì)激素可降低發(fā)病率及減輕RDS的嚴(yán)重程度●RDS在24–30周的新生兒中發(fā)病率約為50%，大于30周者約為25%RDS的流行病學(xué)人類肺表面活性物質(zhì)的組成成分磷脂:有多種組分脫輔基蛋白SP-ASP-DSP-BSP-C先天性免疫磷脂的吸附和分布DPPCPCPGPLcholprotein人工合成肺表面活性物質(zhì)治療肺透明膜病TETSUROFUJIWARASHOICHICHIDAYOSHITANEWATABEHARUOMAETATOMOAKIMORITATADAAKIABE兒科系、麻醉系、

外科系,秋田大學(xué)醫(yī)學(xué)院，秋田市，日本Lancet,198025252520152551015202530PIP(cmH2O)Time(min)510152025VT(ml/kg)TCurstedt,BRobertson,EurJBiochem1987

磷脂+脫輔基蛋白磷脂對(duì)照早產(chǎn)兔RDS天然的肺表面物質(zhì)制劑(1%SP-B,SP-C)牛

磷脂

SurfactantTA 88%Survanta 84%Infasurf(CLSE) 95%Alveofact 88%豬

Curosurf 99%

合成的肺表面活性物質(zhì)制劑ALECDPPC,PGExosurfDPPCHexadecanolTyloxapolDPPC:二棕櫚酰磷脂酰膽堿PG:磷脂酰甘油KL4(sinapultide)peptide:人工合成疏水21-氨基酸Lucinactant(Surfaxin)PhospholipidsKL4肺表面活性物質(zhì)替代療法的快速效應(yīng)氧合的改善對(duì)通氣要求的改善CollaborativeEuropeanMulticenterStudyGroup,Pediatrics1988***p<0.01p<0.001治療后天數(shù)治療后天數(shù)0123456012345606789101112131415平均氣道壓(cmH2O)*****ControlCurosurf吸入氧濃度(FiO2)********ExosurfLongetal.JPediatr.1991;118:595–605FiO201234567Colfoscerilpalmitate(Exosurf)Airplacebo(N=419)研究天數(shù)歐洲多中心研究協(xié)作組-隨機(jī)對(duì)照研究-并發(fā)癥PIE氣胸ICHBPD死亡率無BPD存活Controln=6927(39%)24(35%)38(55%)18(26%)35(51%)18(26%)Curosurfn=7718(23%)*14(18%)*36(47%)12(16%)24(31%)*42(55%)**Pediatrics.1988;82:683–691.*P<0.05;**PPIE,肺間質(zhì)氣腫;ICH,顱內(nèi)出血;BPD,支氣管肺發(fā)育不良治療研究預(yù)防研究研究012012SpeerCP,HallidayHL,CurrPediatr.1994;4:5–9.

氣胸IVHPDABPD死亡率死亡或BPDOddsratio天然肺表面活性物質(zhì)vs對(duì)照IVH,腦室內(nèi)出血;PDA,動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;BPD,支氣管肺發(fā)育不良肺表面活性物質(zhì)療效的影響因素初始劑量時(shí)間間隔多次用藥應(yīng)用方式表面活性物質(zhì)的準(zhǔn)備研究 時(shí)間Curosurf治療病人數(shù)Pilot 1983-84 10CEMSG 1985-87 77Single/Multiple 1988-90 343Early/Late 1989-91 135Curosurf4 1990-92 2168Prophyl/Rescue(n=3)1989-92 671Curosurf/Survanta 1991-92 33多中心Curosurf研究多中心Curosurf研究研究 時(shí)間Curosurf治療病人數(shù)Curosurf/CPAP 1991-92 36Bolus/Sideport1993-95 198Highvslowdose 1995-96 165CPAP/Earlytherapy 1996-98 60Curosurf/Pumactant 1998-99 105Curosurf/Survanta 2000-05 531Curosurf/INSURE 1994-05 634總計(jì)

5166天然肺表面活性物質(zhì)的初始劑量:~100mg/kg體重應(yīng)用表面活性物質(zhì)的時(shí)間間隔

表面活性物質(zhì)的預(yù)防性應(yīng)用益處:

改善氣體分布

減少氣壓傷害處:

需要更積極的復(fù)蘇

增大效費(fèi)比相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因子及95%CI研究降低升高風(fēng)險(xiǎn)因子分娩室vs.表面活性物質(zhì)治療Dunn1991對(duì)新生兒死亡率的影響Egberts1993Kattwinkel1993Walti1995Bevilacqua1996Soll2001TYPICALESTIMATEKendig1991Bevilacqua1997隨機(jī)對(duì)照研究,n=8入選嬰兒的數(shù)量和胎齡,n=2816相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因子及95%CI研究降低升高風(fēng)險(xiǎn)因子分娩室vs.

