對邊緣系統(tǒng)腦炎的病因、發(fā)病機制及影像學(xué)診斷綜述,臨床診斷學(xué)論文

對邊緣系統(tǒng)腦炎的病因、發(fā)病機制及影像學(xué)診斷綜述,臨床診斷學(xué)論文邊緣系統(tǒng)腦炎〔limbicencephalitis,LE〕是一種以行為改變和短期記憶缺損為主要臨床特點的神經(jīng)系統(tǒng)病變。其發(fā)病率較低，急性或亞急性起病，病變主要累及大腦的邊緣系統(tǒng).為進一步提高LE的診斷率，現(xiàn)對LE的病因、發(fā)病機制、分類、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)診斷以及治療等方面綜述如下。1邊緣系統(tǒng)概念邊緣系統(tǒng)是指大腦的邊緣葉構(gòu)造，可分為三個部分：①顳葉內(nèi)側(cè)邊緣系統(tǒng)構(gòu)造,華而不實主要包括海馬構(gòu)造、扣帶回、杏仁體和嗅周皮質(zhì)等；②丘腦內(nèi)側(cè)核團,包括內(nèi)側(cè)背核和前部核團；③額葉的腹內(nèi)側(cè)部分，包括眶額皮質(zhì)、前額葉內(nèi)側(cè).因這幾部分構(gòu)造都位于大腦內(nèi)側(cè)面，在大腦與間腦交接處的邊緣呈環(huán)形包繞，故稱之為邊緣葉,如今一般把邊緣葉及其有關(guān)的皮質(zhì)和皮質(zhì)下構(gòu)造，總稱為邊緣系統(tǒng).也有學(xué)者以為邊緣葉構(gòu)造主要位于左側(cè)大腦半球皮質(zhì)，與情緒調(diào)節(jié)、學(xué)習(xí)及記憶相關(guān)。2對LE認(rèn)識的發(fā)展LE由Brierley等在1960年初次報道，描繪敘述為主要累及邊緣系統(tǒng)區(qū)域的中老年亞急性腦炎,且發(fā)現(xiàn)患者伴有腫瘤病史。1968年，Corsellis等通過對8例患有記憶缺失、精神異常、癲癇發(fā)作且伴有腫瘤史患者的研究發(fā)現(xiàn)，這些患者的邊緣葉都存在炎性及變性改變，并初次提出了邊緣系統(tǒng)腦炎這一概念。自此之后的十多年，LE通常被以為是由腫瘤的遠(yuǎn)距離效應(yīng)導(dǎo)致的，是一種與腫瘤相關(guān)的難治性罕見疾病。近些年，隨著神經(jīng)影像學(xué)的迅速發(fā)展和抗神經(jīng)元抗體的檢測，很多LE患者并未發(fā)現(xiàn)患有任何惡性腫瘤，因此人們才意識到LE患者并非都是副腫瘤性的，LE的經(jīng)典概念得到了拓展.3病因、發(fā)病機制及分類邊緣系統(tǒng)腦炎通?？煞譃楦腥拘訪E和本身免疫性LE.3.1感染性LE感染性LE最常見的致病因素為病毒感染，多為皰疹單一病毒或人類皰疹病毒6型〔humanherpesvirus6,HHV-6〕感染，當(dāng)患者有免疫缺陷或機體抵抗力較差時容易感染.當(dāng)前尚不清楚病毒感染后為何邊緣葉選擇性受累。3.2本身免疫性LE本身免疫性LE按其臨床能否伴發(fā)腫瘤而言，可分為副腫瘤性LE和非副腫瘤性〔或特發(fā)性〕LE;按其免疫病理學(xué)相關(guān)聯(lián)的抗體分類，又可分為抗細(xì)胞內(nèi)抗原〔即抗神經(jīng)腫瘤抗原〕抗體相關(guān)的LE和抗細(xì)胞外表或細(xì)胞外抗原的抗體相關(guān)的LE.3.2.1副腫瘤性LE〔paraneoplasticlimbicencephalitis,PLE〕是惡性腫瘤的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，屬于副腫瘤綜合征的一種。其發(fā)病機制尚未完全清楚，當(dāng)前研究以為其發(fā)病機制可能是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)表示出的抗原類似于神經(jīng)腫瘤抗原，而腫瘤抗原激發(fā)了機體的免疫應(yīng)答保衛(wèi)機制，導(dǎo)致攻擊腫瘤抗原的抗體與表示出神經(jīng)系統(tǒng)抗原的神經(jīng)元發(fā)生反響，損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生一系列的神經(jīng)精神異常感覺和狀態(tài).