第十五章細胞信號轉(zhuǎn)導

信號轉(zhuǎn)導

SignalTransduction學習重點：掌握信號轉(zhuǎn)導相關名詞的概念；掌握經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導途徑；掌握經(jīng)典第二信使分子的產(chǎn)生途徑和作用方式SignalTransduction細胞的社會性細胞核內(nèi)的基因社會（thesocietyofgenes）是指細胞在其生存環(huán)境中與其它細胞相互作用、相互依存和相互制約的動態(tài)與網(wǎng)絡化的關系。機體內(nèi)的細胞社會（thesocietyofcells）細胞內(nèi)的生物分子社會（thesocietyofbiomolecules）SignalTransduction個體的多樣性（Diversity）：分工與分化。個體的共性（Unity）：共同語言。

構(gòu)成社會的兩個要素：SignalTransduction信號轉(zhuǎn)導（signaltransduction）：通過化學信號分子而實現(xiàn)對細胞的生命活動進行調(diào)節(jié)的現(xiàn)象。信號轉(zhuǎn)導SignalTransduction(1)synthesisofthesignalingmoleculebythesignalingcell(2)releaseofthesignalingmoleculebythesignalingcell(3)transportofthesignaltothetargetcell(4)detectionofthesignalbyaspecificreceptorprotein(5)achangeincellularmetabolism,function,ordevelopmenttriggeredbythereceptor-signalcomplex(6)removalofthesignal,whichusuallyterminatesthecellularresponseSignalTransductionSignalTransduction一、信號分子與受體SignalTransduction（一）信號分子的種類激素神經(jīng)遞質(zhì)局部介質(zhì)SignalTransduction親脂性信號分子

親水性信號分子

氣體性信號分子(NO)

（二）什么是受體？一種能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體（信號分子）的大分子，當與配體結(jié)合后，通過信號轉(zhuǎn)導（signaltransduction）作為將胞外信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)化學或物理的信號，以啟動一系列過程，最終表現(xiàn)為生物學效應。

SignalTransduction

A)

與配體結(jié)合的特異性B)

飽和性C)

高親和性D)

可逆性與可競爭性E)

有特定的組織細胞定位，與配體結(jié)合后能引發(fā)特定的生物效應。受體必須具備的特性：SignalTransductionSignalTransduction介導物質(zhì)跨膜運輸（受體介導的內(nèi)吞作用）信號轉(zhuǎn)導：受體的激活（activation）級聯(lián)反應；受體失敏（desensitization）關閉反應；減量調(diào)節(jié)（down-regulation）降低反應。受體的功能：SignalTransductionSignalTransduction受體的類型：細胞表面受體:為胞外親水性信號分子所激活。1.離子通道偶聯(lián)的受體（ion-channel-linkedreceptor）2.G-蛋白偶聯(lián)的受體（G-protein-linkedreceptor）3.酶偶聯(lián)的受體（enzyme-linkedreceptor）

