第十二章藥物制劑的穩(wěn)定性

藥物制劑技術主編解玉嶺全國中等職業(yè)教育藥品類專業(yè)衛(wèi)生部“十二五”規(guī)劃教材第十二章《藥物制劑的穩(wěn)定性》配套光盤

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導學情景

授課內容

知識鏈接

點滴積累第十二章藥物制劑穩(wěn)定性

目標檢測邊學邊做學習目標課堂活動實例分析學習目標掌握研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義和研究范圍、掌握影響藥物制劑穩(wěn)定性的主要因素和穩(wěn)定性的方法。

熟悉熟悉考察藥物制劑穩(wěn)定性的主要檢查項目。

了解常見的物理和化學的配伍變化、配伍變化的處理原則與方法。

知識目標學習目標熟練掌握顆粒劑制備的方法和技術，學會分析處方中可能的配伍變化。技能目標學習目標強化學生認真的工作態(tài)度和嚴謹的工作作風，確保藥品質量安全和用藥安全情感目標第十二章藥物制劑的穩(wěn)定作3214第一節(jié)概述第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法第三節(jié)藥物制劑的配伍變化第四節(jié)藥物制劑潔凈技術導學情景奶奶感冒了，拿出幾種感冒藥，都是上次感冒時大夫給開的，問李華還能不能吃？可不可以一起吃？李華被難住了，我們來幫他一起分析一下吧。情境描述導學情景翻開藥品說明書，不僅會看到藥品的用法、用量、適應癥、不良反應介紹，還會看到對藥品有效期的規(guī)定，但有的效期是兩年，有的是三年，有的甚至是四年、五年，藥品的有效期為什么不一樣？哪些因素會影響藥品有效期？有效期又是如何確定的呢？藥品說明書中還會有藥品相互作用的介紹，不同藥品之間有哪些相互作用？為什么會出現相互作用的問題呢？學前導語第一節(jié)概述一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義

1.定義：此處系指藥物在體外的穩(wěn)定性。即從制備到臨床應用的整個過程中保持其固有性質的能力。2.對藥物基本要求應該是：安全、有效、穩(wěn)定3.研究意義：對保證產品質量具有重要意義；保證經濟效益。第一節(jié)概述二、藥物制劑穩(wěn)定性研究的范圍

1.化學穩(wěn)定性：指藥物由于水解、氧化等化學降解反應，使藥物含量（效價）、色澤等產生變化。2.物理穩(wěn)定性：指制劑的物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結塊、結晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。3.生物學穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染而變質、腐敗。第一節(jié)概述三、考察藥物制劑穩(wěn)定性的主要項目

劑型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有關物質、吸濕性以及根據品種性質選定的項目片劑性狀、含量、有關物質、崩解時限或溶出度、釋放度膠囊劑性狀、含量、有關物質、崩解時限或溶出度或釋放度、水分，軟膠囊的內容物有無沉淀性狀、含量、pH值、可見異物、有關物質、無菌注射劑性狀、含量、融變時限、有關物質栓劑性狀、含量、粒度、有關物質軟膏劑性狀、含量、粒度、有關物質乳膏劑性狀、含量、粒度、有關物質、分層現象原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點考察項目表劑型穩(wěn)定性重點考察項目糊劑性狀、含量、粒度、有關物質凝膠劑性狀、含量、有關物質、粒度、乳膠劑應檢查分層現象眼用制劑溶液型：性狀、澄明度、含量、pH值、有關物質混懸型：粒度、再分散性；洗眼劑：還應考察無菌度；眼丸劑應考察粒度與無菌度丸劑性狀、含量、有關物質，溶散時限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關物質、pH值口服

