兒童CAP研究進展

兒童CAP研究進展1.病原學(xué)流行病學(xué)特征

2021/4/272

定義：通常是指無明顯免疫抑制患兒在醫(yī)院外或住院48h內(nèi)發(fā)生的肺炎。CAP與院內(nèi)獲得性肺炎是相對存在的。2007年指南的定義：指原本健康的兒童在醫(yī)院外獲得的感染性肺炎。發(fā)達國家：5歲以下兒童肺炎年發(fā)病率為3.4~5%5～14歲兒童肺炎年發(fā)病率為1.6~2.2%發(fā)展中國家：每年190萬兒童死于ARTI，主要CAP中國：每年30萬<5歲兒童死于肺炎（嬰兒多）是導(dǎo)致全球5歲以下兒童病死的首要病因。

2021/4/273兒童CAP的常見病原主要分為三大類：細菌肺炎鏈球菌是最常見的細菌病原病毒RSV在嬰幼兒常見非典型病原衣原體、支原體、軍團菌等

年長兒CAP病原依次為：

肺炎鏈球菌、肺炎支原體和肺炎衣原體。住院CAP兒童中占前三位的是:

肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌（Hi）、RSV

小于5歲的兒童CAP感染以RSV最常見。2021/4/274兒童CAP病原譜的時代特征20世紀：病毒感染(包括RSV、流感病毒、副流感病毒、腺病毒和鼻病毒)。在學(xué)齡前兒童，尤其是嬰幼兒期呼吸道感染近年來：肺炎衣原體、肺炎支原體、鸚鵡衣原體。在2歲以上兒童、青少年肺炎患兒中可達40%～60%。2003年在亞洲流行的SARS也是一種嚴重的CAP，已經(jīng)證實其主要病原是冠狀病毒變異株(SARS-CoV)。

H1NI、A型流感病毒抗原“漂變”重配形成的一種新亞型病毒H5N1高致病禽流感(HPAI)

病毒也普遍出現(xiàn)肺炎和急性呼吸窘迫綜合征。LeungCW,etal.Pediatrics2004;113:e535-e543.LiAM,etal.PaediatrRespirRev2004;5:296-299.

2021/4/275不同地區(qū)、不同研究單位、不同判斷標準及檢測方法，其結(jié)果也不同國內(nèi)外文獻報道兒童CAP病原檢出率24%~85%病毒構(gòu)成比占15%~62%細菌構(gòu)成比占19%~54%肺炎支原體占9%~34.3%肺炎衣原體占2.7%~14.1%混合感染率占8%~40%嬰幼兒混合感染多為病毒＋細菌年長兒混合感染多為細菌＋非典型微生物2021/4/276表1兒童CAP不同年齡組病原譜及臨床特征B族鏈球菌病情通常很嚴重，雙肺呈彌漫性感染灶G-腸道細菌通常為院內(nèi)感染，故常在出生1周后才發(fā)覺巨細胞病毒

通常存在其他先天性感染體年齡組和病因顯著的臨床特征出生～生后20d

3周～3個月沙眼衣原體常表現(xiàn)為不發(fā)熱、進行性的亞急性間質(zhì)性肺炎

呼吸道合胞病毒發(fā)病高峰為出生后2～7個月，常表現(xiàn)為喘鳴

副流感病毒3與RSV相似，但在冬季并不流行

肺炎鏈球菌細菌性肺炎的最常見原因，在低年齡組也如此百日咳博德特菌屬主要引起支氣管炎，重癥病例也可引起肺炎

金黃色葡萄球菌屬

現(xiàn)已較少見，可引起嚴重疾病伴有滲出性改變

4個月～4歲呼吸道合胞病毒（包是較低年齡患兒的最常見的致病因素括流感、副流感病毒常表現(xiàn)為喘鳴腺病毒和鼻病毒）

肺炎鏈球菌常引起肺葉性或和節(jié)段性肺炎流感嗜血桿菌屬局限于疫苗尚未廣泛應(yīng)用的地區(qū)

肺炎支原體主要為較大年齡兒童的感染5～15歲肺炎支原體年長兒肺炎的主要病因，影像學(xué)表現(xiàn)變化多端

肺炎衣原體可能是較大年齡患兒的重要病因肺炎鏈球菌常引起肺葉性肺炎，但也可能有其他病變2021/4/2772.病原學(xué)診斷技術(shù)2021/4/278標本采取方法和評價合格的標本是正確診斷病原的關(guān)鍵

