趙連友教授H型高血壓的規(guī)范治療

中國醫(yī)師協(xié)會高血壓分會主任委員

第四軍醫(yī)大學

趙連友教授

H型高血壓的規(guī)范診療北京大學第一醫(yī)院

王偉博士

1編輯pptH型高血壓需常規(guī)檢查H型高血壓危害嚴重，增加28倍風險中國人群H型高血壓發(fā)病率高H型高血壓是我國卒中最大的危險因素《中國高血壓防治指南2010修訂版》基本建議：H型高血壓是高血壓患者的標準檢查項目《衛(wèi)生部腦卒中篩查與防控技術方案》：常規(guī)檢查、重點控制H型高血壓2編輯ppt高血壓與高Hcy協(xié)同危害051015202530對照組膽固醇吸煙高血壓

正常Hcy水平

高Hcy水平影響因素*

JAMA.1997;277:1775-1781.H型高血壓導致心腦血管事件風險劇增28倍H型高血壓3編輯ppt中國H型高血壓發(fā)生率**AHA,血漿thcy>10umol/L*BeijingDaXueXueBao2007;39:614-8

4編輯ppt衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程辦公室H型高血壓中國卒中最重要的危險因素H型5編輯ppt中國高血壓防治指南：同型半胱氨酸（Hcy）

中國高血壓患者心血管八大危險因素之一1、高血壓分級2、男性>55歲，女性>65歲3、吸煙4、糖耐量異常和（或）空腹

血糖受損5、血脂異常6、家族史7、腹型肥胖或肥胖8、血同型半胱氨酸升高

（≥10μmol/L

）6編輯ppt《中國高血壓防治指南》：

H型高血壓，高血壓患者的基本標準檢查項7編輯ppt卒中防控策略B方案：重點控制H型高血壓---衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程委員會8編輯ppt卒中防控策略B方案：重點控制H型高血壓---衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程委員會9編輯pptH型高血壓及其規(guī)范治療方案已經(jīng)寫入了各版教材10編輯pptH型高血壓需規(guī)范治療使用有合法適應癥的藥物確保足夠循證醫(yī)學證據(jù)支持與評估規(guī)避處方風險要持續(xù)治療3年以上才可有效減少卒中Hcy值要降低20%以上才可有效減少卒中《中國高血壓防治指南》《美國卒中指南》《歐洲卒中指南》11編輯pptSummaryandGapsHyperhomocysteinemiaisassociatedwithanincreasedriskofstroke.Theresultsoftrialsthathaveexaminedtheeffectofhomocysteine-loweringtherapywithB-complexvitaminsonriskofstrokeareinconsistent.Strokereductiongenerallywasfoundintrialsinwhichthedurationoftreatmentexceeded3years,thedecreaseinplasmahomocysteineconcentrationwas20%,theregiondidnotfortifydietwithfolate,andparticipantshadnopriorhistoryofstroke.Betterunderstandingofthemechanismsthroughwhichhomocysteinecausesatherosclerosismayenableidentificationofmoretargetedandeffectivetherapiestoreduceriskofstrokeinpatientswithelevatedhomocysteinelevels.

RecommendationTheuseoftheB-complexvitamins,pyridoxine(B6),cobalamin(B12),andfolicacid,mightbeconsideredforpreventionofischemicstrokeinpatientswithhyperhomocysteinemia,butitseffectivenessisnotwellestablished(ClassIIb;LevelofEvidenceB).《美國卒中一級預防指南2010版》原文表述《美國卒中一級預防指南2010版》：治療3年以上、hcy降低20%以上才可有效降低卒中發(fā)生12編輯ppt《2010中國高血壓防治指南（修訂版）》《中國高血壓防治指南》原文表述：推薦“依那普利葉酸片”治療最新的2010高血壓指南（修訂版）指出：高同型半胱氨酸血癥(HHcy）是心腦血管的危險因素高同型半胱氨酸血癥(HHcy）的值為≥10μmol/L“依那普利葉酸片葉”通過預防多種危險因素、綜合干預可以更有效預防心腦血管疾病發(fā)生控制H型高血壓，更利于中國人群心腦血管疾病防控推薦使用價格低廉的多效固定復方制劑“依那普利葉酸片”每天起床一口水一片藥簡單安全控制H型高血壓13編輯ppt《衛(wèi)生部卒中篩防技術方案》原文：H型高血壓治療藥物為依那普利葉酸片14編輯ppt衛(wèi)生部文件原文表述：推薦“依那普利葉酸片”治療H型高血壓15編輯ppt中國人群自己的循證醫(yī)學證據(jù)：最容易中風的TT基因人群（H型高血壓患者）對規(guī)范治療方案最敏感各種降壓藥頭對頭比較，患者對依那普利葉酸片更敏感16編輯pptHcy通過激活RAAS系統(tǒng)，可直接導致血管疾病的發(fā)生與發(fā)展CellBiochemBiophys.2010;57:49–58后來的分子機制研究證實：使用ACEI可以對抗hcy對ACE的激活，是控制H型高血壓的重要機制17編輯pptP=0.35P=0.006依葉，四周即可顯著控制H型高血壓對中國卒中最高危的TT基因人群效果最好依葉片治療H型高血壓療效不同基因比較

