抗凝治療-磺達(dá)肝癸鈉-西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院上課講義_第1頁
抗凝治療-磺達(dá)肝癸鈉-西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院上課講義_第2頁
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住院(zhùyuàn)患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)和防治上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬(fùshǔ)瑞金醫(yī)院呼吸科湯葳第一頁,共39頁。概念(gàiniàn)第二頁,共39頁。肺栓塞(PE)血栓或其他性質(zhì)栓子(氣體、羊水、脂肪等)順血流堵塞(dǔsè)肺動(dòng)脈多數(shù)栓子來源于下肢深靜脈血栓(DVT),肺栓塞+DVT合稱靜脈血栓栓塞癥(VTE)第三頁,共39頁。流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)特點(diǎn)相對(duì)常見病住院病人發(fā)生率0.4%美國每年(měinián)PE新發(fā)人數(shù)超過90萬歐洲尸檢資料肺動(dòng)脈血栓栓塞的發(fā)生率占18.3%國內(nèi)尸檢資料表明肺動(dòng)脈栓塞占尸檢總數(shù)4-11%第四頁,共39頁。診斷技術(shù)提高(tígāo)患病絕對(duì)數(shù)量上升—人口老齡化不良生活方式:吸煙、飲酒、飲食不合理、缺乏運(yùn)動(dòng)經(jīng)濟(jì)艙綜合癥發(fā)病趨勢(shì)(qūshì)——我國呈迅速增高趨勢(shì)(qūshì)第五頁,共39頁。Virchow理論(lǐlùn)RudolphVirchow1858年提出VTE形成三聯(lián)病理生理(shēnglǐ)理論第六頁,共39頁。VTE的危險(xiǎn)(wēixiǎn)因素原發(fā)性危險(xiǎn)因素凝血酶原基因突變抗凝血酶缺乏(quēfá)蛋白C、S缺乏(quēfá)XII因子缺乏(quēfá)血栓調(diào)節(jié)因子異??沽字贵w綜合征高同型半胱氨酸血癥第七頁,共39頁。VTE的危險(xiǎn)(wēixiǎn)因素強(qiáng)易患因素(OR>10)骨折(髖部或腿)髖或膝關(guān)節(jié)置換普外科大手術(shù)大創(chuàng)傷脊髓損傷

弱易患因素(OR<2)臥床>3天久坐不動(dòng)(如長(zhǎng)途車或空中旅行(lǚxíng))年齡增長(zhǎng)腹腔鏡手術(shù)(如膽囊切除術(shù))肥胖懷孕/產(chǎn)前靜脈曲張中等易患因素(OR2-9)膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù) 中心靜脈置管 化療 慢性(mànxìng)心衰或呼衰 激素替代治療 惡性腫瘤 口服避孕藥治療 中風(fēng)發(fā)作 懷孕/產(chǎn)后 既往下肢靜脈血栓 繼發(fā)性危險(xiǎn)因素第八頁,共39頁。住院患者(huànzhě)VTE的特點(diǎn)是造成(zàochénɡ)患者院內(nèi)突發(fā)猝死的重要原因原發(fā)疾病的存在導(dǎo)致癥狀不典型治療往往受其他疾病和因素的干擾早期識(shí)別、積極預(yù)防是診治的關(guān)鍵所在第九頁,共39頁。如何(rúhé)早期識(shí)別?第十頁,共39頁。VTE預(yù)防(yùfáng)——正確使用評(píng)分工具用于VTE預(yù)防的評(píng)分工具Caprini評(píng)分表外科(不含骨科)Padua評(píng)分表內(nèi)科綜合評(píng)估患者(huànzhě)VTE風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)無大出血高度(gāodù)風(fēng)險(xiǎn)患者無大出血高度風(fēng)險(xiǎn)患者根據(jù)VTE風(fēng)險(xiǎn)制定預(yù)防策略1.MichaelK.Gould,etal.Chest2012;141;e227S-e277S.2.SusanR,etal.Chest2012;141;e195S-e226S第十一頁,共39頁?!?012ACCP非骨科外科VTE預(yù)防指南》