⑴痰標本、鼻咽拭子等分泌物⑵血液⑶肺穿刺⑷經(jīng)纖維支氣管鏡采取灌洗液⑸經(jīng)氣管抽吸分泌物⑹血清、唾液、尿和糞便等2021/4/279病毒學(xué)檢測病毒分離和鑒定病原特異性抗原檢測（免疫標記技術(shù)）1.免疫熒光法：直接法、間接法2.免疫酶法：ELISA、酶標組化法3.同位素標記法4.單克隆抗體法（酶橋聯(lián)法）病原特異性抗體檢測1.血清學(xué)檢測2.特異性IgM檢測PCR技術(shù)（聚合酶鏈反應(yīng)）2021/4/2710肺炎支原體、衣原體檢測咽拭子培養(yǎng)分離肺炎支原體冷凝集試驗：50%-76%陽性，1周后升高滴度大于或等于1：32血清IgM測定抗原檢測PCR技術(shù)提倡多病原聯(lián)合檢測，以明確我國小兒CAP病原構(gòu)成譜。即使在發(fā)達國家，仍有20%～60%病例病原不明2021/4/27113.分類

2021/4/2712兒童肺炎分類：⑴按病理學(xué)分類：實質(zhì)性肺炎、間質(zhì)性肺炎、混合性肺炎及特殊類型肺炎等⑵按病原學(xué)分類：非感染性和感染性肺炎⑶按臨床病程分類：急性肺炎(病程<1個月)遷延性肺炎（1～3個月)慢性肺炎(病程>3個月)⑷按臨床病情分類：輕癥肺炎(輕～中度)重癥肺炎(重度)⑸按臨床表現(xiàn)典型與否分類：典型性肺炎(如肺炎鏈球菌性)非典型性肺炎（如SARS）

2021/4/27134.診斷和評估2021/4/2714臨床診斷評估

WHO關(guān)于肺炎定義：

肺炎是一種伴有呼吸急促的發(fā)熱性疾病，這種呼吸急促須除外其他原因所致；確診肺炎者如合并吸氣性凹陷和紫紺就要考慮重癥肺炎。國內(nèi)關(guān)于肺炎定義：

肺炎是指不同病原體或其他因素（如吸入羊水、油類或過敏反應(yīng)等）引起的肺部炎癥。主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、氣促、呼吸困難和肺部固定中、細濕羅音。重癥患者可累及循環(huán)、神經(jīng)及消化系統(tǒng)而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。

2021/4/2715在肺炎所有臨床征象中，呼吸急促的敏感性67%，特異性高達74%。而肺部濕性羅音和管狀呼吸音敏感性達75%，但特異性僅57%。X

線胸片診斷敏感性不高，但特異性高達92%。

WHO關(guān)于呼吸急促標準：<2月齡，呼吸頻率≥60/min；2～12月齡，呼吸頻率≥50/min；

1～5歲，呼吸頻率≥40/min。

2021/4/2716因此，中華兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組2001年提出的“急性呼吸道感染抗生素合理使用指南(下部分)”中指出兒童肺炎的診斷必須是全面而綜合的，這包括癥狀、體征、X線胸片、實驗室檢查和病原學(xué)診斷等。2007年國內(nèi)指南認為：兒童CAP的早期診斷主要依據(jù)臨床征象變化，而X線胸片和實驗室檢查可協(xié)助其病原學(xué)診斷。英國胸腔學(xué)會制定的《兒童CAP管理指南》認為：

發(fā)熱、呼吸急促、呼吸困難、胸部吸氣性凹陷、細濕羅音、管狀呼吸音等均是有價值的臨床征象，而頭痛、腹痛、胸痛等診斷特異性差，咳嗽和喘鳴也無助于CAP診斷。

2021/4/2717病原診斷評估年齡是兒童CAP病原學(xué)最好的提示（詳見上述表1）臨床征象對病原學(xué)診斷具有重要的提示作用1.細菌性肺炎特征：（1）腋溫≥38.5℃（2）呼吸增快（3）存在吸氣性胸壁凹陷（4）可有兩肺干濕性羅音,幾乎沒有喘鳴癥狀，如有喘鳴者應(yīng)考慮是病毒或MP感染所致或伴有基礎(chǔ)性疾病

（5）臨床體征和胸片呈肺實變（6）注意可能并存其它病原感染2021/4/27182.病毒性下呼吸道感染特征：（1）多見于嬰幼兒；（2）喘鳴癥狀常見；（3）腋溫一般﹤38.5℃；（4）明顯胸壁吸氣性凹陷；（5）肺部多有過渡充氣體征；（6）RR正?；蚣涌欤唬?）胸片示肺部過度充氣，25％患兒存在斑片狀肺不張，嚴重者可出現(xiàn)大葉性肺不張。