細胞內(nèi)受體:為胞外親脂性信號分子所激活 激素激活的基因調(diào)控蛋白（胞內(nèi)受體超家族）SignalTransductionThenuclearreceptorsuperfamily二、信號轉(zhuǎn)導中的蛋白質(zhì)SignalTransductionSignalTransductionRelay：傳播Transduceandamplify：轉(zhuǎn)換和擴增Scaffoldandanchor：支架和錨定modulate：調(diào)節(jié)（一）信號開關（signalingswitches）分子開關（molecularswitch）指處于信號轉(zhuǎn)導途徑關鍵部位的一類蛋白質(zhì)，它們可以接受上游信號而被活化（即進入到開啟狀態(tài)），進而將信號傳遞給下游的靶分子；又以一定的方式失活（即進入到關閉狀態(tài)），從而終止信號的傳導。（磷酸化和GTP結(jié)合）SignalTransductionSignalTransduction包括兩大類：A，單體G蛋白（Monomericguaninenucleotidebindingproteins），又稱為小GTP酶（SmallGTPase）或小G蛋白。如：Ras,Ran,Rho,Rac,Cdc42,Arf,EF－Tu.B，三聚體G蛋白（Trimericguaninenucleotidebindingproteins）?；蚍Q為大G蛋白（LargeGproteins）。如：Gs,Gi,Gq.與G蛋白受體偶聯(lián)發(fā)揮作用。G蛋白（Guaninenucleotidebindingproteins,orGTP－bindingproteins,orGproteins）SignalTransductionSignalTransductionSignalTransduction（二）第二信使（secondmessenger）第二信使：配體受體結(jié)合觸發(fā)的胞內(nèi)釋放的信號分子。包括cAMP、Ca2+、二?；视停╠iacylglycerol,DAG）、三磷酸肌醇（inositol1,4,5-triphosphate,IP3）等。其他的：PI(3,4,5)P3,IP4,IP6,sphingosine/ceramide,cADP-ribose,polyamines,polyphosphates,double-strandedRNA(dsRNA),etc.SignalTransduction1、環(huán)磷酸腺苷（cyclicAMP,cAMP）2、DAG和IP3SignalTransductionSignalTransductionSignalTransduction質(zhì)膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）通過代謝產(chǎn)生兩個第二信使：1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）。IP3動員細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的內(nèi)源鈣到胞漿，提高了胞內(nèi)鈣濃度。DAG可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶C(PKC)。PKC是鈣和磷脂酰絲氨酸依賴性絲／蘇氨酸蛋白激酶。PKC是包括許多成員的分子家族，主要有PKC,PKC,PKC,PKC,,,,,等。PKC主要分布在胞漿中，呈非活性構(gòu)象。當細胞受到刺激時，PIP2水解產(chǎn)生的IP3使胞漿中鈣離子濃度升高，導致胞漿中的PKC轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面。另一方面，PIP2水解引起質(zhì)膜上DAG瞬間積累，DAG使PKC躍遷為活性構(gòu)象，磷酸化特殊蛋白上的絲／蘇氨酸殘基。

SignalTransductionSignalTransduction3、Ca2+ThefertilizationofaneggbyaspermtriggersanincreaseincytosolicCa2+.Ca2+活化各種鈣結(jié)合蛋白，其中一種稱為鈣調(diào)素（Calmodulin，CaM）。鈣調(diào)素有4個結(jié)構(gòu)域，每個結(jié)構(gòu)域可結(jié)合一個鈣離子。鈣調(diào)素本身無活性，當它與Ca2+

結(jié)合后，引起鈣調(diào)素構(gòu)象改變，使之與靶酶結(jié)合形成活化的鈣調(diào)素－酶復合物，進而調(diào)節(jié)酶的活性。與Ca2+/Calmodulin結(jié)合的靶酶包括鈣調(diào)素激酶（CaMK）家族。長時間維持胞漿中高濃度的Ca2+

會使細胞中毒，質(zhì)膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的鈣泵可將胞漿中的Ca2+泵到細胞外和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中，使胞漿中的Ca2+濃度恢復到基態(tài)(10-7M)水平。SignalTransduction3、Ca2+SignalTransductionSignalTransduction4、NO信號SignalTransductionSignalTransduction（三）銜接體蛋白

在描述信號通路時，有幾種氨基酸順序在不同的蛋白中重復出現(xiàn)，這些順序參與許多種蛋白質(zhì)的緊密折疊域的形成，是蛋白與蛋白之間、蛋白和膜油脂之間互相作用的媒介，將蛋白裝配成能執(zhí)行一系列反應的多分子功能元件，使受體到效應子的轉(zhuǎn)導更為可靠，如Scrhomology（SH2）。三、信號通路SignalTransduction通過細胞表面受體介導的信號跨膜傳遞

G-蛋白偶聯(lián)的受體介導的信號跨膜傳遞

1)cAMP信號通路

2)磷脂酰肌醇信號通路（雙信使信號通路）與酶偶聯(lián)的受體介導的信號跨膜傳遞SignalTransductionSignalTransduction（一）、G蛋白偶聯(lián)受體信號通路G蛋白偶聯(lián)受體（Gproteins-coupledreceptor,GPCR）SignalTransductionSignalTransductionG活化后第二信使通路離子通道SignalTransductionG蛋白的失活cAMP信號通路SignalTransductionSignalTransduction信號的放大作用SignalTransductionSignalTransductionDAG/IP3信號體系（雙信使途徑）SignalTransductionSignalTransduction(1)受體大而復雜，為7次跨膜的受體超家族(7TMSRs,seventransmembranespanningcellsurfacereceptors,orSerpentinereceptors)，成員超過1000個。(2)

