腫瘤的靶向治療教學(xué)教材

腫瘤的靶向治療原子彈，全面打擊導(dǎo)彈，定向打擊化療靶向治療什么是靶向治療利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性或相對(duì)特異性的結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異性結(jié)合的抗體或配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活愔委煼椒?。關(guān)鍵點(diǎn)腫瘤具有靶點(diǎn)正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞2.靶向藥物只與靶點(diǎn)結(jié)合

特點(diǎn)以腫瘤特異性表達(dá)的分子為作用靶點(diǎn)----選擇性優(yōu)點(diǎn)與傳統(tǒng)化療藥物相比，靶向藥物可高選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞而減少對(duì)正常組織的損傷，具有低毒、高效的特點(diǎn)，并且可能從根本上抑制或消滅腫瘤細(xì)胞。細(xì)胞毒藥物腫瘤細(xì)胞正常細(xì)胞如何找到靶點(diǎn)，即腫瘤特異性驅(qū)動(dòng)基因至關(guān)重要腫瘤全基因組測(cè)序2008,---188例肺腺癌FGFR1高表達(dá)CREBBP融合基因具有重要功能NatGenet,2012,44(10):1104-1110.腫瘤是細(xì)胞在致癌因素的影響下，由于與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖有關(guān)的基因發(fā)生突變積累，導(dǎo)致其持續(xù)生長(zhǎng)而不受外在訊息的正常調(diào)控所導(dǎo)致的單克隆性異常增生物。生物標(biāo)志物：血液中的，組織中的蛋白質(zhì)，基因（驅(qū)動(dòng)基因，乘客基因）腫瘤的特征1持續(xù)增殖2無限復(fù)制3抵抗死亡4逃避抑制5避免免疫摧毀6細(xì)胞能量異常7基因組不穩(wěn)定和突變8激活侵襲和轉(zhuǎn)移9誘導(dǎo)血管生成10促進(jìn)腫瘤的炎癥攻防守拉外援腫瘤相關(guān)的信號(hào)通路目前發(fā)現(xiàn)的所有驅(qū)動(dòng)基因可以歸結(jié)入12條信號(hào)通路三個(gè)核心的細(xì)胞過程細(xì)胞命運(yùn)（cellfate）細(xì)胞存活（cellsurvival）基因組穩(wěn)態(tài)（genomemaintenance）驅(qū)動(dòng)基因（drivermutation）乘客基因（passengermutation）驅(qū)動(dòng)基因：它是導(dǎo)致基因突變、產(chǎn)生腫瘤的“元兇”。與癌癥發(fā)生進(jìn)展相關(guān)的重要基因。2011LCMCprogram

(Kris,ASCO)2012Newmolecularclassification(Pao,NatMed)EGFR信號(hào)通路其他酪氨酸激酶受體信號(hào)VEGF信號(hào)通路MHCTCRCD80/86CD28腫瘤細(xì)胞抗原提呈樹突狀細(xì)胞靜息T細(xì)胞信號(hào)傳遞信號(hào)1：MHC-抗原-TCR腫瘤免疫信號(hào)2：協(xié)同刺激因子

激活信號(hào)

抑制信號(hào)T細(xì)胞活化增殖T細(xì)胞耐受無應(yīng)答免疫激活(分泌細(xì)胞因子，裂解，增殖，細(xì)胞遷移腫瘤PD-1在抑制抗腫瘤免疫中的作用KeirMEetal,AnnuRevImmunol2008;PardollDM,NatRevCancer2012Anti-PD-1APCTcell(+)Signal2B7.1CD28TCR信號(hào)1MHC-AgPD-L1(-)(-)(-)免疫抑制(免疫無能、免疫衰竭,免疫細(xì)胞死亡)IpilimumabIpilimumab是活化的T細(xì)胞和抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)的抗CTLA-4的全人源單克隆IgG1κ抗體，屬一種新型的T細(xì)胞增強(qiáng)劑和免疫系統(tǒng)激活劑其靶向作用于CTLA-4，可阻斷CTLA4與B7結(jié)合，從而去除免疫抑制效應(yīng)，并調(diào)動(dòng)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)2011年3月美國(guó)FDA批準(zhǔn)了ipilimumab用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤靶向治療成功的范例甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）治療

慢性粒細(xì)胞白血病，4年生存為88%,75%仍處于慢性期甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）治療胃腸道間質(zhì)瘤，