2021/4/27193.支原體肺炎特征：（1）多見于學(xué)齡期兒童（2）多有咳嗽、發(fā)熱，部分患兒有喘鳴、關(guān)節(jié)痛、頭痛和肺部羅音（3）胸片呈肺間質(zhì)浸潤性、小葉性、大葉性肺實變和肺門淋巴結(jié)腫大4.沙眼衣原體肺炎：常有非特異的斷續(xù)咳嗽，細濕羅音比喘鳴多見，胸片有浸潤陰影50％的病例在新生兒期有眼部粘稠分泌物病史無發(fā)熱或僅有低熱，部分患兒外周血EOS升高。2021/4/2720

危險因素評估

發(fā)達國家CAP的病死率很低，縱然近年有耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)的影響。發(fā)展中國家CAP病死數(shù)占5歲以下兒童病死數(shù)首位。其主要原因：

(1)健康衛(wèi)生網(wǎng)絡(luò)的缺乏或不完善，使CAP的早期識別、評估和治療均顯不足。

(2)危險因素的影響，包括早產(chǎn)兒、低出生體重兒、被動吸煙兒和日托中心的兒童等。

(3)以往有反復(fù)呼吸道感染患兒、有喘鳴史患兒以及存在基礎(chǔ)疾病，也增加了CAP的危險性。

2021/4/2721病情評估、住院指征年齡期輕度CAP重度CAP嬰幼兒腋溫＜38.5℃呼吸增快，但＜70次/min正常進食腋溫≥38.5℃RR≥70次/min（除外發(fā)熱、哭吵等因素）胸壁吸氣性凹陷，鼻扇、紫紺、間歇性呼吸暫停、呼吸呻吟、拒食年長兒腋溫＜38.5℃呼吸增快，但＜50次/min無脫水征象腋溫≥38.5℃RR≥50次/min（除外發(fā)熱、哭吵等因素影響）鼻扇、紫紺、呼吸呻吟有脫水征象表3不同年齡期小兒CAP病情嚴重度評估2021/4/2722

具備以下1項者即可收住院：1.呼吸空氣條件下，SaO2≤0.62（海平面）或≤0.90（高原）或中心性紫紺；2.呼吸空氣條件下，RR≥70次/min（嬰兒），≥50次、min（年長兒），除外發(fā)熱、哭吵等因素的影響；3.呼吸困難；胸壁吸氣性凹陷、鼻扇；4.間歇性呼吸暫停，呼吸呻吟；（下頁續(xù)）從上述的病情評估結(jié)合WHO標準，對照我國2007年指南的CAP病情評估主要立足于呼吸系統(tǒng)征象，其他系統(tǒng)僅涉及能否進食、有無脫水，而所謂肺炎心力衰竭、肺炎腦病等均無論述。我國兒科學(xué)第六、七版也淡化了對肺炎心力衰竭、肺炎腦病等概念。2021/4/27235.持續(xù)高熱3～5d不退者或有先天性心臟病、先天性支氣管肺發(fā)育不良、先天性呼吸道畸形、嚴重貧血、重度營養(yǎng)不良等基礎(chǔ)疾病者；6.胸片等影像學(xué)資料證實雙側(cè)或多肺葉受累或肺葉實變并肺不張、胸腔積液或短期內(nèi)病變進展者；7.拒食或并有脫水征；8.家庭不能提供恰當充分的觀察和監(jiān)護或2月齡以下CAP患兒。

具備下列1項者，可收住或轉(zhuǎn)至ICU：1.吸入氧濃度≥0.6，SaO2≤0.92（海平面）或0.90（高原）；2.休克（或）意識障礙；3.呼吸頻率加快、脈速伴嚴重呼吸窘迫和耗竭征象，伴或不伴PaCO2升高；4.反復(fù)呼吸暫?；虺霈F(xiàn)慢而不規(guī)則的呼吸。

2021/4/27245.治療

2021/4/2725CAP的治療包括抗感染治療和支持療法

理想的治療是直接針對確切的病原體。在積極的病原學(xué)治療基礎(chǔ)上，進行及時有效的綜合支持治療，是CAP處理中的關(guān)鍵。㈠支持治療：目的是使機體維持一個良好的基礎(chǔ)狀態(tài)，使抗感染藥物更有效地作用于機體，及早控制病情，盡快恢復(fù)健康。

