中樞藥理鎮(zhèn)靜抗癲癇藥

中樞藥理鎮(zhèn)靜抗癲癇藥

概論一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)功能的復(fù)雜性

1.神經(jīng)元neuron傳遞信息

2.神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞neuroglia支持,絕緣,內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定

3.神經(jīng)環(huán)路

連接形式：多次聚合、輻散信息處理：聚合、擴(kuò)散及時(shí)空模式的疊加，構(gòu)成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。使信息的加工、整合精細(xì)，神經(jīng)調(diào)節(jié)活動(dòng)準(zhǔn)確協(xié)調(diào)。

4.突觸與信息傳遞化學(xué)性突觸是CNS最重要的信息傳遞結(jié)構(gòu)化學(xué)傳遞的過(guò)程?5.CNS的主要遞質(zhì)及作用ACh：維持清醒、記憶、運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)，e.g.AD,PD,

HDNA:

促進(jìn)興奮性突觸傳遞，與注意力、覺(jué)醒有關(guān)，抑郁癥DA：緩慢抑制性作用，與錐體外系功能、思想、行為、認(rèn)知、內(nèi)分泌有關(guān)，PD5-HT(serotonin)：參與心血管活動(dòng)、覺(jué)醒-睡眠周期、痛覺(jué)、精神情感活動(dòng)等，抑郁癥-氨基丁酸(GABA)：重要的抑制性遞質(zhì)，鎮(zhèn)靜催眠谷氨酸：重要的興奮性遞質(zhì)，KA，AMPA和NMDA受體，與AD、學(xué)習(xí)記憶等有關(guān)阿片肽：阻斷痛覺(jué)，調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)、免疫反應(yīng)等P物質(zhì)：興奮性遞質(zhì)，傳遞痛覺(jué)組胺：參與飲水、攝食、體溫調(diào)節(jié)、覺(jué)醒和激素分泌調(diào)節(jié)二、作用于CNS的藥物特點(diǎn)1.CNS藥物的作用興奮：欣快、失眠、不安、幻覺(jué)、妄想、躁狂、驚厥抑制：鎮(zhèn)靜、抑郁、睡眠、昏迷2.作用機(jī)制

特異性機(jī)制：影響突觸化學(xué)傳遞的某一環(huán)節(jié)，阿托品，嗎啡等

非特異性機(jī)制：影響神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝或膜穩(wěn)定性，全麻藥三、CNS藥物之間存在協(xié)同或拮抗作用

氯丙嗪和鎮(zhèn)靜催眠藥，嗎啡和納洛酮四、CNS藥物易形成癮性、依賴(lài)性五、藥物必須通過(guò)BBB才可發(fā)揮用

小分子、脂溶性高——易通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗驚厥藥治療退行性疾病藥物抗精神失常藥鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥睡眠生理：

非快動(dòng)眼睡眠(NREMS）與體力的恢復(fù)、促進(jìn)生長(zhǎng)有關(guān)?？靹?dòng)眼睡眠（REMS）與智力的恢復(fù)有關(guān)。

1234REMS20-30min80-120minSWSFWSNREMS第十二章鎮(zhèn)靜催眠藥分類(lèi)：①苯二氮卓類(lèi)②巴比妥類(lèi)③其它類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥sedatives-hyponotics：抑制CNS，緩解過(guò)度興奮，引起近似生理睡眠的藥物。卓艸鎮(zhèn)靜藥(Sedatives)：一類(lèi)能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)輕度抑制，使患者由興奮、激動(dòng)和躁動(dòng)恢復(fù)為安靜情緒的藥物。很少或不影響運(yùn)動(dòng)和精神活動(dòng)。催眠藥(hypnotics)：能促進(jìn)和維持近似生理睡眠的藥物。鎮(zhèn)靜催眠藥作用特點(diǎn)鎮(zhèn)靜昏迷麻醉催眠Increasingdose巴比妥類(lèi)苯二氮卓類(lèi)CNSeffects卓艸苯二氮卓類(lèi)BenzodiazepinesBenzodiazepines多為1,4苯并二氮卓的衍生物。不同衍生物作用各有側(cè)重。卓艸卓艸地西泮Diazepam安定作用部位：CNS內(nèi)γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)末稍的突觸部位苯二氮卓受體。該受體分布以皮質(zhì)>邊緣系統(tǒng)和中腦>腦干和脊髓。作用機(jī)制：促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合而使Cl-通道開(kāi)放的頻率增加，Cl-內(nèi)流增加。卓艸抑制性氨基酸的作用機(jī)制Cl-Cl-

