XX制藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在制藥業(yè)的應(yīng)用

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在制藥業(yè)的應(yīng)用華瑞制藥徐林1質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理歷程2002年美國(guó)FDA首倡在質(zhì)量體系中運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法2005年11月，ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理最終稿完成2006年、2008美國(guó)、歐盟分別批準(zhǔn)為指南和GMP附件背景社會(huì)對(duì)藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高現(xiàn)代藥品研發(fā)和生產(chǎn)越來(lái)越復(fù)雜，費(fèi)用越來(lái)越高藥監(jiān)部門(mén)擁有的資源有限政府責(zé)任：協(xié)調(diào)社會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量的期望和可支配資源的矛盾工業(yè)界與監(jiān)管部門(mén)需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的決策方式2ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理以科學(xué)為基礎(chǔ)的系統(tǒng)而公開(kāi)的決策方法范圍：供工業(yè)界和監(jiān)管部門(mén)應(yīng)用以保護(hù)病人為最終目的以科學(xué)為基礎(chǔ)投入與風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng)建立信任3質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本概念質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)指質(zhì)量危害出現(xiàn)的可能性和嚴(yán)重性的結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在產(chǎn)品生命周期內(nèi)對(duì)其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、信息交流和回顧評(píng)審的系統(tǒng)化過(guò)程4啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受回顧風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)回顧不接受質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)信息交流質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的結(jié)果質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本流程5質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的重要環(huán)節(jié)－風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別指發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量危害，它關(guān)注“什么可能會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題”，以及可能的后果風(fēng)險(xiǎn)分析是對(duì)已識(shí)別危害的估計(jì)，可用定性或定量方法描述質(zhì)量危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是根據(jù)給定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所識(shí)別、分析的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較、判別。6質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的重要環(huán)節(jié)－風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制