2021/4/2726⑴一般支持療法：耐心的護理，保持環(huán)境舒適、空氣流通，溫度濕度適宜；對煩躁不安患兒適當應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥；高熱患兒采用物理降溫或口服退熱藥；清除鼻內(nèi)分泌無基礎(chǔ)上應(yīng)用祛痰劑稀釋談液；伴有氣喘者可用支氣管擴張劑解除支氣管痙攣。⑵通氣療法：保持氣道通暢：及時清理呼吸道，引流痰液(包括霧化及吸痰)氧療：保證組織有足夠的氧供。

2021/4/2727⑶營養(yǎng)療法：合理的供能比例為碳水化合物50%～60%，蛋白質(zhì)15%～20%，脂肪20%～30%。過量糖和過量蛋白質(zhì)攝入會增加呼吸負荷，不利于患兒的恢復(fù)。注意微量元素及維生素的供給，根據(jù)病情需要補充適量的氨基酸和(或)脂肪乳劑。⑷液體療法：液體量維持，一般患兒可口服保持液體入量，對于進食困難兒童，可靜脈補充液體，總液量以60～

80mL/kg·d為宜。注意保持水、電解質(zhì)和酸堿平衡。

2021/4/2728⑸免疫療法：靜脈用丙種球蛋白(IVIG)200mg/kg·d，用2～3d。

IL-2、

抗TNF抗體治療有文獻報道已應(yīng)用于臨床。其臨床應(yīng)用有待于進一步積累經(jīng)驗。此外，在高危兒中應(yīng)用被動免疫藥物RSV-IVIG和RSV單克隆抗體防治RSV感染已被普遍認可，多價綠膿桿菌疫苗(EP)、綠膿桿菌內(nèi)毒素蛋白疫苗和抗EP免疫血漿均有臨床應(yīng)用成功的報道。⑹激素療法：重癥肺炎、中毒癥狀嚴重、休克、或喘憋明顯者，可短期使用，通常在有效抗生素應(yīng)用的情況下給予，用藥一般不超過3～5d，可選靜滴地塞米松0.5mg/kg·d

或潑尼松1～2mg/kg·d口服。

2021/4/2729⑺輸血療法：對重癥肺炎、營養(yǎng)不良或體弱患兒可酌情輸注血漿或新鮮血作為支持療法。⑻物理療法：病程遷延不愈或肺部羅音消散較慢，可選用局部物理療法以促進炎癥的吸收。但近期國外有學(xué)者提出理療(包括體位引流、拍背、深呼吸運動等)在CAP的治療管理中仍無確切益處。因此，理療的可取性尚有待進一步臨床探討和驗證。2021/4/2730㈡抗感染治療：I.經(jīng)驗性治療

II.目標治療兒童CAP的經(jīng)驗治療須考慮以下因素：⑴病原學(xué)及年齡特點⑵病情評估⑶細菌耐藥⑷給藥途徑

⑸院外治療情況

⑹藥物不良反應(yīng)2021/4/2731⑴病原學(xué)：目前兒童CAP治療的最大問題是如何區(qū)別病毒性肺炎和細菌性肺炎。若考慮病毒感染，原則上不應(yīng)當用抗生素或選擇較窄譜抗生素。如患兒有胸痛、咳黃痰，肺部有較多濕羅音，X線胸片有實變影或有胸腔積液滲出，白細胞明顯增高或核左移或有敗血癥的表現(xiàn)要高度可疑細菌感染，尤其C反應(yīng)蛋白(CRP)或降鈣素原(PCT)增高者以細菌感染可能性大。

真正由細菌或非典型菌所致肺炎僅占嬰幼兒CAP的1/4～1/3，因此對大多數(shù)嬰幼兒肺炎不應(yīng)盲目使用廣譜抗生素或由于臨床癥狀不緩解而不斷更換抗生素，而忽略其他綜合性治療手段。

2021/4/2732一般來講，嬰幼兒肺炎若以喘憋為主要表現(xiàn)，則多為

病毒感染。而5歲以上年長兒肺炎則要考慮細菌及非典型病原的可能性大。6個月以下小嬰兒若以咳嗽為主要癥狀，肺部體征不多，或眼有膿性分泌物者則應(yīng)注意沙眼衣原體可能性。另外還要注意混合感染的可能性。因此選擇用藥時，應(yīng)

根據(jù)不同的病原選擇不同的藥物，而一般情況下抗生素應(yīng)選擇能覆蓋肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等CAP最常見的細菌病原。