表面活性物質(zhì)治療Dunn1991對(duì)氣胸的影響Egberts1993Kattwinkel1993Walti1995Bevilacqua1996Soll2001TYPICALESTIMATEKendig1991隨機(jī)對(duì)照研究,n=8入選嬰兒的數(shù)量和胎齡,n=2816預(yù)防性vs救治性Curosurf治療3個(gè)研究的Meta分析,n=671**Egbertsetal,Pediatrics1997;**Waltietal,BiolNeonate2002012OddsRatio升高的風(fēng)險(xiǎn)因子降低的風(fēng)險(xiǎn)因子嚴(yán)重RDS死亡率慢性肺疾病顱內(nèi)出血總計(jì)severe**

胎齡<30周的新生兒預(yù)防性及治療性應(yīng)用Curosurf后死亡率的比較SollR,BiolNeonate,1998治療預(yù)防存活(%)胎齡(周)242526272829020406080100“早期及延期治療的〞研究(n=182)單劑Curosurf治療(200mg/kg)早期治療

Fio2延期治療

Fio2Bevilacquaetal,JPerinatMed,1993“早期及延期治療的〞研究(n=182)并發(fā)癥*治療 早期 延期

n=86 n=96顱內(nèi)出血分級(jí)III-IV 7,0% 17,9%*死亡率 9,3% 22,9%*

Bevilacquaetal,JPerinatMed,1993歐洲多中心研究協(xié)作組-單劑vs多劑-(1988–1990)Speeretal,Pediatrics1992

并發(fā)癥

單劑多劑 n=176 n=167氣胸 18% 9%**死亡率 21% 13%*無BPD存活67% 73%*4個(gè)有關(guān)Curosurf的研究在評(píng)估28天的預(yù)后時(shí)發(fā)現(xiàn)Curosurf300mg/kg與600mg/kg效果一樣好Hallidayetal.,ArchDisChild,1993000510152020406080100分鐘SaO2%MABP,mmHGPaCO2kPa120MABPSaO2PaCO2血壓(mmHg)Segereretal,PediatrRes1993表面活性物質(zhì)注入后時(shí)間〔分鐘〕0251015203040506020406080100120140推注(200mg/kg,n=6)滴注44`(200mg/kg,n=4)表面活性物質(zhì)推注vs慢慢滴注〔豬〕PaO2(mmHg)Segereretal,PediatrRes1993025101520304050600100200300400500600推注(200mg/kg,n=6)滴注44`(200mg/kg,n=4)表面活性物質(zhì)注入后時(shí)間〔分鐘〕表面活性物質(zhì)推注vs慢慢滴注〔豬〕5s10s10s15s25s20s30s40s50sCurosurf注入:第1分鐘Ingimarssonetal,BiolNeonate,20002min4min6min8min12min16min20min24min8minCurosurf注入:2-24分鐘Valls-i-Soleretal(SpanishSurfactantColl.Group)Pediatrics1998Curosurf給藥次數(shù)的隨機(jī)比較單劑推注vs雙腔管1分鐘內(nèi)滴入,n=198

單劑推注雙腔管滴入缺氧時(shí)間40%18%效果 +++ +++并發(fā)癥 (+) (+)*Verderetal,NEnglJMed,1994表面活性物質(zhì)治療及NCPAP*1劑Curosurf(200mg/kg)有中度RDS的早產(chǎn)兒用NCPAP后續(xù)機(jī)械通氣的需求降低5個(gè)研究的Meta分析結(jié)果相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因子和95%CI預(yù)后(#研究的數(shù)量)早期活性物質(zhì)選擇性活性物質(zhì)降低升高風(fēng)險(xiǎn)因子氣漏(4)

4%8%死亡率(3)PDA(3)44%45%肺出血(3)BPD(

28天時(shí)仍需吸氧)(3)

6%3%IVH(任何級(jí)別)(3)7%8%表面活性物質(zhì)的使用(5)100%63%需機(jī)械通氣(5)

37%56%

3%3%

1%3%確保n=322n=312CochraneControlledTrialRegister(2005)結(jié)論早期表面活性物質(zhì)替代治療并拔管給NCPAP與延期選擇性地表面活性物質(zhì)替代治療及持續(xù)機(jī)械通氣并在低水平通氣支持時(shí)拔管比較，有以下發(fā)現(xiàn):機(jī)械通氣的需求下降氣漏綜合征的發(fā)生率下降需治療的PDA