GABA能夠促進(jìn)氯離子內(nèi)流，使神經(jīng)元超極化而起中樞抑制作用地西泮Diazepam安定Cl-GABABarbiturateBDSteroidPicrotoxinBZ+BZ受體（結(jié)合）GABA+GABAA受體（結(jié)合）Cl-通道開(kāi)放（頻率增加，Cl-內(nèi)流）超極化（中樞抑制）苯二氮類(lèi)作用機(jī)制卓艸藥理作用臨床應(yīng)用抗焦慮焦慮癥、麻醉前給藥鎮(zhèn)靜催眠失眠癥抗驚厥、抗癲癇驚厥、癲癇中樞性肌肉松馳中樞性肌強(qiáng)直地西泮Diazepam安定地西泮Diazepam安定不良反應(yīng)：頭昏、嗜睡、乏力；大劑量共濟(jì)失調(diào)；中毒昏迷和呼吸抑制但安全范圍大。久服依賴(lài)性和成癮。特異解毒藥：氟馬西尼flumazenil地西泮Diazepam安定奧沙西泮I去甲地西泮L氯氮卓I去甲氯氮卓I地莫西泮L地西泮L結(jié)合物腎排泄三唑侖Sα-羥代謝物S卓艸卓艸體內(nèi)過(guò)程：口服吸收良好，肌注吸收慢不規(guī)則，快速顯效應(yīng)靜注。苯二氮卓類(lèi)Benzodiazepines長(zhǎng)效類(lèi)：地西泮(diazepam,t1/2:30~60h)氟西泮(flurazepam,t1/2:50~100h)中效類(lèi)：氯氮卓(chlordiazepoxide,t1/2:5~15h)奧沙西泮(oxazepam,t1/2:5~10h)短效類(lèi)：三唑侖(triazolam,t1/2:2~4h)卓艸卓艸[常用藥物]長(zhǎng)效類(lèi)（6~8h）苯巴比妥phenobarbitol中效類(lèi)（3~6h）戊巴比妥phentobarbitol短效類(lèi)（2~3h）司可巴比妥h）硫噴妥巴比妥類(lèi)Barbiturates

巴比妥酸巴比妥類(lèi)的構(gòu)效關(guān)系：為巴比妥酸在C5位上進(jìn)取代的一組中樞抑制藥1.C5上的2個(gè)H被取代則有鎮(zhèn)靜催眠作用2.C5上的H以苯環(huán)取代，抗驚厥、抗癲癇強(qiáng)3.C5側(cè)鏈有分支或雙鍵，脂溶性高4.C2上的O被S取代，脂溶性更高，快強(qiáng)短【體內(nèi)過(guò)程】特點(diǎn):

1.易吸收、易分布，與藥物脂溶性成正比。

硫噴妥鈉i.v.可立即奏效；2.脂溶性高的在肝臟代謝，持續(xù)時(shí)間短；脂溶性低的以原形從腎臟排泄,腎小管重吸收；3.苯巴比妥等中毒時(shí)可堿化尿液促進(jìn)其排泄。巴比妥類(lèi)[巴比妥類(lèi)作用]抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)劑量由小至大，相繼出現(xiàn)——鎮(zhèn)靜，催眠，抗驚厥，麻醉，抑制呼吸[巴比妥類(lèi)應(yīng)用]1.失眠（少用）2.驚厥（戊巴比妥）im.3.癲癇（苯巴比妥）大發(fā)作4.靜脈麻醉（硫噴妥）[作用機(jī)制]GABA的抑制作用（增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的Cl-內(nèi)流,延長(zhǎng)Cl-通道開(kāi)放時(shí)間）抑制電壓依賴(lài)性Na＋和K＋通道，防止神經(jīng)元高度放電減弱或阻斷谷氨酸與其受體作用后去極化產(chǎn)生的興奮性巴比妥類(lèi)【不良反應(yīng)】