引起PLE最常見的惡性腫瘤是肺癌，尤其是小細(xì)胞肺癌〔SCLC〕，約占50%,其次為睪丸生殖細(xì)胞瘤，除此之外，尚有病例報道了其他少見腫瘤可以引起PLE,如霍奇金淋巴瘤、惡性胸腺瘤、乳腺癌、甲狀腺癌、前列腺癌、食道癌、結(jié)腸腺癌等.3.2.2非副腫瘤性LE〔non-paraneoplasticlimbicencephali-tis,NPLE〕發(fā)生機制當(dāng)前尚不清楚，NPLE患者通常不伴有任何惡性腫瘤，可在一些NPLE患者的腦脊液或血清中檢測出抗神經(jīng)元細(xì)胞外表抗原的抗體.3.2.3抗細(xì)胞內(nèi)抗原〔即抗神經(jīng)腫瘤抗原〕抗體相關(guān)的LE主要包括①抗Hu抗體相關(guān)的LE;②抗Ma2抗體相關(guān)的LE;③抗腦衰蛋白反響調(diào)節(jié)蛋白-5〔CV2/CRMP5〕抗體相關(guān)的LE;④抗Ri抗體相關(guān)的LE;⑤抗兩性蛋白抗體相關(guān)的LE.這類抗體的主要致病機制與細(xì)胞毒性T細(xì)胞機制相關(guān)，且都有與其相關(guān)的潛在腫瘤，如抗Hu抗體常與小細(xì)胞型肺癌相關(guān)，抗Ma2抗體多與睪丸生殖細(xì)胞瘤相關(guān).3.2.4抗細(xì)胞外表或細(xì)胞外抗原的抗體相關(guān)的LE當(dāng)前發(fā)現(xiàn)的主要包括①抗電壓門控性鉀通道〔VGKC〕復(fù)合體抗體相關(guān)的LE;②抗N-甲基-D-天冬氨酸受體〔NMDAR〕抗體相關(guān)的LE;③抗-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體〔AMPAR〕抗體相關(guān)的LE;④抗-氨基丁酸受體〔GABAR〕抗體相關(guān)的LE.此類LE由抗體介導(dǎo)，除部分發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關(guān)〔如約20%的抗VGKC抗體與胸腺瘤相關(guān)，約55%的抗NMDAR抗體相關(guān)的LE女性患者與卵巢畸胎瘤相關(guān)〕外，多數(shù)發(fā)現(xiàn)腫瘤的幾率很小.4臨床表現(xiàn)典型LE的臨床表現(xiàn)包括快速進展的易激惹、抑郁、睡眠障礙、癲癇發(fā)作、出現(xiàn)視覺和聽覺幻覺及短期記憶缺失。華而不實以近記憶下降為主，短期記憶缺失，并在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)迅速進展是LE的特征性表現(xiàn)。當(dāng)前國內(nèi)文獻報道病例中約88.5%存在短期記憶下降；癲癇發(fā)作多以癲癇大發(fā)作為主，國內(nèi)報道發(fā)生率約為73.1%.5影像學(xué)特點影像學(xué)的特征性表現(xiàn)對診斷LE有著非常重要的價值。很多時候，不必行腦組織活檢，根據(jù)較為典型的臨床特征結(jié)合影像學(xué)的特異性表現(xiàn)便能夠做出診斷。5.1頭顱CT頭顱CT掃描對LE顯示不佳，往往不能查出異常，偶有部分可見顳葉片狀低密度影。頭顱CT加強掃描通常也不能發(fā)現(xiàn)有異常強化的病灶。因此頭顱CT檢查對診斷LE價值不大。但對于PLE患者，行胸、腹及骨盆CT檢查時部分可發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶，對LE的診斷和簽別診斷可起到一定的幫助。5.2顱腦MRIMR是軟組織分辨率最佳的檢查方式方法，不但能夠清楚的顯示腦本質(zhì)的解剖構(gòu)造，還能以冠狀位、矢狀位及任意斜位成像，MR的這種能力能夠使得位于雙側(cè)大腦半球深部、形態(tài)不規(guī)則、解剖構(gòu)造較為復(fù)雜的邊緣系統(tǒng)得到很好的顯示。5.2.1顱腦MRI平掃常規(guī)掃描包括T1WI,T2WI序列、液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)〔fluidattenuatedinversionrecovery,FLAIR〕序列，結(jié)合軸位，矢狀位，必要時可加做斜冠狀位，以便更好的顯示海馬區(qū)構(gòu)造。