將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平的各種決定和措施，它重點(diǎn)關(guān)注：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受水平之上？可采取什么措施來(lái)降低或消除質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？在利益、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的平衡點(diǎn)是什么？在控制已確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會(huì)導(dǎo)致新的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？風(fēng)險(xiǎn)降低系指質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)可接受水平時(shí)用于降低和避免質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程，包括為降低風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性或其發(fā)生概率所采取的措施。7質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的重要環(huán)節(jié)－風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)回顧評(píng)審對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的過(guò)程進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并定期對(duì)其進(jìn)行回顧評(píng)審的過(guò)程8質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具非正式工具－以經(jīng)驗(yàn)和企業(yè)內(nèi)部SOP為基礎(chǔ)，被實(shí)踐證明行之有效，如：質(zhì)量審計(jì)投訴處理產(chǎn)品質(zhì)量趨勢(shì)分析正式管理工具－在足夠數(shù)量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持下，可定量或半定量地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制9FailureModeEffectsAnalysisFMEA（缺陷模式效應(yīng)分析）通過(guò)分析生產(chǎn)過(guò)程的各種潛在缺陷模式以判斷其對(duì)產(chǎn)品可能的后果降低風(fēng)險(xiǎn)的方法針對(duì)各種缺陷模式FMEA依賴(lài)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的深入了解FMEA通過(guò)解析生產(chǎn)過(guò)程，將復(fù)雜問(wèn)題簡(jiǎn)單化FMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯(lián)系起來(lái)10質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)管管理的的應(yīng)用用質(zhì)量管管理體體系文件培訓(xùn)質(zhì)量缺缺陷產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量回回顧變更控控制持續(xù)改改進(jìn)/CAPA監(jiān)管研發(fā)設(shè)備和和設(shè)施施物料管管理生產(chǎn)及及其計(jì)計(jì)劃實(shí)驗(yàn)室室管理理和穩(wěn)穩(wěn)定性性研究究包裝材材料和和標(biāo)簽簽11質(zhì)量管管理體體系－－無(wú)菌菌保證證體系系無(wú)菌保保證的的兩大大潛在在風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)因素素?zé)o菌保保證工工藝管理體體系12F0、污染染菌與與無(wú)菌菌保證證值的的關(guān)系系SAL＝F0/D––lgN0SAL:無(wú)無(wú)菌保保證值值，無(wú)無(wú)菌保保證水水平（（微生生物殘殘存概概率））的負(fù)負(fù)對(duì)數(shù)數(shù)F0:滅菌菌工藝藝的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)滅滅菌時(shí)時(shí)間D：121度下下污染染菌的的耐熱熱參數(shù)數(shù)No：：滅菌菌開(kāi)始始前的的污染染菌數(shù)數(shù)13滅菌工工藝與與滅菌菌前微微生物物控制制的關(guān)關(guān)系滅菌工藝滅菌前微生物控制要求類(lèi)別過(guò)度殺滅F0≥12低，不必每批監(jiān)控污染菌最終滅菌工藝，無(wú)菌保證值≥6殘存概率F0≥8高，應(yīng)每批監(jiān)控污染菌，盡量加入除菌過(guò)濾器，應(yīng)有原料微生物標(biāo)準(zhǔn)F0<8很高，必須采用除菌過(guò)濾，每批監(jiān)控滅菌前污染菌（或過(guò)濾前污染菌），每批監(jiān)控灌裝區(qū)的環(huán)境非最終滅菌工藝（無(wú)菌生產(chǎn)工藝）無(wú)菌保證值≥314無(wú)菌保保證缺缺陷的的模式式和原原因產(chǎn)品無(wú)無(wú)菌保保證滅菌工工藝滅菌前前微生生物污污染滅菌設(shè)設(shè)備滅菌工工藝驗(yàn)驗(yàn)證二次污污染包裝密密封性性原料設(shè)備和和生產(chǎn)產(chǎn)過(guò)程程生產(chǎn)環(huán)環(huán)境生產(chǎn)時(shí)時(shí)限無(wú)菌保保證管管理體體系15復(fù)方氨氨基酸酸注射射液無(wú)菌保保證風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)管管理非正式式的FMEA16滅菌工工藝的的