變更偏差糾偏

會計學(xué)1變更偏差糾偏主要內(nèi)容定義新修訂的GMP中內(nèi)容目的范圍分類職責(zé)變更程序變更流程批準前行動常見問題2第1頁/共72頁變更的定義為了改進之目的而提出的對藥品生產(chǎn)和管理全過程的某項內(nèi)容的變化。

3第2頁/共72頁新修訂的GMP關(guān)于變更控制的內(nèi)容第二百四十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準后方可實施。第二百四十一條應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔

料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準和實施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負責(zé)變更控制。4第3頁/共72頁第二百四十二條變更都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。第二百四十三條與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評估、制定實施計劃并明確實施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準。變更實施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。5第4頁/共72頁第二百四十四條改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時，還應(yīng)當(dāng)對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察。第二百四十五條變更實施時，應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。第二百四十六條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)保存所有變更的文件和記錄。6第5頁/共72頁變更控制的目的

保證產(chǎn)品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)的相關(guān)變更被及時有效的運行、批準、回顧和記錄，以確保：質(zhì)量安全有效，并且符合注冊標(biāo)準應(yīng)滿足所有的法律、法規(guī)產(chǎn)品適用于預(yù)定的用途產(chǎn)品或設(shè)施的生命周期里所有變更應(yīng)能有效追溯變更涉及的質(zhì)量、經(jīng)營、安全環(huán)境與健康可能引發(fā)的風(fēng)險進行了評估和管理7第6頁/共72頁8變

更

控

制

涉

及

的

方

面變更控制供應(yīng)商開發(fā)工藝改進設(shè)備改進備件型號改變清洗程序改進法規(guī)更新文件更新驗證狀態(tài)改變清洗劑改進新設(shè)備引進新產(chǎn)品引進第7頁/共72頁變更控制的范圍1.上市產(chǎn)品2.撤市產(chǎn)品3.廠房4.設(shè)備與設(shè)施5.檢驗方法6.質(zhì)量標(biāo)準7.在藥監(jiān)部門注冊、備案的技術(shù)文件8.生產(chǎn)工藝9.物料供應(yīng)商10.直接接觸藥品的包裝材料11.文件、記錄12.其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更舉例9第8頁/共72頁變更的分類三類較大需通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負面影響。企業(yè)必須按照法規(guī)要求報藥監(jiān)部門批準。二類中度需通過相應(yīng)的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。企業(yè)須根據(jù)《藥品注冊辦法》和其他相關(guān)要求，報藥監(jiān)部門備案。一類次要對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響或影響不大。企業(yè)自行控制，不需經(jīng)藥監(jiān)部門備案或批準。10第9頁/共72頁變更分類的舉例三類較大如原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更、制劑處方、質(zhì)量標(biāo)準、藥品有效期變更、直接接觸藥品的包裝材料、許可范圍內(nèi)的變更（如生產(chǎn)場地的變更）、新增藥品規(guī)格等變更。二類中度如關(guān)鍵生產(chǎn)條件的變更、印刷類包裝材料樣式的變更等一類次要如文件的變更、中間產(chǎn)品檢驗標(biāo)準或方法的變更、關(guān)鍵監(jiān)控點的變更、實驗室樣品常規(guī)處理方法的互換、色譜柱允許使用范圍內(nèi)的互換、試劑或培養(yǎng)基生產(chǎn)商的改變、生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的改變（不包括直接接觸藥品的部件材質(zhì)）、生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變以及不影響藥品質(zhì)量的包裝材料，如打包帶供應(yīng)商的改變等。11第10頁/共72頁變更控制專人（質(zhì)量部指定的專人）變更后續(xù)行動的執(zhí)行行動列表上變更行動的執(zhí)行人變更行動的執(zhí)行人申請者變更的發(fā)起變更過程中的協(xié)調(diào)工作，文件管理及變更行動的跟蹤變更行動的反饋變更可能涉及到的部門公司中各個部門變更執(zhí)行過程中各部門的職責(zé)

