過敏反應與自身免疫反應免疫學fudan

Hypersensitivity&Autoimmunity超敏反應

Hypersensitivity在某些抗原刺激下，機體免疫系統(tǒng)過度應答造成生理功能紊亂或組織細胞損傷超敏反應分型

GellandCoombsClassificationⅠ型：速發(fā)型超敏反應

Ⅱ型：細胞毒性型超敏反應Ⅲ型：免疫復合物型超敏反應Ⅳ型：遲發(fā)型超敏反應Ⅰ型超敏反應

速發(fā)型超敏反應(Immediatehypersensitivity)

過敏反應(Allergy)IgE介導的超敏反應(IgE-mediatedhypersensitivity)相關的臨床疾病

全身性的：過敏性休克(anaphylactic

shock)

局部性的：食物過敏(foodallergy)

過敏性哮喘/鼻炎(allergicasthma/rhinitis)

特應性皮炎(atopicdermatitis)

主要特征1、快！2、以生理功能紊亂為主，少見嚴重組織細胞損傷3、明顯個體差異和遺傳傾向

發(fā)生過程

變應原

(Allergen)指能夠選擇性誘導機體產(chǎn)生特異性IgE抗體的免疫應答，引起速發(fā)型變態(tài)反應的抗原物質。通常是存在外界環(huán)境中無害的物質藥物、化學物質吸入性食物某些酶類常見的變應原變應原的兩個重要特征

特應性個體長期，低劑量暴露于變應原

不引起強的固有免疫應答

IgE抗體

引起Ⅰ型超敏反應的主要因素特應性個體IgE水平顯著增高Th2依賴性：IL-4在誘導B細胞產(chǎn)生IgE過程中至關重要親細胞抗體：鼻咽、扁桃體、氣管和胃腸道粘膜下固有層Allergen衛(wèi)生假說Microbe抗原特異性IgEIL-12Th2Th1

IgE受體1、FcRI：高親和力性受體2、FcRII（CD23）：低親和力性受體

效應細胞肥大細胞MastCell嗜堿性粒細胞Basophil嗜酸性粒細胞EosinophilCharacteristicMastcellsBasophilsEosinophilsMajorsiteofmaturationConnectivetissueBonemarrowBonemarrowMajorcellsincirculationNoYes(0.5%ofbloodleukocytes)Yes(～2%ofbloodleukocytes)MaturecellsrecruitedintotissuesfromcirculationNoYesYesMaturecellsresidinginconnectivetissueYesNoYesProliferativeabilityofmaturecellsYesNoNoLifespanWeekstomonthsDaysDaystoweeksMajordevelopmentfactor(cytokine)Stemcellfactor,IL-3IL-3IL-5ExpressionofFcεRIHighlevelsHighlevelsLowlevels(functionunclear)MajorgranulecontentsHistamine,heparinand/orchondroitinsulfate,proteasesHistamine,chondroitinsulfate,proteaseMajorbasicprotein,eosinophilcationicprotein,peroxidases,hydrolases,lysophospholipase

主要生物活性介質1、預先形成儲備的介質

組胺(Histamine)激肽原酶2、新合成的介質

白三烯(LTs)前列腺素D2(PGD2)血小板激活因子（PAF）多種細胞因子：IL-4、IL-13、TNF等CelltypeMediatorcategoryMediatorFunction/pathologiceffectsMastcells

StoredpreformedincytoplasmicgranulesHistamineIncreasesvascularpermeability;stimulatessmoothmusclecellcontractionEnzymes:neutralproteases(tryptaseand/orchymase),acidhydrolases,cathepsinG,carboxypeptidaseDegrademicrobialstructures;tissuedamage/remodeling

MajorlipidmediatorsproducedonactivationProstaglandinD2Vasodilation,bronchoconstriction,neutrophilchemotaxisLeukotrienesC4,D4,E4Prolongedbronchoconstriction,mucussecretion,increasedvascularpermeabilityPlatelet-activatingfactorChemotaxisandactivationofleukocytes,bronchoconstriction,increasedvascularpermeability

CytokinesproducedonactivationIL-3MastcellproliferationTNF,MIP-1αInflammation/latephasereactionIL-4,IL-13IgEproduction,mucussecretionIL-5Promoteeosinophilproductionandactivation組胺受體：4種，分布于不同組織細胞生物學效應：1、血管擴張和通透性增強2、平滑肌收縮3、外分泌腺細胞分泌增加組成：LTC4、LTD4和LTE4的混合物。生物學效應：1、強支氣管平滑肌收縮作用（比組胺強100～1000倍），且效應持久2、血管擴張、通透性增加及促進腺體分泌。白三烯

過敏反應階段早期反應

(Immediatereaction):

血管和平滑肌反應依賴于IgE

和肥大細胞

晚期反應

(late-phasereaction):

白細胞浸潤和炎癥主要效應細胞：嗜酸性粒細胞和TH2細胞CelltypeMediatorcategoryMediatorFunction/pathologiceffectsEosinophils