病變范圍：病變幾乎都位于幕上，多為雙側(cè)對稱發(fā)生，少數(shù)為不對稱改變，不同程度的累及邊緣葉，華而不實以海馬、海馬杏仁核復(fù)合體為主，并可累及周邊構(gòu)造。除此之外，文獻還報道了部分病例除了累及邊緣系統(tǒng)，還累及到了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他部位，包括丘腦、皮質(zhì)、小腦、腦干、脊髓、后根神經(jīng)節(jié)、自主神經(jīng)節(jié)和周圍神經(jīng)等.病變形態(tài)及周邊表現(xiàn)：幾乎所有病變形態(tài)都不規(guī)則，呈片狀，病灶邊界多較清楚明晰，周圍無水腫信號，并且無明顯占位效應(yīng).病變信號特征：病變區(qū)域表現(xiàn)為對稱或非對稱性MR信號異常改變。T1WI序列，顯示病灶與腦灰質(zhì)相比呈等或稍低信號，可以顯示顳葉-邊緣系統(tǒng)萎縮。T2WI序列，病變與腦灰質(zhì)相比呈高信號。FLAIR序列，病灶呈現(xiàn)為高信號，且較T2WI序列更為明顯.有報道的部分病例在T1WI和T2WI序列顯示正常，難以觀察到病灶，而僅在FLAIR序列才發(fā)現(xiàn)異常。這可能是由于邊緣系統(tǒng)的特殊解剖構(gòu)造造成的，由于其位于側(cè)腦室顳角的深處，周圍包繞腦脊液，T1WI顯示病變不敏感，T2WI受腦脊液高信號影響，顯示病變也稍差。FLAIR序列成像消除了高信號的游離水，保存了結(jié)合水的信號，使得病灶部分及病灶范圍更好的顯示出來.5.2.2彌散加權(quán)成像〔diffusionweightedimaging,DWI〕當(dāng)前國內(nèi)所報道的病例中，DWI顯示病變的效果不如FLAIR的效果好。僅有少數(shù)病例表現(xiàn)為在DWI序列顯示明顯高信號，多數(shù)顯示為不太明顯的稍高信號，另有個別確診為LE的患者在DWI序列上顯示并無異常。當(dāng)前揣測的原因可能是由于位于顱底的顳葉，信號會遭到磁敏感偽影的干擾，因此DWI序列對診斷LE的意義不大.5.2.3MR加強掃描由于大多LE患者的血腦屏障并未遭到毀壞，故在T1WIGd-DTPA加強掃描后，多數(shù)患者在病變區(qū)并未發(fā)現(xiàn)有異常強化信號，僅有部分病例可見病灶呈輕度線樣或小片狀強化。固然MR加強掃描后LE的表現(xiàn)并不特異，但卻能夠排除其他病變，如腦轉(zhuǎn)移瘤等.5.2.4質(zhì)子磁共振波譜成像〔1H-MRS〕1H-MRS是一種新興的基于磁共振成像的分子影像學(xué)技術(shù)，其對LE的診斷尚無明顯的特異性，當(dāng)前國內(nèi)外也少有此方面的報道，但其對于顳葉癲癇〔TLE〕的診斷及癲癇灶定位的價值日益遭到關(guān)注，常有較為典型的NAA/〔Cho+Cr〕比值異常降低,因此可對LE的鑒別診斷提供一定的根據(jù)。5.3PET/CT表現(xiàn)PET/CT固然對解剖構(gòu)造的分辨率不如MRI清楚明晰，但其可顯示病灶部位對F-FDG的攝取，進而了解病灶的代謝狀態(tài)和功能，提高診斷的準(zhǔn)確性。當(dāng)前國內(nèi)外文獻已報道的LE患者，行顱腦PET/CT檢查可發(fā)如今急性期顳葉內(nèi)側(cè)，海馬區(qū)葡萄糖代謝異常增高灶.研究顯示：PET表現(xiàn)和本身抗體類型之間有明顯關(guān)聯(lián)：所有含有本身抗體對抗胞內(nèi)抗原的患者的FDG-PET均顯示顳葉內(nèi)側(cè)代謝亢進.部分個例報道，PET/CT發(fā)現(xiàn)MRI未見顯示的病灶，提示PET/CT對某些病灶的敏感度更高層次.然而這些病例最終確診均為PLE,而診斷為非副腫瘤性LE和病毒性LE的患者沒有PET/CT表現(xiàn)的相關(guān)報道。另外，由于PET/CT價格較高，尚未普遍應(yīng)用于LE患者，但其對惡性腫瘤的早期診斷價值早已得到公認(rèn)。故高度懷疑LE的患者應(yīng)行全身PET/CT檢查，有助于發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶.6其他檢查6.1腦脊液及血清檢查LE患者腰穿腦脊液〔CSF〕檢查，對腦脊液的細(xì)菌和病毒進行分析，尤其是單純皰疹病毒。