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估估氨基酸酸滅菌菌工藝藝121℃，，F(xiàn)08-12風(fēng)險(xiǎn)因因素：：滅菌菌程序序的F0值偏低低缺陷后后果：：滅菌菌不徹徹底措施：：設(shè)計(jì)計(jì)與建建造優(yōu)優(yōu)良的的滅菌菌設(shè)備備，充充分的的驗(yàn)證證，嚴(yán)嚴(yán)格的的日常常管理理水循環(huán)環(huán)式旋旋轉(zhuǎn)滅滅菌釜釜，熱熱均勻勻性好好，多多點(diǎn)溫溫度控控制，，防止止二次次污染染驗(yàn)證熱熱穿透透標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)8≤F0平均均－3SD≤F0平均均＋3SD≤12溫度探探頭每每3個(gè)個(gè)月校校驗(yàn)一一次，，每年年再驗(yàn)驗(yàn)證熱熱穿透透微生物物挑戰(zhàn)戰(zhàn)試驗(yàn)驗(yàn)體現(xiàn)現(xiàn)最差差條件件每天監(jiān)監(jiān)測(cè)滅滅菌冷冷卻水水每3個(gè)個(gè)月月熱熱交交換換器器檢檢漏漏17質(zhì)量量風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)滅菌菌釜釜的的設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)和和驗(yàn)驗(yàn)證證可可保保證證滅滅菌菌工工藝藝的的適適用用性性，，即即產(chǎn)產(chǎn)品品能能均均勻勻受受熱熱，，使使其其F0達(dá)到到8-12微生生物物挑挑戰(zhàn)戰(zhàn)試試驗(yàn)驗(yàn)證證明明F0在最最小小時(shí)時(shí)，，產(chǎn)產(chǎn)品品滅滅菌菌前前污污染染量量≤≤1000CFU/瓶瓶，，且且污污染染菌菌在在產(chǎn)產(chǎn)品品中中D值值≤≤1分分鐘鐘時(shí)時(shí)，，無(wú)無(wú)菌菌保保證證水水平平≤≤10-6不會(huì)會(huì)發(fā)發(fā)生生二二次次污污染染風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)水水平平：：可可以以接接受受滅菌菌工工藝藝的的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估估18原材材料料和和內(nèi)內(nèi)包包裝裝材材料料的的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估估缺陷陷模模式式微生生物物質(zhì)質(zhì)量量失失控控后果果：：可可導(dǎo)導(dǎo)致致產(chǎn)產(chǎn)品品滅滅菌菌前前微微生生物物含含量量失失控控缺陷陷的的原原因因供應(yīng)應(yīng)商商質(zhì)質(zhì)量量保保證證不不完完善善－－污污染染不不均均勻勻常規(guī)規(guī)取取樣樣檢檢驗(yàn)驗(yàn)不不能能保保證證發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)缺缺陷陷19原材材料料和和內(nèi)內(nèi)包包裝裝材材料料的的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估估管理理措措施施采購(gòu)購(gòu)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)控控制制原原輔輔料料微微生生物物限限度度供應(yīng)應(yīng)商商均均按按SOP規(guī)規(guī)定定經(jīng)經(jīng)過(guò)過(guò)嚴(yán)嚴(yán)格格篩篩選選和和檢檢驗(yàn)驗(yàn)每批批檢檢查查微微生生物物含含量量，，嚴(yán)嚴(yán)格格管管理理倉(cāng)倉(cāng)儲(chǔ)儲(chǔ)條條件件輸液液瓶瓶定定點(diǎn)點(diǎn)采采購(gòu)購(gòu)，，熱熱塑塑封封裝裝，，防防止止淋淋濕濕和和昆昆蟲(chóng)蟲(chóng)污污染染對(duì)有有微微生生物物缺缺陷陷史史的的供供應(yīng)應(yīng)商商采采取取針針對(duì)對(duì)性性的的措措施施風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)水水平平：：通通過(guò)過(guò)年年度度質(zhì)質(zhì)量量回回顧顧證證明明20滅菌菌前前各各工工序序風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估估缺陷陷模模式式：：滅滅菌菌前前微微生生物物失失控控后果果：：超超出出已已驗(yàn)驗(yàn)證證的的滅滅菌菌工工藝藝的的范范圍圍，，導(dǎo)導(dǎo)致致滅滅菌菌不不徹徹底底原因因：：設(shè)備備清清潔潔、、消消毒毒不不當(dāng)當(dāng)包裝裝容容器器清清洗洗不不當(dāng)當(dāng)生產(chǎn)產(chǎn)環(huán)環(huán)境境和和操操作作人人員員引引入入關(guān)鍵鍵設(shè)設(shè)備備偏偏差差殘留留微微生生物物在在適適宜宜的的條條件件下下繁繁殖殖21管理理措措施施－－監(jiān)監(jiān)控控制定定滅滅菌菌前前微微生生物物含含量量警警戒戒、、糾糾偏偏、、合合格格標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)證證確確定定滅滅菌菌前前微微生生物物含含量量樣樣品品的的存存放放和和檢檢驗(yàn)驗(yàn)方方法法SOP保保