1.最常見(jiàn)后遺效應(yīng)服用催眠劑量的巴比妥類(lèi)，次晨可出現(xiàn)頭暈、困倦、思睡、精神不振，亦稱(chēng)“宿醉”。駕駛員和從事高空作業(yè)人員應(yīng)警惕。2.短期反復(fù)服用產(chǎn)生耐受性

表現(xiàn)為藥效逐漸降低，需加大劑量，才能維持原來(lái)的作用

巴比妥類(lèi)3.長(zhǎng)期連續(xù)服用產(chǎn)生依賴(lài)性

對(duì)REMS影響大，停藥后快動(dòng)眼睡眠代償性反跳，引起夢(mèng)魘增多，造成停藥困難，導(dǎo)致習(xí)慣和成癮。一旦停藥，出現(xiàn)嚴(yán)重戒斷癥狀。4.影響呼吸系統(tǒng)

大劑量明顯抑制呼吸中樞，抑制程度和劑量成正比。靜脈注射速度過(guò)快治療量也可引起呼吸抑制。巴比妥類(lèi)【中毒和解救】中毒:10倍于催眠劑量→中毒

15～20倍→嚴(yán)重中毒表現(xiàn)：深度昏迷、瞳孔散大、呼吸抑制、血壓下降、體溫降低、休克、腎功能衰竭。中毒解救：維持呼吸循環(huán)功能、清除毒物、堿化尿液、強(qiáng)迫利尿、對(duì)癥處理、血液透析巴比妥類(lèi)（1）排除毒物洗胃導(dǎo)瀉NaHCO3(P.O.)堿化尿液血液透析法

解救措施：（2）對(duì)癥治療：吸O2，輸液，升壓藥等。三、其它類(lèi)

水合氯醛chloralhydrate1.作用類(lèi)似巴比妥類(lèi)2.用于頑固性失眠、驚厥3.有局部刺激性常用10%稀釋液口服或直腸給藥鎮(zhèn)靜催眠藥掌握苯二氮卓類(lèi)藥物藥理作用、臨床應(yīng)用、作用機(jī)制熟悉苯二氮卓類(lèi)藥物的體內(nèi)過(guò)程、不良反應(yīng)和所屬藥物了解巴比妥類(lèi)藥物分類(lèi)、中樞抑制作用、應(yīng)用和不良反應(yīng)。水合氯醛作用及不良反應(yīng)學(xué)習(xí)目標(biāo):鎮(zhèn)靜催眠藥思考題１．簡(jiǎn)述巴比妥類(lèi)急性中毒的表現(xiàn)及解救措施。２．簡(jiǎn)述苯二氮卓類(lèi)與巴比妥類(lèi)催眠作用的異同點(diǎn)。第十三章抗癲癇藥抗驚厥藥抗癲癇藥anti-epilepticdrugs癲癇類(lèi)型：各種原因引起的腦灰質(zhì)的偶然、突發(fā)、過(guò)度、快速和局限性的放電而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的慢性疾病。分為大發(fā)作、小發(fā)作、局限性發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)等。用藥目的：在于減少或防止發(fā)作。需長(zhǎng)期服藥。癲癇[發(fā)病機(jī)理]病灶神經(jīng)元同時(shí)去極化，產(chǎn)生高頻、同步、爆發(fā)式放電，并向周?chē)ＤX組織擴(kuò)散，致腦組織興奮。[藥物機(jī)制]抑制過(guò)度放電；抑制異常放電擴(kuò)散癲癇抗癲癇藥苯妥英鈉(PhenytoinSodium，大侖丁，Dilantin）[作用機(jī)制]