12第11頁/共72頁變更控制各部門的職責(zé)申請者根據(jù)崗位職責(zé)及SOP提出公司中各個部門對變更申請評估、審核、制訂行動計劃對經(jīng)質(zhì)量部負責(zé)人批準的變更申請和行動計劃實施，形成書面報告報給質(zhì)量管理部門。質(zhì)量管理部門對變更的管理，并指定專人負責(zé)界定分類，組織評估和審核，制訂行動計劃，跟蹤實施情況，對效果評價，及時反饋信息變更控制文件保存質(zhì)量部負責(zé)人對所有變更申請和行動計劃進行批準對變更進行批準13第12頁/共72頁變

更

程

序14第13頁/共72頁變更執(zhí)行流程變更類別變更實施、批準執(zhí)行流程一類變更由提出變更申請的部門自行評估、審核、實施變更備案流程二、三

類變更，以及不需要藥監(jiān)部門備案或批準但對藥品質(zhì)量有影響的一

類變更經(jīng)質(zhì)量部負責(zé)人批準后實施企業(yè)變更批準流程15第14頁/共72頁變更備案流程一類變更由變更的發(fā)起人提出變更申請經(jīng)部門負責(zé)人批準后實施由部門負責(zé)人組織相關(guān)人員（含使用部門負責(zé)人）對完成的變更進行效果評價，提出是否批準啟用的意見，交質(zhì)量管理部備案質(zhì)量管理部負責(zé)人進行備案確認。

上述變更不需要質(zhì)量部負責(zé)人批準。16第15頁/共72頁提交變更申請給出變更申請編號發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門相關(guān)部門給出各部門的反饋信息變更申請是否批準準備變更行動列表行動的落實變更的完成變更全過程的批準變更全過程完成的反饋變更執(zhí)行情況的跟蹤企業(yè)變更批準的流程17第16頁/共72頁18實施計劃未完成完成實施計劃提出變更申請（申請人）將變更申請表提交給變更控制專人（申請人）發(fā)放變更類型及變更申請表編號（變更控制專人）發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門（變更控制專人）給出是否同意的批復(fù)+實施計劃（各部門負責(zé)人）將信息反饋給變更控制專人（各部門負責(zé)人）總結(jié)：變更申請+實施計劃（變更控制專人）批準：變更申請+實施計劃（質(zhì)量部負責(zé)人）發(fā)放：批準的變更申請+實施計劃（變更控制專人）執(zhí)行實施計劃（各部門負責(zé)人）根據(jù)行動列表跟蹤實施計劃執(zhí)行情況（變更控制專人）完成實施計劃（各部門負責(zé)人）執(zhí)行實施計劃（驗證+穩(wěn)定性研究）（各部門負責(zé)人）通知變更控制行動已完成實施計劃（各部門負責(zé)人）申報及批準：藥監(jiān)部門補充申請（注冊部門）變更實施批準（質(zhì)量部負責(zé)人）通知變更實施批準決定（變更控制專人）修訂變更涉及的文件和SOP+員工培訓(xùn)（各實施部門）記錄第一次實施變更時間或批次（各實施部門）結(jié)束該變更并存檔涉及的所有文件（變更控制專人）企業(yè)變更批準流程第17頁/共72頁實現(xiàn)變更所需考慮的相關(guān)行動：—驗證

—穩(wěn)定性研究

—修改SOP或相關(guān)文件

—員工培訓(xùn)等舉例：對于初級包裝材料生產(chǎn)商的變更，應(yīng)考慮的相關(guān)變更行動有：1.包裝工藝驗證2.跟蹤穩(wěn)定性試驗3.修改相關(guān)文件等變更批準前的行動19第18頁/共72頁

職責(zé)：

范圍：：機器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的技術(shù)改變

變更的發(fā)起工程部及機器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的使用部門

變更執(zhí)行工程部

變更可能涉及到的部門使用部門，工程部，質(zhì)量部和其它相關(guān)部門

任務(wù)或措施：

再確認

再驗證

校準

風(fēng)險評估技術(shù)變更20第19頁/共72頁變更控制過程常見問題1.風(fēng)險評估沒有或不充分2.行動未按期完成，變更不能按期關(guān)閉，