配體分子一般較小，種類多。包括核苷酸、氨基酸或脂肪酸及其衍生物、趨化因子、神經(jīng)遞質(zhì)、外激素、光子（受體為rhodopsin）、氣味分子（odorantreceptors)、味覺分子、離子（包括質(zhì)子）等，也包括肽類激素、糖蛋白激素等一些較大分子。G蛋白偶聯(lián)受體介導信號通路的特點SignalTransduction(3)

配體與受體結(jié)合后，受體通過構(gòu)象改變而活化。(4)

活化的受體首先與質(zhì)膜內(nèi)片上的三聚體G蛋白結(jié)合，再通過G蛋白的介導，活化下游靶蛋白（酶或離子通道）。(5)

所傳遞信息和所引發(fā)的效應一般涉及細胞對機體外環(huán)境的反應，與各大感官的活動直接相關；通過對激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胞間信使分子等信號的接收，整合機體各個器官系統(tǒng)中的細胞活動；通路的活化過程快，細胞反應迅速。G蛋白偶聯(lián)受體介導信號通路的特點SignalTransductionSignalTransduction（二）、酶偶聯(lián)受體信號通路1，受體本身是蛋白激酶，包括：（1）受體酪氨酸激酶(Receptortyrosinekinases,RTKs)（2）受體絲/蘇氨酸激酶：主要為轉(zhuǎn)化生長因子TGF-（TransformingGrowthFactor-)受體家族。人類有27個成員。酶偶聯(lián)受體的種類：SignalTransduction2，受體本身無激酶活性，但通過與其他激酶（一般為非受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，nonreceptortyrosinekinase）直接結(jié)合傳遞信號者，該類受體稱為與蛋白質(zhì)酪氨酸激酶聯(lián)系的受體（Tyrosinekinase-linkedreceptors)。酶偶聯(lián)受體的種類：SignalTransduction

SignalTransductionRTKsSignalTransductionSignalTransduction受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路SignalTransductionSignalTransductionSignalTransduction受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路信號轉(zhuǎn)導：配體→受體→受體二聚化→受體的自磷酸化→激活RTK→胞內(nèi)信號蛋白→啟動信號轉(zhuǎn)導RTK-Ras信號通路：配體→RTK→adaptor→GEF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→進入細胞核→其它激酶或基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）的磷酸化修鈽。GEF=guaninenucleotideexchangefactorSignalTransductionSignalTransduction（1）受體大多數(shù)為單跨膜蛋白。胞外區(qū)與配體結(jié)合，胞內(nèi)區(qū)是酪氨酸蛋白激酶的催化部位。（2）配體多為生長因子，與受體結(jié)合后，受體的活化是通過受體二聚體的形成實現(xiàn)的。（3）二聚體中靠近的受體胞內(nèi)區(qū)互相磷酸化對方的酪氨酸蛋白激酶活性區(qū)，使受體通過自身磷酸化而活化。（4）活化的受體可以通過磷酸化下游靶蛋白的酪氨酸殘基傳遞信號。受體酪氨酸激酶信號通路的特點（1）SignalTransduction（5）活化的受體也可以通過與下游靶蛋白上的SH2

domain結(jié)合使靶蛋白活化。SH2、SH3為Src同源區(qū)（Srchomologyregion），可以特異結(jié)合磷酸化的特定酪氨酸殘基位點?！掠伟械鞍卓梢允羌っ敢部梢允沁m配分子（adaptor）。例如，適配分子GRB2，但本身無激酶活性。（6）激酶的活化雖非由三聚體G蛋白介導，但下游通路中常有單體G蛋白的參與。例如，Ras參與的信號通路，即TheRas/MAPKpathway。受體酪氨酸激酶信號通路的特點（2）SignalTransduction（7）所傳遞信息和所引發(fā)效應的特點常涉及細胞本身固有屬性如生存、增殖、分化、運動、凋亡等重大過程及其調(diào)控。所激活的信號途徑在細胞內(nèi)常發(fā)生廣泛的整合，作用過程相對遲緩，但對細胞的功能狀態(tài)影響深刻。受體酪氨酸激酶信號通路的特點（3）SignalTransductionSignalTransduction細胞因子受體信號通路

PKA:cAMP信號通路

PKB（即AKT，為絲/蘇氨酸蛋白激酶）：SurvivalsignalRTKPI3-kinasePI(3,4,5)P3PDK1PKBBadinactivationinhibitionofapoptosis：是重要的細胞存活通路

PKC:IP3,DAG,Ca2+

信號通路

PKD:即為PKCmPKG:cGMP信號通路

PKI：將PKA的C-亞單位排出細胞核