溶液劑性狀、含量、澄清度、有關物質口服乳劑性狀、含量、分層現象、有關物質第一節(jié)概述三、考察藥物制劑穩(wěn)定性的主要項目原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點考察項目表劑型穩(wěn)定性重點考察項目口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、有關物質、再分散性散劑性狀、含量、粒度、有關物質、外觀均勻度氣霧劑泄漏率、每瓶主藥含量、有關物質、每瓶總撳次、每撳主藥含量、霧滴分布粉霧劑排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、有關物質、霧粒分布噴霧劑每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、有關物質、霧滴分布顆粒劑性狀、含量、粒度、有關物質、溶化性或溶出度或釋放度貼劑性狀、含量、有關物質、釋放度、黏附力授第一節(jié)概述三、考察藥物制劑穩(wěn)定性的主要項目原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點考察項目表劑型穩(wěn)定性重點考察項目沖洗劑洗劑灌腸劑性狀、含量、有關物質、分層現象（乳狀型）、分散性（混懸性），沖洗劑應考察無菌搽劑、涂劑、涂膜劑性狀、含量、有關物質、分層現象（乳狀型）、分散性（混懸性），涂膜劑還應考察成膜性耳用制劑性狀、含量、有關物質、耳用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關劑型要求檢查第一節(jié)概述三、考察藥物制劑穩(wěn)定性的主要項目原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點考察項目表第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

一、制劑中藥物的不穩(wěn)定變化途徑

水解是藥物降解的主要途徑1.酯類藥物：如阿司匹林（乙酰水楊酸）、鹽酸普魯卡因2.酰胺藥物：氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等3.其他藥物：阿糖胞苷（一）水解第二節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

一、制劑中藥物的不穩(wěn)定變化途徑

1.酚類藥物：如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、己烯雌酚等。2.烯醇類：如維生素C。3.其他類：芳胺類如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮類如氨基比林，噻嗪類如鹽酸氯丙嗪，含有碳-碳雙鍵的藥物，如維生素A或D。(二)氧化第二節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

一、制劑中藥物的不穩(wěn)定變化途徑藥物的其他降解反應：異構化聚合反應脫羧反應等(三)其他反應第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

二、處方因素及穩(wěn)定化方法

pH溶劑表面活性劑輔料離子強度的影響第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

二、處方因素及穩(wěn)定化方法

pH值的影響：藥物水解和氧化反應調節(jié)考慮因素：穩(wěn)定性、溶解度、藥效三個方面pH調節(jié)劑：一般用鹽酸或氫氧化鈉，也常用與藥物本身相同的酸或堿（一）pH值的影響及穩(wěn)定化方法第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

二、處方因素及穩(wěn)定化方法

溶劑可能由于溶劑化、解離、改變反應活化能等而對藥物制劑的穩(wěn)定性產生影響。對于易水解的藥物，有時可用乙醇、丙二醇、甘油等非水溶劑提高其穩(wěn)定性。（二）溶劑的影響及穩(wěn)定化方法第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

二、處方因素及穩(wěn)定化方法

某些容藥物使穩(wěn)定性增加：如苯佐卡因易受堿催化水解，在5%的十二烷基硫酸鈉溶液中，30℃時的t1/2增加到1150min，不加十二烷基硫酸鈉時則為64min。某些藥物使分解速度加快，如聚山梨酯-80使維生素D穩(wěn)定性下降。（三）表面活性劑的影響及穩(wěn)定化方法第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

二、處方因素及穩(wěn)定化方法

應充分研究藥物性質：維生素U片若采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產品變色，若應用磷酸氫鈣，再輔以其他措施，產品質量則有所提高。阿司匹林片的穩(wěn)定性受潤滑劑的影響，如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂呈堿性，可與乙酰水楊酸反應，分解速度加快，因此選用影響較小的滑石粉或硬脂酸。（四）輔料的影響及穩(wěn)定化方法第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

二、處方因素及穩(wěn)定化方法

藥物制劑處方中常輔料的加入改變了溶液中的離子強度，對溶液中的藥物降解速度產生影響。處方設計時要盡量少的引入其他離子。（五）離子強度的影響及穩(wěn)定化方法第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

三、外界因素及穩(wěn)定化方法

溫度光線空氣金屬離子濕度與水分包裝材料第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

三、外界因素及穩(wěn)定化方法

溫度升高，反應速度加快。對熱特別敏感的藥物：1.生產環(huán)節(jié)控制：冷凍干燥，無菌操作等；

2.貯存運輸環(huán)節(jié)控制：低溫，以保證產品質量。如某些抗生素、生物制品，（一）溫度的影響及穩(wěn)定化方法第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