行動不能執(zhí)行。3.新物料誤用于未驗證過的產(chǎn)品4.變更未關(guān)閉，相關(guān)產(chǎn)品已發(fā)行5.變更行動考慮不全6.穩(wěn)定性研究未進行或過多7.太多的變更21第20頁/共72頁

偏差處理22第21頁/共72頁主要內(nèi)容定義新修訂的GMP中內(nèi)容必要性原則分類職責(zé)產(chǎn)生范圍處理過程生產(chǎn)偏差調(diào)查流程23第22頁/共72頁24偏差——與已經(jīng)批準的影響產(chǎn)品質(zhì)量的標(biāo)準、規(guī)定、條件、安全、環(huán)境等不相符的情況，它包括藥品生產(chǎn)的全過程和各種相關(guān)影響因素。偏差管理——對生產(chǎn)或檢驗過程中出現(xiàn)的或可能存在的影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序。

第23頁/共72頁新修訂的GMP關(guān)于偏差管理的內(nèi)容第二百四十七條各部門負責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。第二百四十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。25第24頁/共72頁第二百四十九條任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應(yīng)當(dāng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。26第25頁/共72頁第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。

企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。27第26頁/共72頁第二百五十一條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。28第27頁/共72頁偏差調(diào)查的必要性

對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的偏差、難以解釋的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是GMP質(zhì)量管理制度的一個重要方面，應(yīng)對偏差進行徹底調(diào)查，并對結(jié)論和改進措施進行記錄和跟蹤。29第28頁/共72頁偏差處理的原則任何人員必須按照已經(jīng)批準的文件進行管理和操作。出現(xiàn)偏差必須立即報告并按偏差處理的程序進行。嚴禁隱瞞不報偏差及產(chǎn)生原因或未經(jīng)批準私自進行偏差處理的情況。30第29頁/共72頁偏差的分類1根據(jù)偏差管理的范圍分類——實驗室和非實驗室偏差A(yù).實驗室偏差——任何與檢驗過程相關(guān)的因素所引起的檢驗結(jié)果偏差。

包括取樣、樣品容器、存放條件、檢驗操作、計算過程等問題引起的偏差。31第30頁/共72頁B.非實驗室偏差——在排除實驗室偏差以外的由于其它任何因素所引起的對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實際或潛在的影響的偏差。其又可分為：

——非生產(chǎn)工藝偏差：因操作工未按程序操作、設(shè)備故障、生產(chǎn)環(huán)境或錯誤投料等原因所引起的偏差?！a(chǎn)工藝偏差：因工藝本身缺陷引起的偏差，即使人員操作、設(shè)備和物料完全正確也不可避免。32第31頁/共72頁實驗室偏差與生產(chǎn)偏差的關(guān)系因?qū)嶒炇覚z驗結(jié)果異常易于發(fā)現(xiàn)——當(dāng)發(fā)現(xiàn)檢驗結(jié)果異常時，應(yīng)首先開展實驗室內(nèi)部的偏差調(diào)查——當(dāng)檢驗結(jié)果異?？赡懿皇菍嶒炇以虍a(chǎn)生時，在實驗室調(diào)查的任何階段，均可啟動生產(chǎn)偏差調(diào)查，以盡可能減少生產(chǎn)偏差所造成的影響。33第32頁/共72頁偏差的分類2根據(jù)對藥品質(zhì)量影響程度的大小分類34次要偏差細小的對法規(guī)或程序的偏離，不會影響產(chǎn)品質(zhì)量，臨時性的調(diào)整無需進行深入的調(diào)查必須立刻采取糾正措施，并立即記錄在批生產(chǎn)記錄或其他GMP受控文件中。