腦脊液通常呈炎性異常改變。在當(dāng)前報道的病例中約70%的LE患者淋巴細(xì)胞增加，但白細(xì)胞總數(shù)一般不超過100個/L,葡萄糖含量一般為正常，蛋白質(zhì)水平常有輕到中度升高，多數(shù)1.5g/L.免疫球蛋白IgG指數(shù)升高，并可出現(xiàn)寡克隆帶.對血清的抗體檢測，當(dāng)前研究顯示：腦脊液中抗體陽性的患者其血清中的抗體均為陽性。很多學(xué)者以為，與腦脊液相比擬而言，LE患者的血清更容易發(fā)現(xiàn)特異性神經(jīng)元抗體.6.2腦電圖檢查腦電圖〔EEG〕檢查可發(fā)現(xiàn)異常，但并無特異性。通常表現(xiàn)為單側(cè)或者雙側(cè)顳葉受累的癇性放電，部分表現(xiàn)為局灶性或廣泛性的慢波.7LE的診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷根據(jù)上述臨床及影像學(xué)特征，結(jié)合其他檢查，Gultekin等提出了當(dāng)前LE臨床診斷的4條標(biāo)準(zhǔn)：①有近記憶下降，癲癇發(fā)作等提示邊緣系統(tǒng)受累的異常感覺和狀態(tài)；②首發(fā)上述異常感覺和狀態(tài)與腫瘤確診時間間隔小于4年；③除外其他如感染、轉(zhuǎn)移、代謝、營養(yǎng)障礙及藥物治療等與腫瘤相關(guān)的引起的邊緣系統(tǒng)損害；④至少1項異常：CSF炎性改變；MRIFLAIR序列上顯示顳葉對稱或不對稱高信號；EEG顯示單側(cè)或雙側(cè)顳葉癇性放電或異常慢波.LE應(yīng)注意與下面疾病鑒別：如病毒性腦炎，腦轉(zhuǎn)移瘤，系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腦炎，阿爾茨海默病綜合征，梅毒性腦膜炎，橋本腦病〔Hashimoto腦病〕等.總之，LE當(dāng)前在臨床上還比擬少見，臨床和影像學(xué)的特征表現(xiàn)是診斷LE的重要手段。然而當(dāng)前國內(nèi)外報道的LE患者臨床表現(xiàn)和實驗室檢查有時缺乏特異性，與普通腦炎鑒別較為困難，因而人們開場重視影像學(xué)在LE診斷中發(fā)揮的作用。尤其是磁共振在邊緣系統(tǒng)顯示的特異性表現(xiàn)，可為診斷LE提供強有力的支持。T2WI和FLAIR成像對LE早期病理改變的觀察具有很高的敏感性及精到準(zhǔn)確性。因而，MR檢查技術(shù)被以為是邊緣系統(tǒng)腦炎，尤其是急性期的最佳診斷工具.疾病的預(yù)后依靠于早期的診斷和治療，典型的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，結(jié)合實驗室檢查和其他檢查，可幫助臨床盡早診斷，盡早治療，改善患者的預(yù)后。以下為參考文獻：[1]LawnND,WestmorelandBF,KielyMJ,etal.Clinical,magneticresonanceimaging,andelectroencephalographicfindingsinparaneoplasticlimbicencephalitis[J].MayoClinProc,2003,78〔11〕:1363-1368.[2]李雙成，王磊，張凱，等.邊緣系統(tǒng)的構(gòu)成及功能[J].2003,24〔4〕：248-250.[3]王得新.關(guān)于邊緣性腦炎[J].中國當(dāng)代神經(jīng)疾病雜志，2018,11〔5〕:489-490.[4]ErdemT,JosepD.Limbicencephalitisandvariants:classifi-cation,diagnosisandtreatment[J].Neurologist,2007,13〔5〕：261-271.[5]CianciV,LabateP.Non-paraneoplasticlimbicencephalitischaracterizedbymesio-temporalseizuresandextra-temporallesions:acasereport[J].Seizure,2018,19〔7〕:446-4