證證樣樣品品的的代代表表性性進(jìn)行行年年度度樣樣品品結(jié)結(jié)果果回回顧顧以以反反映映整整體體狀狀況況滅菌菌前前各各工工序序風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估估22滅菌菌前前各各工工序序風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估估管理理措措施施（（設(shè)設(shè)備備清清潔潔））計(jì)算算機(jī)機(jī)管管理理設(shè)設(shè)備備的的狀狀態(tài)態(tài)經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)證證的的CIP和和SIP程程序序由計(jì)計(jì)算算機(jī)機(jī)控控制制關(guān)關(guān)鍵鍵參參數(shù)數(shù)：：水水溫溫，，清清潔潔劑劑濃濃度度，，流流速速，，時(shí)時(shí)間間，，閥閥門(mén)門(mén)的的開(kāi)開(kāi)閉閉，，蒸蒸汽汽溫溫度度，，壓壓力力等等SOP詳詳細(xì)細(xì)規(guī)規(guī)定定各各種種生生產(chǎn)產(chǎn)計(jì)計(jì)劃劃模模式式下下CIP、、SIP的的周周期期與與有有效效期期23滅菌菌前前各各工工序序風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估估管理理措措施施（（消消除除生生產(chǎn)產(chǎn)環(huán)環(huán)境境和和人人員員造造成成的的污污染染））符合合歐歐盟盟動(dòng)動(dòng)態(tài)態(tài)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的的潔潔凈凈區(qū)區(qū)備料料和和配配液液為為C級(jí)級(jí)灌裝裝為為C級(jí)級(jí)背背景景下下的的局局部部A級(jí)級(jí)壓蓋蓋為為C級(jí)級(jí)A級(jí)級(jí)下下連連續(xù)續(xù)微微粒粒監(jiān)監(jiān)測(cè)測(cè)，，C級(jí)級(jí)區(qū)區(qū)每每周周監(jiān)監(jiān)測(cè)測(cè)HVAC系系統(tǒng)統(tǒng)由由計(jì)計(jì)算算機(jī)機(jī)控控制制的的恒恒風(fēng)風(fēng)量量送送風(fēng)風(fēng)每年年2次次DOP測(cè)測(cè)試試計(jì)算算機(jī)機(jī)自自動(dòng)動(dòng)配配液液與與灌灌裝裝，，最最大大限限度度減減少少人人員員接接觸觸原原料料的的機(jī)機(jī)會(huì)會(huì)24滅菌菌前前各各工工序序風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估估管理理措措施施（（工工藝藝和和關(guān)關(guān)鍵鍵設(shè)設(shè)備備偏偏差差））控制制各各步步驟驟的的時(shí)時(shí)限限選用用國(guó)國(guó)際際著著名名廠廠商商的的藥藥液液過(guò)過(guò)濾濾器器，，使使用用前前后后完完整整性性測(cè)測(cè)試試，，使使用用周周期期經(jīng)經(jīng)過(guò)過(guò)驗(yàn)驗(yàn)證證發(fā)生生偏偏差差后后增增補(bǔ)補(bǔ)滅滅菌菌前前微微生生物物含含量量樣樣品品SOP明明確確規(guī)規(guī)定定了了發(fā)發(fā)生生諸諸如如停停電電、、通通風(fēng)風(fēng)系系統(tǒng)統(tǒng)故故障障、、環(huán)環(huán)境境衛(wèi)衛(wèi)生生狀狀況況超超標(biāo)標(biāo)等等偏偏差差后后應(yīng)應(yīng)采采取取的的相相應(yīng)應(yīng)措措施施。。洗瓶瓶設(shè)設(shè)備備經(jīng)經(jīng)清清洗洗效效果果和和微微生生物物殘殘留留驗(yàn)驗(yàn)證證。。設(shè)設(shè)置置了了洗洗瓶瓶水水過(guò)過(guò)濾濾器器壓壓差差和和水水壓壓低低限限保保護(hù)護(hù)傳傳感感器器。。規(guī)定定洗洗瓶瓶水水過(guò)過(guò)濾濾器器最最長(zhǎng)長(zhǎng)使使用用時(shí)時(shí)間間25滅菌菌前前各各工工序序風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估估風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)對(duì)每每年年數(shù)數(shù)千千個(gè)個(gè)滅滅菌菌前前微微生生物物檢檢查查結(jié)結(jié)果果的的回回顧顧性性評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)，，可可以以證證明明風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)得得到到了了有有效效的的控控制制生產(chǎn)環(huán)境境動(dòng)態(tài)監(jiān)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)據(jù)回顧性性評(píng)價(jià)證證明潔凈凈環(huán)境狀狀況良好好關(guān)鍵生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備得得到良好好維護(hù)，，極少發(fā)發(fā)生偏差差根據(jù)實(shí)踐踐針對(duì)性性地制定定、修訂訂相關(guān)SOP滅菌前各各工序風