主要偏差導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品內(nèi)/外質(zhì)量受到某種程度的影響，造成返工、回制等后果，違反GMP及SOP的文件必須進行深入的調(diào)查，查明原因采取糾正措施進行整改。重大偏差違反質(zhì)量政策或國家法規(guī)，危及產(chǎn)品安全及產(chǎn)品形象，導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品內(nèi)/外質(zhì)量受到某種程度的影響，以致產(chǎn)品整批報廢或成品收回等后果必須按規(guī)定的程序進行深入的調(diào)查，查明原因除必須建立糾正措施外，還必須建立長期的預(yù)防性措施第33頁/共72頁偏差處理人員的職責(zé)11.偏差報告人員/部門及時、如實報告；采取應(yīng)急處理措施；

協(xié)助調(diào)查原因；執(zhí)行及糾正措施的實施。

2.偏差涉及的相關(guān)部門

配合調(diào)查原因；提出處理意見及糾正預(yù)防措施，并提供相應(yīng)的書面報告。35第34頁/共72頁偏差處理人員的職責(zé)23.偏差調(diào)查小組成員為質(zhì)量部、生產(chǎn)部、物流采購部及工程部等的負責(zé)人或授權(quán)人。負責(zé)討論并制定偏差所涉及的物料或過程的處置建議以及相應(yīng)的糾正預(yù)防措施原因。

36第35頁/共72頁偏差處理人員的職責(zé)3

4.質(zhì)量部門

對偏差報告和調(diào)查系統(tǒng)的管理。

負責(zé)質(zhì)量偏差管理文件，制定不同類型偏差處理規(guī)程及時限。

在調(diào)查過程中與調(diào)查組長及團隊的協(xié)調(diào)。

對調(diào)查的范圍和對產(chǎn)品影響程度協(xié)調(diào)調(diào)查組進行再評估。

批準采取的糾正措施，確保糾正措施符合法律法規(guī)要求。

批準調(diào)查報告，包括批準繼續(xù)使用受調(diào)查影響物料、設(shè)備、區(qū)域、工藝、程序的書面意見。

審閱、評估調(diào)查延期完成的合理性。

決定產(chǎn)品、系統(tǒng)、儀器設(shè)備的處置。

審核和批準跟蹤及預(yù)防措施報告。37第36頁/共72頁偏差處理人員的職責(zé)45.管理層

確保需要立即采取的措施完成，包括隔離整批或部分批次，或停止生產(chǎn)操作等。

為調(diào)查及措施跟蹤提供需要的資源，包括調(diào)查人員和調(diào)查團隊。

企業(yè)質(zhì)量負責(zé)人負責(zé)審閱批準主要偏差和嚴重偏差。38第37頁/共72頁偏差產(chǎn)生的范圍1.文件的制定及執(zhí)行

2.物料接收、取樣、

儲存、發(fā)放3.生產(chǎn)、檢驗過程控制

4.環(huán)境控制

5.儀器設(shè)備校驗

6.清潔方面7.設(shè)備/設(shè)施

/計算機及系統(tǒng)

8.生產(chǎn)過程數(shù)據(jù)處理

9.驗證事宜

10.其他

舉例39第38頁/共72頁

當(dāng)發(fā)生下列事件或結(jié)果時，必須填寫偏差報告1）IPC試驗失敗11）純化水供水系統(tǒng)2）IPC設(shè)備異常12）監(jiān)測結(jié)果超出規(guī)定限度3）生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施異常13）在生產(chǎn)/包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲4）功能測試失敗14）計量儀器的校準不合格5）物料衡算和/或產(chǎn)率結(jié)果超標(biāo)15）超出時限的維護6）配方錯誤16）一批內(nèi)設(shè)備連續(xù)停止超過3小時

7）操作失誤17）一批內(nèi)設(shè)備同一故障停止超過3次8）生產(chǎn)環(huán)境異常18）其他重大事件和結(jié)果9）缺少生產(chǎn)記錄文件10）超標(biāo)結(jié)果已經(jīng)確認40第39頁/共72頁

責(zé)任生產(chǎn)主管負責(zé)報告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差；當(dāng)監(jiān)測結(jié)果超出限定范圍時，實驗室負責(zé)人負責(zé)提出偏差報告；