53.7%的患者部分緩解(PR),27.9%的患者疾病穩(wěn)定(SD),88%的患者已存活1年以上赫賽汀治療HER-2陽性乳腺癌易瑞沙、特羅凱治療EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌克唑替尼治療ALK融合型非小細(xì)胞肺癌已批準(zhǔn)的靶向藥物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑：阻斷癌癥細(xì)胞增殖過程中特殊的酶和生長(zhǎng)因子受體甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))適應(yīng)證為胃腸道間質(zhì)瘤(罕見的胃腸道癌癥)、慢性粒細(xì)胞白血病、隆突性皮膚纖維肉瘤、骨髓增生疾病和全身性肥大細(xì)胞增多癥。達(dá)沙替尼(Sprycel)適應(yīng)證為慢性髓細(xì)胞性白血病和急性成淋巴細(xì)胞性白血病。尼羅替尼(Tasigna)適應(yīng)證為慢性髓細(xì)胞性白血病。曲妥珠單抗(赫賽汀)適應(yīng)證為某些類型的乳腺癌和胃癌或食管胃結(jié)合部腺癌。拉帕替尼(Tykerb)適應(yīng)證為某些晚期或者轉(zhuǎn)移性乳腺癌。吉非替尼(Iressa)適應(yīng)證為晚期非小細(xì)胞肺癌。厄洛替尼(Tarceva)適應(yīng)證為晚期非小細(xì)胞肺癌和不能手術(shù)切除的或者轉(zhuǎn)移的胰腺癌。西妥昔單抗(愛必妥，Erbitux)適應(yīng)證為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。帕尼單抗(Vectibix)是第一個(gè)完全人源化單克隆抗體，適應(yīng)證為轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。羅莫司脂化物(Torisel)適應(yīng)證為晚期腎癌，是小分子藥物，是mTOR抑制劑。依維莫司(Afinitor)適應(yīng)證為其他藥物治療后仍有進(jìn)展的晚期腎癌、結(jié)節(jié)性硬化癥引發(fā)或者不能手術(shù)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、不能手術(shù)或者轉(zhuǎn)移性的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤凡德他尼(Zactima)適應(yīng)證為不適合手術(shù)治療的轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌。調(diào)控蛋白功能：改變調(diào)控基因表達(dá)和其他細(xì)胞作用伏立諾他(Zolinza)治療加重、持續(xù)和復(fù)發(fā)或用兩種全身性藥物治療后無效的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)。羅米地辛(Istodax)治療全身性藥物治療后無效的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。貝沙羅汀(Targretin治療全身性藥物治療后無效的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，是一種新型的合成維甲酸類似物。阿維A酸(Panretin)治療AIDS相關(guān)的卡波濟(jì)肉瘤(KS)病人的皮膚損傷。硼替佐米(Velcade)批準(zhǔn)治療多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)。普拉曲沙(Folotyn)批準(zhǔn)治療外周T細(xì)胞淋巴瘤，是一種抗葉酸制劑。促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡

阻止腫瘤血管生長(zhǎng):干擾血管生長(zhǎng),阻止氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)貝伐珠單抗(Avastin)批準(zhǔn)治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌和轉(zhuǎn)移性腎癌。索拉非尼(Nexavar)批準(zhǔn)治療晚期腎癌和肝癌，屬于絡(luò)氨酸激酶小分子抑制劑。舒尼替尼(Sutent)批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性腎癌、胃腸道間質(zhì)瘤。帕唑帕尼(Votrient)批準(zhǔn)治療晚期腎癌。利妥昔單抗(Rituxan)批準(zhǔn)治療特定類型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和與其他藥物聯(lián)合使用治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)。阿侖珠單抗(Campath)批準(zhǔn)治療B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病。奧伐單抗(Arzerra)批準(zhǔn)用于氟達(dá)拉濱和阿侖珠單抗治療無效的淋巴細(xì)胞白血病。易普利姆瑪(Yervoy)批準(zhǔn)治療不可切除或者轉(zhuǎn)移性黑色素瘤提高患者免疫系統(tǒng)功能破壞癌癥細(xì)胞托西莫單抗和碘131放射性標(biāo)記的托西莫單抗(Bexxar)批準(zhǔn)用于治療特定類型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。替伊莫單抗(Zevalin)批準(zhǔn)用于治療非霍奇金淋巴瘤。地尼白介素2(Ontak)批準(zhǔn)治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。向癌細(xì)胞遞送毒性分子

關(guān)注的問題靶向治療針對(duì)的是有靶點(diǎn)的人群結(jié)語順鉑卡鉑諾維本紫杉醇吉西他濱多西他賽培美曲塞貝伐單抗？西妥昔單抗？EGFR敏感突變吉非替尼厄洛替尼艾克替尼+++EGFR野生型EGFR敏感突變型晚期NSCLC一線治療分子病理檢測(cè)手術(shù)、小活檢及細(xì)胞學(xué)檢查中的腺癌

EGFR突變KRAS突變EML4-ALKBRAFC-METC-kitT790M分子病理檢測(cè)ECOG1594含鉑兩藥化療(N=1207)1JMDB順鉑/培美曲塞(N=618)2IPASS卡鉑/紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=86)5中位生存期(月)8.011.817.427.730.905101520253035未經(jīng)選擇人群選擇性人群突變?nèi)巳悍趋[癌患者腺癌、不吸煙患者新策略及展望

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研究發(fā)病分子機(jī)制

——染色體異常

——抑癌基因和癌基因

——信號(hào)通路

——細(xì)胞內(nèi)分子伴侶

——細(xì)胞表面標(biāo)志

——進(jìn)化通路新策略及展望●●多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)調(diào)控克唑替尼阻斷ALK，ROS1治療肺癌SU11248阻斷VEGF/PDGF受體治療腎癌ZD6474阻斷EGFR/VEGF治療NSCLC。。。。。。。新策略及展望●

●●針對(duì)實(shí)體腫瘤的不同過程

——原發(fā)腫瘤

——轉(zhuǎn)移腫瘤