風(fēng)險(xiǎn)增高外源性表面活性物質(zhì)的使用增加兩組機(jī)械通氣的時(shí)間一樣天然表面活性物質(zhì)及Exosurf

的療效比較7個(gè)隨機(jī)研究,3756早產(chǎn)兒氣漏死亡率012OddsratioHallidayHL.Drugs.1996;51:226–237.傾向于合成傾向于天然Ainsworthetal.Lancet.2000;355:1387–1392.Pumactant(Alec)和Poractant

alfa(Curosurf)在胎齡小于25–29周新生兒中的使用比較Pumactant(n=100)31%Poractantalfa(n=99)14%*研究在早期即被終止死亡率*P表面活性物質(zhì)

天然vs

天然-

預(yù)防研究

Infasurf Survanta* (n=180) (n=194) p氣漏(%)

72小時(shí)預(yù)后:平均FiO2

平均MAP

未發(fā)現(xiàn)死亡或BPD或其他任何指標(biāo)有差異,除非<600g*Bloometal.Pediatrics1997Survantavs.Infasurf

預(yù)防性研究的死亡率Adaptedfrom:Bloometal,Pediatrics1997到出院<600g

PP=0.0636周仍給氧

146333826310102030405060708090100%InfasurfSurvantaSurvantavsInfasurf

預(yù)防性研究,n=749

胎齡23周,0天-29周,6天

指標(biāo) Group1 Group2 n(%) n(%)存活且無給氧*195(52) 196(52)存活且接受氧療128(34) 124(33)死亡 45(12) 49(13)*糾正胎齡36周時(shí)的狀態(tài)

本研究在開始納入病人32個(gè)月后由于沒達(dá)到納入目標(biāo)而被中止.Bloometal,Pediatrics,2005

SurvantavsInfasurf

預(yù)防性研究,n=1361

出生體重400-2000g

指標(biāo) Group1 Group2 n(%) n(%)存活且無給氧*395(59)391(57)存活且接受氧療205(31)210(31)死亡 70(10) 77(11)*糾正胎齡36周時(shí)的狀態(tài)

本研究在開始納入病人32個(gè)月后由于沒達(dá)到納入目標(biāo)而被中止.Bloometal,Pediatrics,2005

Curosurfvs.Survanta******=

Curosurf=Survanta********a/Aratio時(shí)間(hours)0:01:002:003:004:005:006:00Speeretal,ArchDisChild1995Curosurfvs.Survanta–救治研究

FiO2的變化Speeretal,ArchDisChild1995FiO2012345678910時(shí)間(days)=Curosurf=Survanta******Curosurfvs.Survanta–救治研究

呼吸機(jī)壓力Speeretal,1995=Survanta=CurosurfMAP(cmH2O)時(shí)間(days)時(shí)間(days)PIP(cmH2O)01234567891010121416182022242628300123456789100246810121416Curosurf(n=33)Survanta(n=40)PIE3%10%PTX6.1%12.5%總IVH21.2%35%IVHIII-IV級(jí)3%12.5%糾正胎齡36周仍給氧

12.5%11.4%死亡率3%12.5%Speeretal.ArchDisChild1995死亡及BPD發(fā)生率無差異Curosurfvs.Survanta–救治研究(3)RamanathanRetal.,AmJPerinatol2004***,*第一劑表面活性物質(zhì)后的平均FiO2vs時(shí)間曲線(n=293)0123456給藥后小時(shí)數(shù)Curosurf100Curosurf200Survanta100CurosurfvsSurvanta對(duì)新生兒死亡率的影響Curosurf200mg/kgCurosurf100mg/kgSurvanta100mg/kg0%1%2%3%4%5%6%7%8%9%10%RamanathanRetal.,AmJPerinatol2004Meta-分析

CurosurfvsSurvanta

死亡率救治研究 CUROSURF SURVANTASpeer1995 1/33 5/40Chrishanti1999* 5/17 3/10Ramanathan2004 3/99 8/98Ramanathan2004* 6/96 8/98Nicoski2003 0/30 2/30Baroutis2005 5/27 6/26 20/302(6,7%)32/302(10,5%)*100mg/kgCurosurfOR0.55 (0.31-0.98CI)CUROSURFvs.SURVANTA對(duì)死亡率的影響預(yù)后RiskDifference(95%CI)降低增高風(fēng)險(xiǎn)因子相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因子及95%CI死亡率(5)-0.05(-0.09,0.00)CUROSURF100mg/kg(3)-0.02(-0.10,0.05)CUROSURF200mg/kg(3)-0.07(-0.12,-0.02)Halliday,BiolNeonate2005Lucinactant、Colfoscerilpalmitate及Beractant預(yù)防極早早產(chǎn)兒RDS

(600g-1250g)

的多中心,

隨機(jī),

盲法研究

Moyaetal,Pediatrics2005

Lucinactant(n=527)

Colfosceril

Palmitate(n=509)

Beractant(n=258)結(jié)果:用Lucinactant

的患兒RDS及BPD的發(fā)生率比用Colfosceril

的要少,但并不少于用Beractant

的患兒。Lucinact