Caprini評(píng)分:用于評(píng)估(pínɡɡū)外科患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)1.MichaelK.Gould,etal.Chest2012;141;e227S-e277S.VTE風(fēng)險(xiǎn)分度(適用于胃腸外科、泌尿外科、血管外科、乳腺外科和甲狀腺外科)Caprini評(píng)分不采取預(yù)防措施VTE發(fā)生率極低度危險(xiǎn)0<0.5%低度危險(xiǎn)1~21.5%中度危險(xiǎn)3~43.0%高度危險(xiǎn)≥56.0%第十二頁,共39頁?!?012ACCP非骨科外科VTE預(yù)防指南》

外科患者(huànzhě)的出血危險(xiǎn)因素1.MichaelK.Gould,etal.Chest2012;141;e227S-e277S.下表中的出血風(fēng)險(xiǎn)適用于:普外科、腹盆外科(包含胃腸手術(shù)、婦科(fùkē)手術(shù)、泌尿外科手術(shù))、血管外科;下表可以作為指南,辨識(shí)出高危出血患者或出血會(huì)帶來嚴(yán)重后果的患者第十三頁,共39頁。《2012ACCP非骨科外科VTE預(yù)防指南》

推薦的外科患者(huànzhě)VTE預(yù)防策略出血風(fēng)險(xiǎn)VTE風(fēng)險(xiǎn)分度2012年ACCP指南推薦的預(yù)防策略無大出血高度風(fēng)險(xiǎn)極低危除了建議早期活動(dòng);不建議采用藥物(1B)或機(jī)械預(yù)防措施(2C)低危推薦機(jī)械預(yù)防(IPC)優(yōu)于不預(yù)防(2C)中危推薦使用LMWH、低劑量UFH(2B)、或使用IPC進(jìn)行機(jī)械預(yù)防(2C)優(yōu)于不預(yù)防高危推薦使用LMWH、低劑量UFH(1B)優(yōu)于不預(yù)防建議在藥物預(yù)防基礎(chǔ)上同時(shí)使用彈力襪或IPC等機(jī)械預(yù)防措施高危合并腹部盆腔腫瘤推薦使用LMWH延長(zhǎng)預(yù)防(4周)優(yōu)于短期預(yù)防(1B)有大出血高度風(fēng)險(xiǎn)患者或出血會(huì)帶來嚴(yán)重后果的患者中危推薦使用機(jī)械預(yù)防(優(yōu)選IPC)優(yōu)于不預(yù)防(2C)高危推薦使用機(jī)械預(yù)防(優(yōu)選IPC)優(yōu)于不預(yù)防當(dāng)患者無出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí),可以開始藥物預(yù)防(2C)1.MichaelK.Gould,etal.Chest2012;141;e227S-e277S.第十四頁,共39頁?!?012ACCP骨科手術(shù)(shǒushù)VTE預(yù)防指南》

骨科大手術(shù)(shǒushù)患者VTE預(yù)防策略骨科大手術(shù)類型推薦的預(yù)防措施合并高位出血風(fēng)險(xiǎn)人群全膝/全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉、新型口服抗凝藥、低劑量普通肝素、調(diào)節(jié)劑量VKA、阿司匹林或IPCD(間斷充氣加壓裝置);或藥物聯(lián)合機(jī)械預(yù)防IPCD或不預(yù)防直至出血風(fēng)險(xiǎn)消除可加用藥物預(yù)防髖骨骨折手術(shù)低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉、低劑量普通肝素、調(diào)節(jié)劑量VKA、阿司匹林或IPCD(間斷充氣加壓裝置);或藥物聯(lián)合機(jī)械預(yù)防IPCD或不預(yù)防直至出血風(fēng)險(xiǎn)消除可加用藥物預(yù)防*新型口服抗凝藥目前既沒有髖部骨折手術(shù)的適應(yīng)癥,也沒有獲得(huòdé)指南推薦第十五頁,共39頁。《2012ACCP非外科VTE預(yù)防指南》

Padua評(píng)分(píngfēn):用于評(píng)估內(nèi)科患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)2.SusanR,etal.Chest2012;141;e195S-e226SVTE風(fēng)險(xiǎn)分度Padua評(píng)分不采取預(yù)防措施VTE發(fā)生率低度危險(xiǎn)<4分0.3%高度危險(xiǎn)≥4分11%第十六頁,共39頁?!?012ACCP非外科VTE預(yù)防指南》

