感染病例慢性病毒EB感染講訴

感染病例慢性病毒EB感染講訴

病例摘要-現(xiàn)病史

患兒，男，5歲，因“間斷發(fā)熱11個(gè)月”入院?；純河?1個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫達(dá)40·C，無寒戰(zhàn)，伴咽痛、扁桃體腫大，無皮疹、無咳嗽。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷上呼吸道感染，予抗生素及阿昔洛韋治療后，患兒體溫降至正常。2021/4/272

病例摘要-現(xiàn)病史

但此后每20天至1個(gè)月左右，患兒反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱，每次持續(xù)3~5天，均予上述治療好轉(zhuǎn)。

8個(gè)月前行腹部B超檢查提示患兒肝脾大(具體不詳)，

5個(gè)月前患兒發(fā)熱時(shí)面部出現(xiàn)散在丘疹樣皮疹，無癢感，同時(shí)有口腔潰瘍。2021/4/273

病例摘要-現(xiàn)病史

于當(dāng)?shù)夭檠狤B病毒(EBV)CA-IgM陰性，CA-IgG、EA-IgG、NA-IgG均陽性。血常規(guī):白細(xì)胞22.6×109/L，血紅蛋白111g/L，中性粒細(xì)胞0.562，淋巴細(xì)胞0.346

懷疑傳染性單核細(xì)胞增多癥，間斷應(yīng)用更昔洛韋治療體溫控制不滿意，皮疹及口腔潰瘍無明顯好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)入我院。2021/4/274

病例摘要-個(gè)人史及家族史

本患兒為孕1產(chǎn)1，孕產(chǎn)史及生長發(fā)育史無異常，否認(rèn)毒物、藥物接觸史。否認(rèn)家族遺傳病史，患兒父母非近親結(jié)婚。既往體健。2021/4/275病例摘要—體格檢查

體溫38.4oC，呼吸32/min，心率112/min，體重18kg，發(fā)育營養(yǎng)好，顏面部散在痘狀丘疹樣皮疹。雙側(cè)頸部及腹股溝可觸及6~7枚腫大淋巴結(jié)，大者約1cm×1cm，小者約0.5cm×0.8cm.質(zhì)軟、無觸痛。2021/4/276病例摘要—體格檢查

咽充血，雙側(cè)扁挑體II度腫大，可見分泌物。雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。心律齊，各瓣膜昕診區(qū)未聞及明顯雜音。腹軟，肝肋下2cm，脾肋下2cm，質(zhì)軟，無壓痛。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。2021/4/277病例摘要—輔助檢查（1）

血常規(guī):白細(xì)胞13×109/L，紅細(xì)胞3.25×10I2/L，血紅蛋白98g/L，中性粒細(xì)胞0.70，淋巴細(xì)胞0.18。骨髓象:增生明顯活躍，粒系增生明顯，早期細(xì)胞比例略高:紅系、巨核系統(tǒng)大致正常。血生化:大致正常:自身抗體陰性;抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)陰性:紅細(xì)胞沉降率44mm/h;CRP11mg/L。2021/4/278病例摘要—輔助檢查（2）

細(xì)胞免疫CD系列:CD30.05(正常值0.55~0.82)，CD40.024(正常值0.25~0.57)、CD80.054(正常值0.13~0.33)，均顯著減低，B細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞比例大致正常。體液免疫Ig系列:IgG、IgA、IgE均升高。胸部X線片:間質(zhì)性肺炎。

EBV-IgG:陽性，滴度1:2560。2021/4/279病例摘要—輔助檢查（3）

顏面皮疹病理:以T細(xì)胞為主的淋巴組織增生:免疫組化CD3(+)，CD20(-)，CDla(-)，CD30(-)，Ki67(40%，+)，CD68(-)，CD56(-)，EB病毒RNA(EBER)(+)。腹股溝淋巴結(jié)病理:T細(xì)胞為主的淋巴組織增生:提示慢性活動(dòng)性EB病毒感染，EBER(++十〉。電鏡檢查:未找到特殊顆粒。

2021/4/2710

治療經(jīng)過入院后先后予患兒更昔洛韋、丙種球蛋白、胸腺素等治療?；純喝蚤g斷發(fā)熱，面部皮疹反復(fù)出現(xiàn)，口腔潰瘍加重，白細(xì)胞為(10~50)X109/L，且逐漸出現(xiàn)幼稚細(xì)胞(0.05~0.10)。骨髓象示增生明顯活躍，幼稚細(xì)胞逐漸增多(0.215~0.34)，但形態(tài)學(xué)難以鑒定其來源。病例摘要—治療經(jīng)過2021/4/2711