如純化水或塵埃粒子數(shù)當(dāng)計量儀器校準不合格或維護超出時間限制時，工程部主管負責(zé)提出偏差報告；由工程、生產(chǎn)、質(zhì)量經(jīng)理共同進行風(fēng)險評估，以確定對所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量的影響。生產(chǎn)部經(jīng)理負責(zé)確認是否涉及注冊內(nèi)容，

是否同意生產(chǎn)主管已采取的措施及需要追加的措施；質(zhì)量部經(jīng)理負責(zé)給出評估，負責(zé)給出是否需要采取更進一步措施；當(dāng)偏差與其他部門有關(guān)時，相應(yīng)部門負責(zé)人應(yīng)提出處理意見。41第40頁/共72頁

每一份偏差報告中，相關(guān)責(zé)任人必須給出下列信息1）產(chǎn)品物料號和產(chǎn)品名稱8）發(fā)生偏差/失敗的可能原因或解釋2）批號9）偏差在藥物的風(fēng)險性中的分類3）偏差發(fā)現(xiàn)者10）陳述是否影響其他批次或其他產(chǎn)品4）發(fā)現(xiàn)了什么偏差11）生產(chǎn)主管通知的人員5）偏差發(fā)現(xiàn)的時間和日期12）通知的時間和日期6）向主管報告偏差的時間和日期13）生產(chǎn)是否停止7）偏差/失敗的詳細描述14）最初采取的措施42第41頁/共72頁

*偏差是否影響注冊內(nèi)容*是否同意已采取的措施

*如需要，其他追加措施生產(chǎn)部經(jīng)理必須給出下列信息：

質(zhì)量部經(jīng)理必須給出一份綜述，包括：

*偏差是否影響本批產(chǎn)品質(zhì)量*對本批產(chǎn)品需要采取的追加措施*本批產(chǎn)品是否可以放行*

防止這類偏差今后再次發(fā)生的措施當(dāng)涉及到工程部、采購部或物流管理部等部門時：

*各部門經(jīng)理必須就涉及到本部門部分的內(nèi)容給出意見和相應(yīng)的措施

43第42頁/共72頁為防止再次發(fā)生同樣的偏差質(zhì)量部相關(guān)員工每周對措施的落實情況進行追蹤生產(chǎn)、工程、質(zhì)量及企業(yè)負責(zé)人在每個月的質(zhì)量會議上應(yīng)商討尚未解決的措施及未按期落實的措施44第43頁/共72頁生產(chǎn)偏差調(diào)查流程45發(fā)現(xiàn)偏差事件發(fā)起偏差事件報告立即采取行動相關(guān)部門完成初步評估并提交質(zhì)量部批準發(fā)起人通知相關(guān)部門，提交偏差報告給主管或經(jīng)理主要或嚴重偏差次要偏差無需進入根本原因調(diào)查成立調(diào)查組調(diào)查組開展根本原因的分析確認根本原因制定糾正預(yù)防措施質(zhì)量負責(zé)人最終批準調(diào)查最終處置質(zhì)量部批準調(diào)查負責(zé)人提出處置計劃第44頁/共72頁

糾正措施與預(yù)防措施

CAPA46第45頁/共72頁主要內(nèi)容定義新修訂的GMP中內(nèi)容目的CAPA的來源實施CAPA的職責(zé)CAPA程序相關(guān)來源的調(diào)查CAPA有效性的評估常見問題實例47第46頁/共72頁非常重要的定義糾正措施(CorrectiveAction)：為了消除已發(fā)現(xiàn)的不符合或其他不期望現(xiàn)象的根源所采取的行動，防止事情的再發(fā)生。預(yù)防措施（PreventiveAction）：為了消除潛在的不符合或其他不期望現(xiàn)象的根源所采取的行動，防止事情的發(fā)生。矯正措施：采取行動立即消除直接的質(zhì)量問題和不符合法規(guī)的有關(guān)問題。48第47頁/共72頁新修訂的GMP關(guān)于CAPA的內(nèi)容第二百五十二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠增進對產(chǎn)品和工藝的理解，改進產(chǎn)品和工藝。49第48頁/共72頁50第二百五十三條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立實施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容至少包括：