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)可以以接受26滅菌工序序的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估缺陷模式式滅菌不完完全或過(guò)過(guò)度滅菌菌二次污染染已滅菌產(chǎn)產(chǎn)品和未未滅菌產(chǎn)產(chǎn)品混淆淆后果：達(dá)達(dá)不到無(wú)無(wú)菌保證證的要求求原因記錄儀表表故障，，關(guān)鍵滅滅菌參數(shù)數(shù)數(shù)據(jù)失失真熱交換器器泄漏，，導(dǎo)致熱熱傳遞介介質(zhì)染菌菌管理不當(dāng)當(dāng)27滅菌工序序的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估管理措施施啟動(dòng)滅菌菌程序之之前，操操作人員員必須確確認(rèn)滅菌菌設(shè)備、、滅菌工工藝、測(cè)測(cè)溫探頭頭均在驗(yàn)驗(yàn)證或校校驗(yàn)的有有效期內(nèi)內(nèi)。滅菌全過(guò)過(guò)程處在在自動(dòng)控控制系統(tǒng)統(tǒng)和監(jiān)測(cè)測(cè)顯示系系統(tǒng)兩套套相互獨(dú)獨(dú)立的監(jiān)監(jiān)控系統(tǒng)統(tǒng)以及操操作人員員的監(jiān)督督之下。。每天對(duì)冷冷卻用的的注射用用水取樣樣檢查微微生物水水平。每每季度對(duì)對(duì)熱交換換器進(jìn)行行泄漏檢檢測(cè)。28滅菌工序序的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估管理措施施（防止止混淆））整個(gè)滅菌菌工序所所在區(qū)域域與外界界上鎖隔隔離采用能防防止未滅滅菌產(chǎn)品品非法離離開(kāi)滅菌菌車(chē)的裝裝置。待滅菌區(qū)區(qū)與已滅滅菌區(qū)之之間上鎖鎖隔離。。在每個(gè)滅滅菌產(chǎn)品品裝載車(chē)車(chē)上放置置滅菌指指示膠帶帶。滅菌結(jié)束束后的產(chǎn)產(chǎn)品必須須在已滅滅菌區(qū)卸卸載，并并計(jì)數(shù)。。封簽的的解封由由雙人負(fù)負(fù)責(zé)。嚴(yán)格的物物料平衡衡。采用用自動(dòng)化化滅菌車(chē)車(chē)裝載與與卸載設(shè)設(shè)備，最最大限度度地避免免人員操操作帶來(lái)來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)。29滅菌工序序的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)價(jià)從未發(fā)生生已滅菌菌產(chǎn)品與與未滅菌菌產(chǎn)品的的混淆事事件。從未出現(xiàn)現(xiàn)滅菌過(guò)過(guò)程的F0值低于內(nèi)內(nèi)控限度度。滅菌冷卻卻水的微微生物檢檢測(cè)和熱熱交換器器的泄漏漏試驗(yàn)結(jié)結(jié)果表明明，沒(méi)有有發(fā)生熱熱交換器器的泄漏漏事件。。風(fēng)險(xiǎn)水平平評(píng)級(jí)：：可以接接受。30燈檢與包包裝工序序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估缺陷模式式：存在在極少密密封破壞壞的產(chǎn)品品后果：個(gè)個(gè)別產(chǎn)品品污染微微生物原因：包包裝材料料的缺陷陷，意外外的撞擊擊，劇烈烈變溫等等31燈檢與包包裝工序序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估管理措施施對(duì)粗洗后后的玻璃璃瓶逐瓶瓶進(jìn)行燈燈檢，將將有缺陷陷的剔除除產(chǎn)品逐瓶瓶燈檢，，將有缺缺陷的產(chǎn)產(chǎn)品剔除除燈檢工經(jīng)經(jīng)培訓(xùn)考考核。燈燈檢工定定期接受受視力檢檢查。燈檢工每每連續(xù)燈燈檢40-60分鐘后后，眼睛睛必須休休息10分鐘燈檢合格格的產(chǎn)品品均采用用泡塑材材料和外外紙箱進(jìn)進(jìn)行保護(hù)護(hù)。外包包裝通過(guò)過(guò)嚴(yán)格的的跌落試試驗(yàn)，確確保其對(duì)對(duì)產(chǎn)品的的保護(hù)作作用。32燈檢與包包裝工序序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估估已最大限限度地避避免有密密封缺陷陷的產(chǎn)品品被放行行上市。。市場(chǎng)投訴訴率可以以接受風(fēng)險(xiǎn)可以以接受33生產(chǎn)過(guò)程程微生物物學(xué)質(zhì)量量監(jiān)控的的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估缺陷模式式－質(zhì)量量監(jiān)控失失敗樣品缺乏乏代表性性檢測(cè)方法法不科學(xué)學(xué)后果造成生產(chǎn)產(chǎn)過(guò)程的的微生物物學(xué)質(zhì)量量處于受受控狀態(tài)態(tài)的假象象。