阻止癲癇異常放電的擴(kuò)散?？赡苡嘘P(guān)因素有:1.抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（posttetanicpotentiation,PTP）。2.膜穩(wěn)定作用：阻斷神經(jīng)元鈉、鈣離子通道(L型)，抑制Na+、Ca2+的內(nèi)流，動(dòng)作電位不易產(chǎn)生。

[苯妥英鈉作用和用途]1.癲癇大發(fā)作、部分性發(fā)作的首選藥抗癲癇藥[苯妥英鈉藥動(dòng)學(xué)]1.口服吸收慢、不規(guī)則，不宜im，

連續(xù)用6~10天，達(dá)有效血藥濃度2.血漿蛋白結(jié)合率高，90%3.經(jīng)肝藥酶代謝，本身為肝藥酶誘導(dǎo)劑<10ug/ml,一級(jí)動(dòng)力學(xué)t1/26~24h>10ug/ml,零級(jí)動(dòng)力學(xué)t1/220~60h抗癲癇藥[不良反應(yīng)]1.胃腸反應(yīng)2.與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng)靜注過(guò)快→心律失常、血壓下降血藥濃度>20ug/ml→眼球震顫，眩暈,>30ug/ml共濟(jì)失調(diào)，3.慢性毒性反應(yīng)齒齦增生,低血鈣和佝僂病，貧血4.過(guò)敏反應(yīng)、致畸反應(yīng)藥物相互作用：肝藥酶誘導(dǎo)劑。苯妥英鈉

PhenytoinSodium卡馬西平,carbamazepine,酰胺咪嗪1.大發(fā)作和單純部分性及精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作首選2.對(duì)周?chē)窠?jīng)痛效好3.機(jī)制：阻滯鈉通道，穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制神經(jīng)元放電?？拱d癇藥卡馬西平carbamazepine酰胺咪嗪機(jī)制：穩(wěn)定細(xì)胞膜（阻滯鈉通道）。應(yīng)用：(1)大發(fā)作、局限性發(fā)作的首選藥物之一；(2)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效較好，(3)中樞疼痛綜合征；不良反應(yīng)：用藥早期：頭昏、眩暈、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)等；少見(jiàn)嚴(yán)重反應(yīng)：骨髓抑制、肝損害、心血管虛脫等。體內(nèi)過(guò)程：口服吸收慢不規(guī)則。苯巴比妥撲米酮Phenobarbitol;Primidone苯巴比妥對(duì)除失神小發(fā)作以外的各種癲癇有效；撲米酮對(duì)部分性和大發(fā)作效優(yōu)。苯巴比妥不良反應(yīng)是中樞抑制癥狀。撲米酮類(lèi)似于苯巴比妥。乙琥胺ethosuximide乙琥胺是防治癲癇失神小發(fā)作的首選藥。對(duì)其它癲癇無(wú)效。常見(jiàn)副作用：眩暈、呃逆等。偶有嗜酸性白細(xì)胞增多癥和粒細(xì)胞缺乏癥。嚴(yán)重可發(fā)生再障。丙戊酸鈉sodiumvalproate丙戊酸鈉為一種不含氮的廣譜抗癲癇藥，對(duì)各種癲癇都有一定療效。作用機(jī)制：(1)增強(qiáng)GABA作用（抑制GABA的降解酶系）；(2)抑制電壓敏感性鈉通道。不良反應(yīng)：輕，主要為肝損害；血液系統(tǒng)損害。苯二氮卓類(lèi)Benzodiazepines地西泮diazepam

氯硝西泮clonazepam硝西泮nitrazepam氯巴占clobazam。iv地西泮：治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥(1mg/min)。硝西泮：肌陣攣性癲癇、不典型小發(fā)作、嬰兒痙攣。氯硝西泮氯巴占：各型癲癇。卓艸

大發(fā)作小發(fā)作部分癲癇持續(xù)苯妥英鈉

首選—++首

iv苯巴比妥++—++

iv乙琥胺—