（一）對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問題。必要時，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法；

（二）調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因；

（三）確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生；

（四）評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性；

第49頁/共72頁51（五）對實施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄；

（六）確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負責(zé)人；

（七）確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員的評審。第二百五十四條實施糾正和預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)有文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存。第50頁/共72頁糾正預(yù)防措施的目的一個系統(tǒng)的、標(biāo)準的、有效的CAPA可以保證：偏差，不符合性、缺陷或其它不期望的情況不再

出現(xiàn)，或被永久糾正防止已識別的潛在風(fēng)險再次發(fā)生減少由于已知的問題和嚴重事件引起的召回事件滿足法規(guī)要求減少審計過程中的發(fā)現(xiàn)項提高一次合格率使生產(chǎn)過程更嚴格、持續(xù)性更好，提高客戶滿意度對于不可能消除根本原因的缺陷降低風(fēng)險52第51頁/共72頁CAPA在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)的應(yīng)用藥品研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移工業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品終止探索產(chǎn)品和工藝的可變性。在將糾正和預(yù)防措施納入迭代設(shè)計和研發(fā)過程時，糾正和預(yù)防措施方法學(xué)是有用的糾正和預(yù)防措施可用于反饋，前饋和持續(xù)改進的有效措施應(yīng)當(dāng)利用糾正和預(yù)防措施，并對措施的有效性進行評估產(chǎn)品終止后，糾正和預(yù)防措施應(yīng)繼續(xù)。應(yīng)當(dāng)考慮對市場上剩余產(chǎn)品的影響以及其他可能受影響的產(chǎn)品53第52頁/共72頁糾正和預(yù)防的來源54CAPA趨勢分析環(huán)境監(jiān)測偏差處理穩(wěn)定性數(shù)據(jù)年度產(chǎn)品回顧投訴/退貨/召回超標(biāo)結(jié)果檢驗/維修/維護審計整改管理回顧第53頁/共72頁實施CAPA的職責(zé)1.企業(yè)所有員工

正確理解糾正和預(yù)防措施(CAPA)規(guī)程的要求。在不合格問題發(fā)生時，按要求采取適當(dāng)?shù)拇胧?，并報告主管或直接領(lǐng)導(dǎo)。

2.

CAPA措施負責(zé)人

應(yīng)根據(jù)批準的計劃，在規(guī)定期限內(nèi)完成相應(yīng)的整改措施。定期檢查計劃的進展，直到所有的整改措施均已完成并最終得到質(zhì)量管理人員的確認、批準。因特殊原因，整改措施計劃需要進行變更或延長時，在原計劃完成日之前提出申請，并得到部門負責(zé)人、質(zhì)量管理部負責(zé)人的批準。

55第54頁/共72頁實施CAPA的職責(zé)3.質(zhì)量部

負責(zé)建立和維護糾正和預(yù)防措施(CAPA)系統(tǒng)。批準CAPA的執(zhí)行。確保CAPA的合理性、有效性和充分性。批準CAPA的變更、包括完成期限的延長。跟蹤CAPA實施進展情況。

4.企業(yè)質(zhì)量責(zé)任人

批準涉及產(chǎn)品召回、藥品監(jiān)督管理部門檢查發(fā)現(xiàn)等風(fēng)險級別較高問題的整改措施。56第55頁/共72頁糾

正

和

預(yù)