（4周，降低20%為有效）18編輯ppt依葉治療H型高血壓：有合法適應癥有足夠的循證醫(yī)學證據(jù)有任何并發(fā)癥均可使用血壓不達標可以聯(lián)用任何其他降壓藥優(yōu)先推薦CCB和噻嗪類利尿劑是國家醫(yī)保目錄藥物是國家基本藥物目錄藥物一天一次，一次一片一口水，一片藥安全有效簡單方便地控制H型高血壓、減少腦卒中19編輯pptH型高血壓治療的常見誤區(qū)能否使用普通降壓藥進行治療？能否使用葉酸進行治療？能否使用依那普利加上葉酸進行治療？患者干咳是否需要立即停藥、換藥？20編輯pptNOTES:Estimatesareage-adjusted.Startingwith1999data,causesofdeathwerecodedaccordingtoICD–10.SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystemChartbookHealth,UnitedStates,2008.從歷史數(shù)據(jù)來看，中國用傳統(tǒng)降壓藥來控制H型高血壓并沒有如西方一樣減少腦卒中死亡10,000LishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2007)Stroke1950196019701980199020002005Year10010Mortality(1/100,000(logscale)CHD19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USAStrokeCHD13854211.147China2111385421編輯ppt中美降壓藥物選擇的差異是否與此有關？22編輯pptACEI相對其他降壓藥可額外降低高血壓患者總死亡率10%，含有中國患者的研究獲益更顯著

2001.1.1-2011.3.1年全球20項RCT研究共納入158998名研究對象的薈萃分析23編輯pptPROGRESS研究：中國人群對ACEI治療的獲益遠好于西方人群24編輯ppt*JAMA,May7,2008-Vol299,No.172027

只有規(guī)范治療方案有效！研究證實：β阻滯劑與降hcy聯(lián)合治療沒有任何獲益規(guī)范治療治療獲益顯著

WAFCUS研究再次證實：25編輯ppt《中國ACEI專家共識》表1依那普利與中國最常用的貝那普利沒有任何藥理學區(qū)別26編輯pptH型高血壓治療的常見誤區(qū)能否使用葉酸進行治療？能否使用依那普利加上葉酸進行治療？患者干咳是否需要立即停藥、換藥？能否使用普通降壓藥進行治療？不能。沒有適應癥，也沒有循證醫(yī)學證據(jù)27編輯ppt不同劑量的葉酸，降低hcy的幅度差別很大規(guī)范治療的方案可以治療達標ArchInternMed.2001;161:695-700規(guī)范治療之三：Hcy降低20%以上才可以有效減少卒中發(fā)生28編輯ppt(Stroke.2010;41)META分析證實：依葉片劑量對于減少卒中硬終點是最佳的29編輯ppt更大劑量的葉酸并不能更有效減少卒中發(fā)生濫用不明劑量的葉酸可能會增加鋅代謝失衡與腫瘤風險30編輯pptH型高血壓治療的常見誤區(qū)能否使用普通降壓藥進行治療？能否使用葉酸進行治療？不能。沒有適應癥；降低hcy不能達標；長期濫用有風險能否使用依那普利加上葉酸進行治療？患者干咳是否需要立即停藥、換藥？31編輯ppt400例，不同給藥方案治療降tHcy療效隨機對照比較**循證醫(yī)學證實單方聯(lián)用與復方制劑療效有顯著的差別**孫寧玲霍勇葛均波等《中國新藥雜志》2009vol10178-17**毛廣運，霍勇等，依葉注冊臨床研究

服用葉酸加依那普利與依葉降Hcy療效有198%-256%的顯著差別這與藥代動力學協(xié)同吸收及生物利用度明顯有關目前市場上尚沒有這個劑量的葉酸。但即使同劑量的葉酸與依那普利聯(lián)用，與依葉片相比療效也有顯著差異32編輯ppt依葉片中葉酸的溶出度明顯好于葉酸單方制劑，且與依那普利溶出曲線呈現(xiàn)高度的重合，兩個主藥幾乎同時達到血藥濃度，最大程度實現(xiàn)兩個藥物在體內(nèi)的協(xié)同作用。葉酸溶出曲線比較依葉中葉酸與依那普利溶出曲線療效差異1：依葉片特殊工藝帶來的藥代動力學變化相關33編輯ppt療效差異2:特殊工藝中依那普利對葉酸穩(wěn)定性和生物活性的持續(xù)保護葉酸中的谷氨酸和蝶啶環(huán)均易發(fā)生分子內(nèi)反應而失活。馬來酸依那普利由于其分子中具有親核和親電子基團，有利于葉酸的穩(wěn)定性。

依葉片在生產(chǎn)運儲存及體內(nèi)消化吸收過程中均有效防止葉酸內(nèi)環(huán)反應與失活34編輯pptACEI類與葉酸相容性比較試驗ACEI類藥物中，馬來酸依那普利與葉酸的相容性最好（相互反應最少，更佳的療效和更少的副作用）即便是ACEI藥物，只有依那普利葉酸的穩(wěn)定性影響最好，幾乎不減少葉酸的活性，幾乎沒有雜質(zhì)35編輯pptH型高血壓治療的常見誤區(qū)能否使用普通降壓藥進行治療？能否使用葉酸進行治療？能否使用依那普利加上葉酸進行治療？不能。沒有適應癥；療效差別大患者干咳是否需要立即停藥、換藥？36編輯pptACEI:同時干預RAS和KKS系統(tǒng)，發(fā)揮雙系統(tǒng)保護作用

RAS降壓，KKS血管保護和導致干咳

擴張血管

ProstacyclinNOtPA收縮血管

ICAM-1,VCAM-1生長因子氧自由基形成

PAI-1

平滑肌細胞增生基質(zhì)降解對抗血管緊張素II作用的蛋白內(nèi)皮功能異常炎癥反應凝血動脈粥樣硬化緩激肽血管緊張素