多次行骨髓白血病免疫分型表型混亂，表達(dá)B系、T系、髓系抗原。骨髓組化提示糖原染包(PAS)、過氧化物酶(POX)、蘇丹黑B、特異性酯酶、非特異性酯酶及非特異性酯酶十NaF抑制均陽性。骨髓病理顯示增生極度活躍，幼稚細(xì)胞廣泛增生。融合基因及原癌基因檢測陰性;TCRy/TCRS/IgH基因重排均陰性。病例摘要—治療經(jīng)過2021/4/2712

骨髓細(xì)胞培養(yǎng)染色體檢查提示“

47，XY，+8(8號(hào)染色體三體)”。遂按急性白血病治療，先后予DA+VD，DA及VDLD方案(D，柔紅霉素;A，阿糖胞苷;V，長春新堿;L，門冬酰胺酶)化療，患兒臨床癥狀消失，復(fù)查骨髓象完全緩解，下一步準(zhǔn)備行造血干細(xì)胞移植。家長不同意進(jìn)一步治療出院。病例摘要—治療經(jīng)過2021/4/2713病例分析—病例特點(diǎn)

本病例特點(diǎn)為:①學(xué)齡兒童，慢性起病，病史遷延。②以間斷發(fā)熱、皮疹、口腔潰瘍、肝脾大為主要表現(xiàn)，外周血白細(xì)胞增高，幼稚細(xì)胞逐漸增多。抗感染治療效果不佳，化療有效。③查體見顏面皰狀丘疹、口腔潰瘍、淺表淋巴結(jié)腫大、肝牌大。醫(yī)師甲2021/4/2714病例分析—病例特點(diǎn)

本病例特點(diǎn)為:輔助檢查提示EBV持續(xù)感染大于6個(gè)月:顏面皮疹及腹股溝淋巴結(jié)病理提示以T細(xì)胞為主的淋巴組織增生，免疫組化提示EBER陽性，有EB病毒活動(dòng)的證據(jù)，根據(jù)患兒上述特征，慢性活動(dòng)性EBV感染(CAEBV)診斷明確。醫(yī)師甲2021/4/2715病例分析—病例特點(diǎn)

患兒外周血白細(xì)胞、幼稚細(xì)胞逐漸增多:骨髓象增生明顯活躍，幼稚細(xì)胞逐漸增高，最終大于0.30;白血病免疫分型表達(dá)B系、T系及髓系抗原:組化提示PAS、POX、蘇丹黑B、特異性酯酶、非特異性酯酶及非特異性酯酶+NaF抑制全部陽性，骨髓細(xì)胞染色體檢查為“47，8三體”。結(jié)合患兒病程演變過程診斷急性非淋巴細(xì)胞白血病明確。醫(yī)師甲2021/4/2716病例分析—病例特點(diǎn)

EB病毒感染多發(fā)生于兒童期，絕大多數(shù)感染(尤其是兒童)是短暫、輕微且無癥狀的，很少留有后遺癥。大多預(yù)后良好。無癥狀或不典型感染，多見于年幼兒。顯性表現(xiàn)常較輕微，如上呼吸道感染、扁挑體炎、持續(xù)發(fā)熱伴或不伴淋巴結(jié)腫大。醫(yī)師甲2021/4/2717病例分析—病例特點(diǎn)

急性傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)為原發(fā)性EBV急性感染的典型表現(xiàn)，出現(xiàn)典型發(fā)熱、咽炎、淋巴結(jié)腫大三聯(lián)征。若無并發(fā)癥，病程一般為2~4周，偶可延至數(shù)月。少數(shù)患者于急性期后發(fā)展為慢性EBV感染。醫(yī)師甲2021/4/2718病例分析—病例特點(diǎn)

此類EBV感染應(yīng)符合以下條件:①發(fā)熱，肝脾、淋巴結(jié)腫大等活動(dòng)性癥狀反復(fù)出現(xiàn)或持續(xù)數(shù)月以上;②缺乏明確的基礎(chǔ)疾病:③有特異性的抗EBV抗體，主要是CA-IgG、EA-IgG、NA-IgG增高，且病變組織或外用血淋巴細(xì)胞可檢測到EBVDNA;④無其他感染能解釋上述癥狀，即稱為慢性活動(dòng)性EB病毒感染(chronicactiveepstein-Barrvirusinfection，CAEBV)。