內(nèi)科住院患者的出血風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)評(píng)估2.SusanR,etal.Chest2012;141;e195S-e226S下表中出血風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)分度適用于內(nèi)科住院患者(不包含重癥監(jiān)護(hù)患者)如果如果患者具備多重出血危險(xiǎn)因素或者具備任何一個(gè)OR>3的危險(xiǎn)因素,則被視為高危出血風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)第十七頁,共39頁?!?012ACCP非外科VTE預(yù)防指南》

推薦(tuījiàn)的內(nèi)科住院患者VTE預(yù)防策略2.SusanR,etal.Chest2012;141;e195S-e226S*原文(yuánwén)為:increasedriskofthrombosis出血風(fēng)險(xiǎn)VTE風(fēng)險(xiǎn)分度2012年ACCP指南推薦的預(yù)防策略無大出血高度風(fēng)險(xiǎn)低危不推薦使用機(jī)械及藥物預(yù)防措施(1B)高危*推薦使用LMWH、低劑量UFH(bid或tid)或磺達(dá)肝癸鈉(1B)對(duì)于出血或高出血風(fēng)險(xiǎn)患者高危*推薦使用IPC或彈力襪優(yōu)于不預(yù)防(2C)當(dāng)患者出血風(fēng)險(xiǎn)降低后,如果仍有高VTE風(fēng)險(xiǎn),建議用藥物預(yù)防替代機(jī)械預(yù)防(2B)第十八頁,共39頁。瑞金醫(yī)院防治(fángzhì)流程(草案)第十九頁,共39頁。如何(rúhé)正確選擇抗凝藥物?第二十頁,共39頁??鼓幬?yàowù)的分類香豆素類:華法林肝素(ɡānsù)類:普通肝素(ɡānsù)、低分子肝素(ɡānsù)凝血Xa因子直接抑制劑:磺達(dá)肝癸鈉、利伐沙班凝血IIa因子直接抑制劑:水蛭素類(比伐盧定)、阿加曲班、達(dá)比加群、希美拉加群和美拉加群第二十一頁,共39頁??鼓幬镒饔梦稽c(diǎn)-Xa及IIa因子發(fā)揮(fāhuī)著重要的作用

VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活(jīhuó)激活(jīhuó)激活激活激活MackmanN.NATURE.2008;451:914-918組織因子普通肝素低分子肝素

水蛭素達(dá)比加群阿加曲班磺達(dá)肝癸利伐沙班纖維蛋白原纖維蛋白XIIa第二十二頁,共39頁。抑制Xa還是(háishi)抑制IIa?

從藥理學(xué)上考量第二十三頁,共39頁??鼓委?普通(pǔtōng)肝素起效快半衰期短抗凝作用消失快,適用于高危出血患者不經(jīng)腎臟代謝適用于嚴(yán)重腎功能不全患者(CrCl<30ml/min)孕婦肝素誘發(fā)血小板減少癥(HIT)發(fā)生率相對(duì)高,在使用普通(pǔtōng)肝素的第3~5日必須復(fù)查血小板計(jì)數(shù)要通過APTT監(jiān)測(cè)抗凝效果,維持于正常的1.5-2.5倍劑量:首先給予負(fù)荷劑量2000~5000IU或按80IU/kg靜脈注射,繼之以18IU/kg/h持續(xù)靜脈滴注第二十四頁,共39頁??鼓委?zhìliáo)-普通肝素aPTT時(shí)間劑量調(diào)整方法<35s(<1.2倍對(duì)照時(shí)間)負(fù)荷量80U/kg增加劑量速度:4U/kg/h35–45s(1.2–1.5倍對(duì)照時(shí)間)負(fù)荷量40U/kg增加劑量速度:2U/kg/h46–70s(1.5–2.3倍對(duì)照時(shí)間)不需要調(diào)整劑量71–90s(2.3–3.0倍對(duì)照時(shí)間)減少注射速度:2U/kg/h>90s(>3倍對(duì)照時(shí)間)停止注射1h接著減少注射速度3U/kg/hArchInternMed1996;156:1645–1649.第二十五頁,共39頁。抗凝治療(zhìliáo)-低分子量肝素分子量4000-5000kDa根據(jù)體重給藥,皮下注射,1~2次/日嚴(yán)重腎功能不全(CrCl<30ml/min)治療劑量需減量使用預(yù)防劑量無需調(diào)整HIT和骨質(zhì)疏松發(fā)生率較普通肝素低注意(zhùyì)監(jiān)測(cè)肝功能第二十六頁,共39頁。低分子肝素(ɡānsù)的分類所有(suǒyǒu)低分子肝素的總稱化合物名稱所有(suǒyǒu)鈣鹽或鈉鹽的總稱通用名商品名低分子肝素低分子肝素鈉低分子肝素鈣進(jìn)口:法安明,克賽,