三、外界因素及穩(wěn)定化方法

光敏感物質：光激發(fā)氧化反應，加速藥物的分解，1.生產環(huán)節(jié)：制備及貯存中應避光2.處方設計：加入抗氧劑3.包衣材料：加入遮光劑4.包裝：使用棕色玻璃瓶或容器內襯墊黑紙避光（二）光線的影響及穩(wěn)定化方法第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

三、外界因素及穩(wěn)定化方法

影響：氧化反應防止氧化的根本措施是除去氧氣：1.通入惰性氣體以置換其中的氧：二氧化碳或氮氣2.固體制劑采用真空包裝3.加入抗氧劑（三）空氣（氧）的影響及穩(wěn)定化方法第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

三、外界因素及穩(wěn)定化方法

金屬離子來源：原輔料、溶劑、容器以及工具等金屬離子影響：催化氧化反應穩(wěn)定化方法：1.選用純度較高的原輔料2.操作過程中不要使用金屬器具3.加入金屬螯合劑，抑制金屬雜質對氧化反應的催化（四）金屬離子的影響及穩(wěn)定化方法第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

三、外界因素及穩(wěn)定化方法

影響：1.易水解藥物水解降解；2.吸濕結塊

如：加速乙酰水楊酸、青霉素G鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。藥物是否容易吸濕，與其臨界相對濕度（CRH）有關（五）濕度和水分的影響及穩(wěn)定化方法第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

三、外界因素及穩(wěn)定化方法知識鏈接臨界相對濕度（CRH）水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下,幾乎不吸濕,而當相對濕度增大到一定值時,吸濕量急劇增加,一般把這個吸濕量開始急劇增加的相對濕度稱為臨界相對濕度。CRH是水溶性藥物的固有特征，藥物吸濕性大小的衡量指標。CRH越小，越易吸潮。第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

三、外界因素及穩(wěn)定化方法

常用材料：玻璃、塑料、橡膠及金屬。玻璃：理化性能穩(wěn)定，不易與藥物相互作用，氣體不能透過，為目前應用最多的一類容器。光敏感的藥物可用棕色玻璃瓶包裝。藥用包裝塑料應選用無毒塑料制品。（六）包裝材料的影響及穩(wěn)定化方法第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

四、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法

改進藥物制劑或生產工藝制成難溶性鹽加入干燥劑及改善包裝防止微生物污染第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

四、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法

制成固體制劑制成微囊或包合物采用粉末直接壓片或包衣工藝（一）改進藥物制劑或生產工藝第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

四、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法

將容易水解的藥物制成難溶性鹽或酯，可增加其穩(wěn)定性。一般水溶性越低，穩(wěn)定性越好。如：青霉素G鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1：250），穩(wěn)定性顯著提高。（二）制成難溶性鹽第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

四、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法

常用干燥劑有二氧化硅、五氧化二磷等注意加入的干燥劑是否對主藥穩(wěn)定性產生影響。（三）加入干燥劑及改善包裝第二節(jié)影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法

1.滅菌2.添加防腐劑3.注意廠房的潔凈級別4.在產品運輸、貯藏中注意溫度、濕度、密閉（四）防止微生物污染四、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法

點滴積累1.

。。2.1藥物的主要降解途徑：水解（阿司匹林等）、氧化（維生素C）等2影響藥物穩(wěn)定性的因素有：處方因素：pH值、廣義酸堿催化、溶劑、離子強度、表面活性劑、輔料等；外界因素：溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分包裝材料等。點滴積累3防止藥物水解：調節(jié)pH值、控制溫度、改變溶劑或控制水分。4防止藥物氧化：減少與空氣的接觸（通入惰性氣體或真空）、添加抗氧劑和金屬絡合劑、調節(jié)PH值、避光等。5穩(wěn)定化其他方法：改進藥物制劑或生產工藝、制成難溶性鹽等。第三節(jié)藥物制劑的配伍變化一、概述

藥物制劑配伍的目的配伍變化的類型第三節(jié)藥物制劑的配伍變化一、概述

根據藥物和制劑成分的理化性質和藥理作用，分析藥物配伍變化產生的原因和正確處理或防止配伍變化發(fā)生的方法，預測可能發(fā)生的藥物配伍變化，設計合理的處方，以保證用藥的安全有效。（一）藥物制劑配伍目的第三節(jié)藥物制劑的配伍變化一、概述