StoredperformedincytoplasmicgranulesMajorbasicprotein,eosinophilcationicproteinToxictohelminths,bacteria,hostcellsEosinophilperoxidase,lysosomalhydrolases,lysophospholipaseDegradeshelminthicandprotozoancellwalls;tissuedamage/remodeling

MajorlipidmediatorsproducedonactivationLeukotrienesC4,D4,E4Prolongedbronchoconstriction;mucussecretion,increasedvascularpermeability

CytokinesproducedonactivationIL-3,IL-5,GM-CSFEosinophilproductionandactivationIL-8,IL-10,RANTES,MIP-1α,eotaxin

ChemotaxisofleukocytesIL-13:

mucussecretion

IL-5:

Promoteeosinophilproduction,activationandrecruitmentTh2cytokinesandeosinophils

藥物過敏性休克

過敏性哮喘重者可發(fā)生過敏性休克

CANBEDEADLY！

食物過敏皮膚胃腸道呼吸道Peanutallergycanbedeadly

皮膚過敏癥

蕁麻疹

特應性皮炎AtopicMarchInflammatoryandimmunecellsinvolvedinasthmaLiu,Y.J.Thymicstromallymphopoietin:masterswitchforallergicinflammation.J.Exp.Med.203,269–273(2006).Wang,Y.H.etal.IL-25augmentstype2immuneresponsesbyenhancingtheexpansionandfunctionsofTSLP-DC-activatedTh2memorycells.

J.Exp.Med.204,1837–1847(2007Sokol,C.etal.Amechanismfortheinitiationofallergen-inducedThelpertype2responses.NatureImmunol.9,310–318(2008).Sokol,C.L.etal.Basophilsfunctionasantigen-presentingcellsforanallergen-inducedThelpertype2response.

NatureImmunol.10,713–720(2009).Yoshimoto,T.etal.BasophilscontributetoTH2-IgEresponsesinvivoviaIL-4productionandpresentationofpeptide–MHCclassIIcomplexestoCD4+Tcells.NatureImmunol.10,706–712(2009).Kouzaki,Hetal.Proteasesinduceproductionofthymicstromallymphopoietinbyairwayepithelialcellsthroughprotease-activatedreceptor-2.

J.Immunol.183,1427–1434(2009).SelectedreadingsⅡ型超敏反應細胞毒性(Cytotoxic)或細胞溶解型(Cytolytic)相關的臨床疾病輸血反應新生兒溶血癥自身免疫性溶血性貧血藥物過敏性血細胞減少癥肺出血-腎炎綜合征甲狀腺功能亢進

基本特點1、抗體介導，補體參與：IgG或IgM類抗體2、細胞性抗原：靶細胞表面3、效應細胞：巨噬細胞，中性粒細胞和NK細胞4、病理性免疫反應以細胞溶解或組織損傷為主要特征疾病參與的細胞表面抗原輸血反應供者A型血紅細胞新生兒溶血癥新生兒Rh+紅細胞自身免疫性溶血性貧血藥物或病毒改變的紅細胞表面抗原風濕熱鏈球菌胞壁成分與心臟瓣膜、關節(jié)組織之間的共同抗原藥物過敏性血細胞減少癥結合在血細胞表面的藥物抗原表位

細胞殺傷機制1、激活補體的經(jīng)典途徑2、促進吞噬細胞的吞噬功能（調理作用）3、ADCC作用(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity)相關的臨床疾病全身性：1)血清病(Serumsickness)2)鏈球菌感染后腎小球腎炎3)類風濕性關節(jié)炎(RheumatoidArthritis,RA)4）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)局部性：1)Arthus反應

型超敏反應免疫復合物型(immunecomplex)或血管炎型血液循環(huán)中的可溶性抗原與相應的抗體（IgG、IgM）形成循環(huán)免疫復合物循環(huán)免疫復合物在一定條件下沉積于局部或全身多處毛細血管基底膜沉積免疫復合物激活補體與白細胞炎癥性損傷以充血水腫，局部壞死和中性粒細胞浸潤為主要特征

基本特點1、補體的作用2、中性粒細胞的作用3、血小板的作用

組織損傷機制Ⅳ型超敏反應相關的臨床疾病1、感染性遲發(fā)型超敏反應：結核桿菌感染2、接觸性遲發(fā)型超敏反應：接觸性皮炎(ContactDermatitis)3、器官性自身免疫?。憾喟l(fā)性硬化遲發(fā)性超敏反應(DelayedTypeHypersensitivity,DTH)

T細胞介導的，與抗體和補體無關以單個核細胞浸潤和組織損傷為主要特征的炎癥反應反應發(fā)生慢，通常在接觸相同抗原后24~72小時

基本特點抗原：病原生物：胞內寄生菌、病毒、寄生蟲化學物質：小分子半抗原物質自身抗原效應細胞：CD4+Th1/Th17細胞CD8+CTL巨噬細胞

參與成分

結核菌素試驗典型的實驗性遲發(fā)型超敏反應，檢測個體是否曾經(jīng)感染過結核桿菌。

接觸性皮炎小分子物質與皮膚細胞蛋白結合，如油漆、染料、農藥、化妝品、藥物等四型超敏反應的比較機體免疫系統(tǒng)對自身細胞或成分所發(fā)生的免疫應答持續(xù)存在，造成細胞破壞或組織損傷自身免疫性疾病(AutoimmuneDisease)自身免疫耐受狀態(tài)被打破自身免疫（Autoimmunity）自身免疫性疾病的特點1、患者體內可檢測到針對自身抗原的自身抗體和/或自身反