年齡特點：2021/4/2733⑵病情評估：判斷病情輕重應(yīng)從肺部病變輕重，肺外器官受累情況及有無基礎(chǔ)疾病或高危因素幾個方面考慮，此外應(yīng)該對肺炎輕重的發(fā)展趨勢有一個動態(tài)的估計。一般來講，若為輕癥，可在門診治療，用相對窄譜、較經(jīng)濟的藥物。若為重癥則需要收住院或

PICU治療，要使用較廣譜、殺菌力較強的藥物，甚至可聯(lián)合用藥，極危重者要遵循“重拳猛擊”

(hittinghard)的原則，以縮短療程，降低病死率。

2021/4/2734⑶細菌的耐藥：

CAP中常見細菌病原的抗生素耐藥逐年增加。結(jié)合敏感性抗菌譜，可用于經(jīng)驗性的藥物治療和決定采取哪種藥物治療。對于3周～3個月的嬰兒和5～15歲的兒童肺炎，大環(huán)內(nèi)酯類是最合理的首選抗生素。對于患膿毒血癥的患兒，應(yīng)該應(yīng)用第二代或第三代頭孢菌素。葡萄球菌肺炎應(yīng)該配伍使用苯唑西林，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株應(yīng)該配伍使用萬古霉素。

門診患兒首選大劑量阿莫西林或青霉素治療，但對于不敏感菌株，第二代(頭孢呋辛)或三代(頭孢噻肟或頭孢曲松)頭孢菌素類藥物更有效，而對治療反應(yīng)差或重癥最好使用3代或3代以上頭孢菌素或萬古霉素。

2021/4/2735⑷院外治療使用抗生素的情況：院外使用抗生素的種類、療程及療效對進一步選擇抗生素是很重要的參考因素。一方面通過院外用藥情況及療效的了解，推測可能的病原。如一個CAP患兒用青霉素或阿莫西林已經(jīng)5～7d，病情無明顯好轉(zhuǎn)，則應(yīng)考慮是否為少見的病原或非典型肺炎抑或是病毒感染；另一方面，若診斷無問題，則應(yīng)考慮是否有耐藥問題，及時更換抗生素。

2021/4/2736⑸注意藥物的不良反應(yīng)：結(jié)合CAP患兒個體情況，如年齡、各臟器損害情況來選擇藥物，有肝、腎功能損害時避免應(yīng)用肝、腎毒性的藥物。如氨基糖苷類藥物有耳毒、腎毒作用，喹諾酮類藥物可影響幼年動物軟骨發(fā)育，應(yīng)盡量避免使用。即使是副作用相對較少的頭孢菌素類，長期應(yīng)用亦有血液系統(tǒng)抑制作用，可致白細胞明顯下降，可產(chǎn)生肝、腎毒性，可影響腸道各種維生素的產(chǎn)生和吸收，也可導(dǎo)致菌群失調(diào)、霉菌感染等，使用時均需注意。

2021/4/2737此外，規(guī)范使用抗生素，應(yīng)根據(jù)藥效動力學(xué)和藥代動力學(xué)制定用藥方案?？咕幬锇礆⒕钚苑譃椋簳r間依賴性抗生素

濃度依賴性抗生素

時間依賴性殺菌藥物殺菌作用主要取決于血藥濃度超過MIC的時間(T>MIC)，這類藥物有β2內(nèi)酰胺類、克林霉素和大環(huán)內(nèi)酯類、萬古霉素等。所以青霉素及頭孢菌素類，包括紅霉素等，合理的應(yīng)用方案應(yīng)該是一日量分成3～4次使用方可達到滿意療效，而目前許多單位尤其是門診治療的CAP患兒往往每天1次用藥(病房患兒每天2次用藥)，都不符合藥代動力學(xué)，是導(dǎo)致療效差的重要原因之一。2021/4/2738

濃度依賴性殺菌藥物有氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑及阿奇霉素等，這類藥物的特點是藥物濃度越高，殺菌率及殺菌范圍也越大，使用這類藥時一定要達到有效濃度，濃度越高效果越好，但副作用也加大。不規(guī)范的給藥方式意味著不足量的抗生素治療，除臨床療效差發(fā)生并發(fā)癥的危險性增加外，還會使細菌產(chǎn)生耐藥性。2021/4/2739依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類濃度依賴性時間依賴性與時間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時間較長對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān)時間依賴且PAE或T1/2較長

氨基糖苷類、氟喹諾酮類酮內(nèi)酯類、兩性霉素B多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類唑類抗真菌藥

主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主