藥理的配伍變化物理的配伍變化化學的配伍變化（二）配伍變化的類型第三節(jié)藥物制劑的配伍變化二、物理和化學的配伍變化

固體劑型藥物的物理化學配伍變化液體劑型中藥物的物理和化學配伍變化第三節(jié)藥物制劑的配伍變化二、物理和化學的配伍變化

1.潤濕與液化（1）藥物間反應生成水分（2）結晶水的放出（3）吸濕（4）形成低共熔混合物2.結塊3.變色4.產生氣體（一）固體劑型藥物的物理化學配伍變化第三節(jié)藥物制劑的配伍變化二、物理和化學的配伍變化

輸液與注射液之間的配伍變化（1）溶劑組成的改變（2）pH值的改變（3）緩沖容量（4）離子作用（5）直接反應（6）電解質的鹽析作用（二）液體劑型中藥物的物理和化學配伍變化第三節(jié)藥物制劑的配伍變化二、物理和化學的配伍變化

注射液之間的配伍變化：注意pH變化或發(fā)生反應，如：（1）有機弱酸（或弱堿）鹽注射劑與其他注射劑配伍（2）有機弱酸鹽與有機弱堿鹽的注射劑配伍（3）具有水解基團（如酯類、酰胺類）藥物的注射劑不宜與強酸弱堿鹽或強堿弱酸鹽的注射劑配伍（二）液體劑型中藥物的物理和化學配伍變化第三節(jié)藥物制劑的配伍變化二、物理和化學的配伍變化（4）具有易氧化基團（如酚類、芳伯胺類）藥物的注射劑不宜與堿性藥物的注射劑配伍使用。（5）抗生素與其他注射劑配伍時，注意pH值變化，易分解失效。（6）含有鈣、鎂離子的注射劑與許多注射劑配伍易產生沉淀。含高鐵離子的注射劑與其他注射劑配伍，易產生色澤變化。（二）液體劑型中藥物的物理和化學配伍變化第三節(jié)藥物制劑的配伍變化三、配伍變化的處理原則與方法固體劑型中藥物的物理和化學配伍變化的處理注射劑中藥物的物理和化學配伍變化的處理第三節(jié)藥物制劑的配伍變化三、配伍變化的處理原則與方法注意：生產或貯藏期間控制生產環(huán)境與貯藏環(huán)境的溫度與相對濕度，以及配伍變化發(fā)生的條件，即可避免這類配伍變化的發(fā)生。（一）固體劑型中藥物的物理和化學配伍變化的處理第三節(jié)藥物制劑的配伍變化三、配伍變化的處理原則與方法①有配伍變化的注射劑：分別注射；②注射劑與輸液配伍使用者：注射劑應先稀釋后混合，并注意混合順序和配合量，一般在4小時內滴注完，輸入量大時應分次配合使用；③有配伍禁忌的藥物：不得配伍使用。注意：藥劑人員無處方權，對醫(yī)師處方只有調配權與拒絕調配權，遇到有配伍禁忌的處方，不得擅自修改。（二）注射劑中藥物的物理和化學配伍變化的處理第三節(jié)藥物制劑的配伍變化點滴積累1研究目的：預測可能發(fā)生的藥物配伍變化，設計合