應性T淋巴細胞2、表現(xiàn)為組織損傷或功能障礙3、病情轉歸與自身免疫反應強度密切相關4、慢性遷延，易反復發(fā)作器官特異性自身免疫性疾病多發(fā)性硬化（Multiplesclerosis)類風濕性關節(jié)炎(Rheumatoidarthritis）毒性彌漫性甲狀腺腫（Grave’sdisease）炎癥性腸?。↖nflammatoryboweldisease,IBD)胰島素依賴型糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM)全身性自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus,SLE）一、自身抗體介導的自身免疫性疾病二、自身反應性T淋巴細胞介導的自身免疫性疾病三、自身抗體和自身反應性T淋巴細胞共同介導的自身免疫性疾病

免疫損傷機制及典型疾病一、自身抗體引起的自身免疫性疾病免疫損傷機制

Ⅱ型超敏Ⅲ型反應自免疾病針對的自身抗原損傷機制惡性貧血內因子Ⅱ型超敏反應藥物性溶血性貧血半抗原+紅細胞血小板減少性紫癜血小板表面抗原中性粒細胞減少癥中性粒細胞表面抗原1、細胞膜或膜吸附成分的自身抗體引起的細胞破壞性自身免疫性疾?、蛐统舴磻獧C制無細胞組織損傷對器官或腺體的正常功能過度刺激或抑制2、細胞表面受體自身抗體引起的自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身抗原損傷機制甲狀腺功能亢進(毒性彌漫性甲狀腺腫)促甲狀腺激素受體Ⅱ型超敏反應重癥肌無力乙酰膽堿受體

甲狀腺功能亢進(Graves’)

重癥肌無力Ⅱ型超敏反應機制自身抗原：基底膜IV型膠原，廣泛分布腎臟和肺基底膜

肺出血腎炎綜合癥

(Goodpasture’ssyndrome)3、細胞外成分自身抗體引起的自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身抗原損傷機制系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)DNA,核蛋白，RBC,血小板Ⅲ型超敏反應類風濕關節(jié)炎(RA)結締組織IgG4、自身抗體-免疫復合物引起的自身免疫性疾病

SLE(系統(tǒng)性紅斑狼瘡)核抗原物質釋放針對有核細胞多種自身抗原產(chǎn)生的IgG抗體免疫復合物沉積于多器官的小血管壁組織細胞損傷廣泛而嚴重的小血管炎癥腎臟腦皮膚二、自身反應性T淋巴細胞介導的自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身抗原損傷機制胰島素依賴性糖尿病(IDDM)胰島β細胞Ⅳ型多發(fā)性硬化(MS)小鼠EAE模型髓磷脂堿性蛋白(MBP)Ⅳ型Figure13-34

胰島素依賴型糖尿病(IDDM)IsolateCD4Tcells

實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE)類型自身效應細胞靶抗原/靶細胞常見疾?、蛐统舴磻寡毎砻?/p>

抗原的抗體紅細胞表面抗原自身免疫性溶血性貧血血小板表面抗原血小板減少性紫癜粒細胞表面抗原中性粒細胞減少癥抗細胞表面受體的抗體TSH受體（激動）毒性彌漫性甲狀腺神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿受體（抑制）重癥肌無力胰島素受體（激動）低血糖抗細胞外抗原的自身抗體基底膜Ⅳ型膠原肺出血腎炎綜合癥Ⅲ型超敏反應抗核抗體核抗原系統(tǒng)性紅斑狼瘡抗變性抗體類風濕因子IgG類風濕性關節(jié)炎Ⅳ型超敏反應CD4＋Th1

CTL胰島β細胞胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）CD4＋Th1/Th17中樞神經(jīng)內髓鞘蛋白(MBP)小鼠實驗性變態(tài)反應性腦脊髓膜炎（EAE），多發(fā)性硬化癥三、自身抗體和自身反應性T淋巴細胞共同作用重癥肌無力類風濕性關節(jié)炎Postulatedmechanismsofautoimmunity疾病HLA型別相對危險率強直性脊柱炎B27

>150肺腎綜合征DR215.9多發(fā)性硬化癥DR212類風濕性關節(jié)炎DR49Graves病DR34重癥肌無力DR32SLEDR35.8IDDMDR3/DR425自身免疫性疾病易感性與HLA的相關性GenePhenotypeofmutantorknockoutmouseMechanismoffailureoftoleranceHumandisease?AIREDestructionofendocrineorgansbyantibodies,lymphocytesFailureofcentraltoleranceAutoimmunepolyendocrinesyndrome(APS)C4SLEDefectiveclearanceofimmunecomplexes;failureofBcelltolerance?SLECTLA-4Lymphoproliferation;Tcellinfiltratesinmultipleorgans,espe