醫(yī)師甲2021/4/2719CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)(美國國立衛(wèi)生研究院修訂，表18-1)。其是一種罕見并常致死的疾病，是一種與EBV相關(guān)的，以慢性疲勞、發(fā)熱、淋巴結(jié)病和(或)肝脾大為特征的疾病，還可有貧血、皮疹、黃疸、腹瀉及對(duì)蚊蟲叮咬的變態(tài)反應(yīng)。與EBV抗體不正常產(chǎn)生相關(guān)。病例分析—病例特點(diǎn)

醫(yī)師乙2021/4/2720男女均可發(fā)病，可發(fā)生在任何年齡。但12歲以下兒童，特別是幼兒期發(fā)病最多見?？傮w上患者預(yù)后不好，尤其是出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者，一半以上患者從首發(fā)癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)因嚴(yán)重并發(fā)癥死亡。主要死因?yàn)楦嗡ソ摺⑿牧λソ?、機(jī)會(huì)性感染等。臨床研究表明，發(fā)病年齡在8歲以上者預(yù)后較好，臨床合并血小板減少者預(yù)后更差。急性或慢性EB病毒(EBV)感染后引起的暴發(fā)性EBV陽性T細(xì)胞增殖性疾病多發(fā)生在亞洲。病例分析—病例特點(diǎn)

醫(yī)師乙2021/4/2721表18-1CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)I.下述情況持續(xù)6個(gè)月以上(1)從EBV原發(fā)感染開始癥狀一直持續(xù)(2)EBV抗體滴度異常(包括抗CA-IgG≥1:5120，抗EA抗體~1:640或EBNA抗體<1:2)病例分析—病例特點(diǎn)

醫(yī)師乙2021/4/2722II.主要臟器受損的組織學(xué)標(biāo)志(1)淋巴結(jié)炎(2)噬血現(xiàn)象（3)腦膜腦炎(4)持續(xù)性肝、(5)脾大(6)間質(zhì)性肺炎(7)骨髓增生不良

(8)視網(wǎng)膜炎病例分析—病例特點(diǎn)

醫(yī)師乙2021/4/2723III.證實(shí)受損組織或外周血中EBV數(shù)量增多

(1)受損組織中EBV的DNA、RNA或蛋臼質(zhì)增多:(2)外周血中EBV的DNA水平增高診斷CAEBV需滿足上述每一項(xiàng)中的至少1條并除外任何免疫缺陷病(包括HIV感染)病例分析—病例特點(diǎn)

醫(yī)師乙2021/4/2724病例分析—發(fā)病機(jī)制目前CAEBV的發(fā)病機(jī)制主要考慮以下幾方面。宿主免疫異常:EBV是已知的8個(gè)人類皰疹病毒之一，它是線性雙鏈DNA病毒，目前已有多種疾病被證實(shí)與EBV感染有關(guān)。本病的特征在于增殖的EBV除感染B細(xì)胞外，還感染T細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞，研究證實(shí)其存在自然殺傷細(xì)胞、EBV特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)功能受損等多種免疫異常，醫(yī)師丙2021/4/2725病例分析—發(fā)病機(jī)制IFN-y、IL-6、IFN-α等介質(zhì)的釋放和激活的T細(xì)胞產(chǎn)生的介質(zhì)導(dǎo)致了CTL免疫失衡，繼之通過Fas(CD95)lFas配體和穿孔蛋白/顆粒酶兩個(gè)主要途徑，由CTL細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性導(dǎo)致嚴(yán)重組織損害，主要是血管系統(tǒng)損害。因此認(rèn)為患兒在免疫功能障礙為最主要的發(fā)病原因。醫(yī)師丙2021/4/2726病例分析—發(fā)病機(jī)制可以說CAEBV實(shí)際上屬于對(duì)EBV的特異性免疫不全狀態(tài)。感染的細(xì)胞逃逸CTL免疫監(jiān)控，可以擴(kuò)增并導(dǎo)致慢性感染。