希弗全國產(chǎn):吉派林,海普寧,

蘇可諾

進(jìn)口:速碧林國產(chǎn):立邁青,博璞青萬脈舒第二十七頁,共39頁。不同低分子(fēnzǐ)肝素的差異點(diǎn)肝素的來源生產(chǎn)制造過程平均分子量,分子量分布分子鏈末端的結(jié)構(gòu)抗Xa:IIa活性比值藥代動(dòng)力學(xué),藥效學(xué)特性(tèxìng)臨床循證第二十八頁,共39頁??鼓委?zhìliáo)-磺達(dá)肝癸鈉人工合成(rénɡōnɡhéchénɡ)的肝素活性片段:戊多糖分子量:1728kDa給藥方法預(yù)防劑量2.5mgi.h.qd治療劑量需根據(jù)體重調(diào)整<50kg5mgqd50-100kg7.5mgqd>100kg10mgqd第二十九頁,共39頁。肝素(ɡānsù)、低分子量肝素(ɡānsù)與磺達(dá)肝葵鈉比較普通肝素低分子量肝素磺達(dá)肝癸鈉來源動(dòng)物動(dòng)物人工合成分子量(道爾頓)150004000-50001728作用靶點(diǎn)多靶點(diǎn)多靶點(diǎn)單靶點(diǎn)(Xa因子)給藥方式靜脈或皮下皮下皮下HIT反應(yīng)常見少見無半衰期靜脈注射:1-1.5h~4h~17h非出血不良反應(yīng)HIT骨質(zhì)疏松HIT少見骨質(zhì)疏松少見極個(gè)別HIT報(bào)道無骨質(zhì)疏松影響腎功能不全抗凝效果監(jiān)測(cè)方法aPTT抗Xa因子活性抗Xa因子活性中和抗凝作用方法魚精蛋白魚精蛋白重組VIIa因子第三十頁,共39頁。特異性、競(jìng)爭(zhēng)性、直接Xa因子抑制劑口服生物利用度高,不受飲食限制(xiànzhì),起效迅速半衰期為7-11h不需要監(jiān)測(cè)INR不會(huì)直接影響血小板聚集發(fā)生出血后使用重組因子VIIa,能部分逆轉(zhuǎn)大劑量利伐沙班的抗凝作用PerzbornEetal.JThrombHaemost2005;3:514–521TinelH,etal.Blood2006;108:Abstract915抗凝治療(zhìliáo)-利伐沙班第三十一頁,共39頁??鼓委?zhìliáo)-達(dá)比加群酯口服的直接凝血酶抑制劑口服吸收,起效迅速固定劑量,無需監(jiān)測(cè)(jiāncè)抗凝效果經(jīng)腎臟代謝,半衰期12-17小時(shí)BaetzBE,etal.Pharmacotherapy2008;28:1354-73.第三十二頁,共39頁。雙香豆素類口服抗凝藥,通過抑制依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成,從而(cóngér)發(fā)揮抗凝作用對(duì)已經(jīng)合成的上述因子并無直接對(duì)抗作用,必須等待這些因子在體內(nèi)相對(duì)耗竭后,才能發(fā)揮抗凝效應(yīng)初始使用VKAs時(shí),必需與LMWH,UFH或磺達(dá)肝癸鈉合用,直到INR≥2.0超過24h(Grade1A)抗凝治療(zhìliáo)-華法林Kearonetal.Chest2008;133:454S-545S第三十三頁,共39頁??诜鼓幬?yàowù)比較藥物Warf

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