防

措

施

流

程571.問題識別2.評估3.問題調(diào)查4.分析、確認根本原因5.制定CAPA計劃6.執(zhí)行CAPA計劃7.CAPA跟蹤8.CAPA關(guān)閉類似問題是否曾經(jīng)發(fā)生？計劃批準措施完成、有效聯(lián)系以前調(diào)查的相關(guān)信息制定措施行動，確定責(zé)任人員、完成日期是否是是否第56頁/共72頁58發(fā)現(xiàn)超標(biāo)數(shù)據(jù)來料：與供應(yīng)商聯(lián)系發(fā)生的原因，以及需要采取的措施加工的半成品、成品：首先在實驗室進行調(diào)查，是否實驗室錯誤造成，如不是，與生產(chǎn)部、工程部一起調(diào)查產(chǎn)生的原因，確定可以對當(dāng)批采取的補救措施和避免今后再次發(fā)生的預(yù)防措施，如需要培訓(xùn)員工，修訂SOP等監(jiān)測數(shù)據(jù)超標(biāo)：設(shè)施運行異常、監(jiān)測前的狀態(tài)異常、或者水源的數(shù)值異常第57頁/共72頁59消費者投訴第一次投訴：調(diào)查原因，但是，可能找不到原因。給員工警覺的信息。是否需要修訂制度？需引起高度重視重復(fù)的投訴：供應(yīng)商的來料異常？來料質(zhì)量下降？生產(chǎn)設(shè)備運行異常？生產(chǎn)設(shè)備需要升級？最終措施：修訂現(xiàn)有的制度，

對現(xiàn)有設(shè)備改造，升級在線監(jiān)測設(shè)備，密切注視來料質(zhì)量或質(zhì)量趨勢第58頁/共72頁60自查或政府檢查個別缺陷：一般采取糾正措施就可以了，如加強對員工的培訓(xùn)，但是多次、多處出現(xiàn)的缺陷：反思是否需要編制、修改現(xiàn)行的SOP。如對偏差報告中提到的措施落實不及時措施：建立定期質(zhì)量會議制度，討論跟蹤不及時、長期懸而不決的問題第59頁/共72頁61出現(xiàn)報廢批、返工批

經(jīng)濟損失：產(chǎn)品昂貴，有時不能進行返工調(diào)查原因：在原因調(diào)查清楚前，不能盲目進行返工。否則，返工后也不能保證返工的產(chǎn)品能合格可能的原因：

1.是否實驗室的分析錯誤

2.是否生產(chǎn)設(shè)備有問題:檢查設(shè)備日志

3.是否工藝本身或參數(shù)設(shè)置有問題：多批批生產(chǎn)記錄的比較

4.是否員工操作有問題：檢查批生產(chǎn)記錄

5.是否在線計量儀器有問題批返工：把產(chǎn)品帶回到合格狀態(tài)長期方案：修改工藝

第60頁/共72頁62驗證、確認失敗確認失?。簩υO(shè)備做改進，或更改設(shè)備的

某一個部件驗證失?。簩に囎稣{(diào)整，或放棄該工藝

第61頁/共72頁63風(fēng)險評估硬件：增加硬件設(shè)備，或?qū)ΜF(xiàn)有設(shè)備進行升級制定或修訂制度：建立新SOP或修訂現(xiàn)有的SOP人員：培訓(xùn)員工

第62頁/共72頁64糾正措施有效性的評估：調(diào)查的有效性可以提供在采取糾正措施前的證據(jù)（真實的數(shù)據(jù)）采用了合適的方式和手段，確定發(fā)生問題的根本原因擬訂的糾正措施是建立在對原因調(diào)查中原始數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上的對原因的調(diào)查和擬采取的糾正措施進行了詳細地記錄

第63頁/共72頁65糾正措施有效性的評估：執(zhí)行的有效性（1）當(dāng)事人參與了糾正措施的設(shè)計和執(zhí)行考慮了所需要的投入、產(chǎn)出、資源和控制，以保證有效地執(zhí)行糾正措施，（如培訓(xùn)、建立/修訂制度、員工的資質(zhì)、建立/修訂標(biāo)準和驗證等）直接與執(zhí)行糾正措施相關(guān)的人員了解變更后的程序和變更的原因，并參加了相應(yīng)的培訓(xùn)對所有相關(guān)的文件及保留記錄的要求做了更改，反映了需要的變化

第64頁/共72頁66糾正措施有效性的評估：執(zhí)行的有效性（2）由相關(guān)的責(zé)任人或責(zé)任部