50%有外周血單核細(xì)胞(PBMC)染色體畸變，并有更明顯的惡變率。

EBV克隆和染色體畸變導(dǎo)致EBV感染細(xì)胞克隆擴(kuò)增，宿主發(fā)展為淋巴細(xì)胞增殖性痰病，CAEBV常發(fā)展為腫瘤如惡性淋巴瘤。醫(yī)師丙2021/4/2727病例分析—發(fā)病機(jī)制本患兒顏面皮疹、間質(zhì)性肺炎等組織損害表現(xiàn)，臨床存在嚴(yán)重細(xì)胞免疫功能紊亂，最終發(fā)展為克隆性異常的惡性血液腫瘤，考慮與本因素相關(guān)。(2)穿孔蛋白基因突變:穿孔蛋白基因突變導(dǎo)致失控的淋巴細(xì)抱增殖性疾病。穿孔蛋白功能的喪失，T細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞可能不能控制EBV感染細(xì)胞的擴(kuò)增，導(dǎo)致一個(gè)持續(xù)的活動(dòng)性感染。醫(yī)師丙2021/4/2728病例分析—發(fā)病機(jī)制（3)CD40異位表達(dá):CD40L是腫瘤壞死因子(TNF)家族中的一員，主要在激活的T細(xì)胞表達(dá)，是EBV在宿主細(xì)胞存活和轉(zhuǎn)錄的重要效應(yīng)物。CD40導(dǎo)致EBV克隆擴(kuò)增及CAEBV患者惡性轉(zhuǎn)化。(4)遺傳因素:有研究證實(shí)患兒的免疫學(xué)異常與家族因素有一定關(guān)系，本癥患兒HLA-A24陽性的頻率極高，性連鎖淋巴細(xì)胞增殖性疾病(XLPD)的男孩證實(shí)存在淋巴細(xì)胞激活分子信號(hào)相關(guān)蛋白SAP/SH2DIA基因的特異突變，另外本病美國罕見，日本、韓國、中國相對(duì)多見，提示本病與遺傳相關(guān)。醫(yī)師丙2021/4/2729病例分析—治療根據(jù)外周血中EBV感染細(xì)胞的主要類型，CAEBV可分為T細(xì)胞型和自然殺傷細(xì)胞型兩種，少見B細(xì)胞型和混合細(xì)胞型。但在病程中，感染細(xì)胞的主要類型可由T細(xì)胞向自然殺傷細(xì)胞轉(zhuǎn)化。T細(xì)胞型主要表現(xiàn)為發(fā)熱及高滴度EBV相關(guān)抗體。其病理機(jī)制主要是T細(xì)胞的激活及細(xì)胞因子的釋放導(dǎo)致了嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)及發(fā)熱。自然殺傷細(xì)胞型主要表現(xiàn)為蚊蟲過敏及相應(yīng)的皮膚損害，骨髓或外周血中大顆粒樣異常淋巴細(xì)胞增多及IgE滴度升高，且其染色體異常者較T細(xì)胞型多。醫(yī)師丁2021/4/2730病例分析—治療相對(duì)而言，T細(xì)胞型CAEBV預(yù)后更不好。兩型均可能發(fā)展為T細(xì)胞/自然殺傷細(xì)胞的淋巴細(xì)胞增殖性疾病(LPD)甚至惡性淋巴瘤及白血病。本例患兒病史迂延，有EBV的持續(xù)感染，在EBV持續(xù)感染1年左右出現(xiàn)急性白血病表現(xiàn)，且為罕見的急性全髓細(xì)胞白血病，骨髓染色體異常，考慮為CAEBV繼發(fā)。醫(yī)師丁2021/4/2731病例分析—治療對(duì)CAEBV患者目前缺乏統(tǒng)一有效的治療方案，尚無令人滿意的治療措施，最好的治療是控制疾病進(jìn)展。治療有效的病例多局限在個(gè)例，且多為暫時(shí)緩解，很少有徹底根治的病例。醫(yī)師丁2021/4/2732病例分析—治療應(yīng)用阻礙DNA多聚酶合成的藥物如阿昔洛韋、更昔洛韋等抗病毒治療，使病毒載量下降，但作用短暫，停藥后病毒載量復(fù)又上升。本例患兒在起病后不久一直間斷抗病毒治療，同樣療效不滿意。有研究表明，慢性活動(dòng)性EB病毒感染時(shí)與裂解感染有關(guān)的基因未見表達(dá)，提示常規(guī)抗病毒藥物并不適合，因?yàn)檫@些藥物的主要作用是抑制DNA聚合酶及病毒在裂解感染時(shí)的復(fù)制。醫(yī)師丁2021/4/2733病例分析—治療鑒于宿主免疫因素在疾病發(fā)生中的重要作用，目前己有α、y-干擾素治療CAEBV及IL-2治療嚴(yán)重CAEBV有效的個(gè)例報(bào)道，其可促進(jìn)宿主B細(xì)胞分化;增強(qiáng)殺傷細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的活性，有助于恢復(fù)患兒的免疫功能，清除EBV及EBV感染細(xì)胞。嚴(yán)重病例如合并噬血細(xì)胞綜合征(HLH)者可應(yīng)用包括依托泊苷(YP-16)、激素、環(huán)孢素在內(nèi)的免疫化學(xué)治療，常?？梢钥刂撇∏?。醫(yī)師丁2021/4/2734病例分析—治療近年，國外采用單克隆抗體療法，