理的處方，以保證用藥的安全有效2配伍變化類型：物理、化學、藥理的配伍變化3固體劑型藥物間：潤濕與液化、結塊、變色、產氣4液體劑型藥物間：混濁、沉淀、結晶、變色、水解、效價下降等。第三節(jié)藥物制劑的配伍變化點滴積累6固體劑型配伍變化的處理：分別制粒、分別包裝、控制溫度與相對濕度等7注射劑配伍變化的處理：分別注射、注意混合順序和配合量、有配伍禁忌的藥物不得配伍等5輸液與注射液之間產生配伍變化的主要因素：溶劑改變、pH改變、離子作用等。實例解析實例1【處方】注射用氨芐西林鈉2g維生素C注射液3giv．gtt10%葡萄糖注射液1000ml【結果】出現聚合變色、效價下降?！驹颉烤S生素C分子中有烯二醇式結構，使其顯酸性，與酸性的葡萄糖注射液混合而使混合液PH值下降，氨芐西林出現聚合、變色、效價下降?！咎幚怼靠捎蒙睇}水500ml代替葡萄糖注射液，并將維生素C另外注射。實例解析實例2【處方】硫酸慶大霉素注射液24萬U氨茶堿注射液0.5giv．gtt5%葡萄糖注射液500ml【結果】混合液出現混濁?！驹颉苛蛩釕c大霉素水溶液呈酸性，氨茶堿水溶液為堿性（PH值為9），混合后因復分解反應而使慶大霉素和氨茶堿游離析出?！咎幚怼坑闷渌股卮媪蛩釕c大霉素，或兩藥按一定間隔分別注射。實例解析實例3【處方】呋塞米注射液40mg25%葡萄糖注射液40mliv【結果】產生沉淀?！驹颉窟蝗鬃⑸湟旱腜H值為8.5～10.0，為強堿弱酸鹽，在酸性環(huán)境中（PH值3.2～5.5），產生呋塞米沉淀。【處理】兩藥不能配伍靜注。請醫(yī)師另行處方實例解析實例4【處方】10%磺胺嘧啶鈉注射液5g硫酸鏈霉素注射液1giv．gtt10%葡萄糖注射液500ml【結果】混合液變棕色，并有結晶析出?！驹颉挎溍顾氐娜┗c磺胺嘧啶鈉結構中的芳伯氨基結合生成有色的薛夫氏堿。其次因pH值改變使鏈霉素和磺胺嘧啶析出結晶?！咎幚怼坎灰嘶旌献⑸?。硫酸鏈霉素可改為肌內注射。目標檢測(一)單項選擇題1．藥品一種特殊商品，對其最基本的要求是（）A．安全、經濟、方便B．安全、有效、經濟C．安全、有效、穩(wěn)定D．有效、經濟、穩(wěn)定E．有效、方便、穩(wěn)定2．影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素是（） A．PH值B．溫度C．濕度D．空氣E．包裝材料3．影響易于水解藥物的穩(wěn)定性，與藥物氧化反應有密切關系的是（）A．pHB．空氣C．溶劑D．離子強度E．表面活性劑目標檢測4．影響藥物穩(wěn)定性的外界因素不包括（）A．溫度B．pH值C．光線D．空氣中的氧E．包裝材料5．影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素不包括（）A．溫度B．溶劑C．pH值D．離子強度E．表面活性劑

6．12.5%的氯霉素注射液2ml與5%的葡萄糖注射液20ml混合后析出結晶的原因為（）A．pH值改變B．鹽離子效應C．溶劑改變D．混合順序不當E．附加劑的影響目標檢測7．下列注射液中較少發(fā)生配伍變化的是（）A．含鈣離子注射液B．含高鐵離子注射液C．含碘離子注射液D．含非離子型藥物注射液E．含鎂離子注射液8．兩性霉素B注射液為膠體分散系統(tǒng)，若加入到含大量電解質的輸液中出現沉淀，是由于（）A．直接反應引起B(yǎng)．pH值改變引起C．離子作用引起D．鹽析作用引起E．溶劑組成改變引起目標檢測9．對于藥物降解，常用降解百分之多少所需的時間為藥物的有效期()5%B.10%C.30%D.50%E.90%目標檢測10．某些溶劑性質不同的注射劑相互配合使用時，析出沉淀或分層，一般屬于（）A．物理配伍變化B．化學配伍變化C．藥理配伍變化D．生物配伍變化E．液體配伍變化目標檢測（二）配伍選擇題【11～14】A.弱酸性藥液B.乙醇溶液C.堿性藥液D.水溶性藥液E.油溶性維生素類（如維生素A）下列抗氧劑適合的藥液為：11．焦亞硫酸鈉()12．亞硫酸氫鈉()13．硫代硫酸鈉()14．BHA()目標檢測【15～16】A.水解B.光學異構化C.氧化D.聚合E.脫羧15．鹽酸普魯卡因的降解的主要途徑是()16．Vc的降解的主要途徑是()

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