產(chǎn)品無(wú)菌菌質(zhì)量不不合格，，但被錯(cuò)錯(cuò)誤地判判為合格格產(chǎn)品而而放行上上市34生產(chǎn)過(guò)程程微生物物學(xué)質(zhì)量量監(jiān)控的的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估原因檢測(cè)方法法不科學(xué)學(xué)取樣方案案不科學(xué)學(xué)，使得得樣品不不具有代代表性管理措施施在每批產(chǎn)產(chǎn)品灌封封的開(kāi)始始、中間間、結(jié)束束均取樣樣，進(jìn)行行滅菌前前含菌量量的檢測(cè)測(cè)和污染染菌的耐耐熱試驗(yàn)驗(yàn)所有原輔輔料的含含菌量檢檢驗(yàn)方法法、產(chǎn)品品滅菌前前的含菌菌量檢測(cè)測(cè)方法及及污染菌菌的耐熱熱試驗(yàn)方方法均經(jīng)經(jīng)過(guò)科學(xué)學(xué)的驗(yàn)證證35生產(chǎn)過(guò)程程微生物物學(xué)質(zhì)量量監(jiān)控的的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估估檢驗(yàn)方法法均經(jīng)過(guò)過(guò)驗(yàn)證，，取樣方方案可確確保樣品品的代表表性風(fēng)險(xiǎn)水平平評(píng)級(jí)：：可以接接受36產(chǎn)品密封封系統(tǒng)的的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估缺陷模式式產(chǎn)品的包包裝密封封存在缺缺陷，無(wú)無(wú)法確保保產(chǎn)品在在有效期期內(nèi)的密密封完好好性后果：產(chǎn)產(chǎn)品無(wú)菌菌得不到到保證原因：包包裝密封封材料和和密封方方法設(shè)計(jì)計(jì)不合理理37產(chǎn)品密封封系統(tǒng)的的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估管理措施施膠塞、玻玻璃瓶和和鋁蓋供供應(yīng)商經(jīng)經(jīng)過(guò)定期期審計(jì)。。抽樣監(jiān)測(cè)測(cè)軋蓋后后的鋁蓋蓋鈕力矩矩，應(yīng)符符合標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。在密封系系統(tǒng)的部部件發(fā)生生變更時(shí)時(shí)，必須須評(píng)估其其對(duì)密封封系統(tǒng)完完好性的的影響，，必要時(shí)時(shí)重新進(jìn)進(jìn)行密封封完好性性驗(yàn)證。。密封系統(tǒng)統(tǒng)的密封封完好性性經(jīng)過(guò)驗(yàn)驗(yàn)證：符符合美國(guó)國(guó)針劑協(xié)協(xié)會(huì)（PDA））和美國(guó)國(guó)USP有關(guān)專(zhuān)專(zhuān)論的要要求風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估估：可以以接受38管理和操操作人員員的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估缺陷模式式：各種種人為差差錯(cuò)（有有章不循循）后果：各各種偏差差原因：培培訓(xùn)，經(jīng)經(jīng)驗(yàn)，責(zé)責(zé)任心，，工作強(qiáng)強(qiáng)度管理措施施嚴(yán)格的招招聘制度度和多層層次的培培訓(xùn)計(jì)劃劃。20年來(lái)來(lái)符合國(guó)國(guó)際先進(jìn)進(jìn)GMP的無(wú)菌菌藥品生生產(chǎn)實(shí)際際經(jīng)驗(yàn)。。生產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量系統(tǒng)統(tǒng)員工隊(duì)隊(duì)伍非常常穩(wěn)定對(duì)關(guān)鍵作作業(yè)實(shí)行行雙重復(fù)復(fù)核機(jī)制制。足夠的人人員？風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估估：可以以接受39質(zhì)量評(píng)價(jià)價(jià)程序的的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估缺陷模式式：遺漏漏關(guān)鍵控控制點(diǎn)后果對(duì)所出現(xiàn)現(xiàn)的偏差差不能進(jìn)進(jìn)行正確確的判斷斷和處理理。無(wú)菌質(zhì)量量不合格格的產(chǎn)品品被錯(cuò)誤誤地評(píng)判判為合格格產(chǎn)品而而放行上上市原因缺乏科學(xué)學(xué)合理的的質(zhì)量評(píng)評(píng)價(jià)程序序。對(duì)偏差的的處理程程序和組組織架構(gòu)構(gòu)欠缺科科學(xué)合理理性40質(zhì)量評(píng)價(jià)價(jià)程序的的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估管理措施施嚴(yán)格的質(zhì)量量評(píng)價(jià)程序序：批生產(chǎn)產(chǎn)記錄、中中間控制記記錄、質(zhì)量量檢驗(yàn)記錄錄必須經(jīng)相相應(yīng)的負(fù)責(zé)責(zé)人審核。。在此基礎(chǔ)礎(chǔ)之上，QA質(zhì)量評(píng)評(píng)價(jià)員、質(zhì)質(zhì)量管理室室主任對(duì)批批生產(chǎn)、中中控和檢驗(yàn)驗(yàn)記錄進(jìn)行行雙重審核核。設(shè)計(jì)了科學(xué)學(xué)合理的批批評(píng)價(jià)記錄錄表所有偏差均均經(jīng)微生物物專(zhuān)家審核核；質(zhì)量總總監(jiān)必須根根據(jù)微生物物專(zhuān)家的意意見(jiàn)決定產(chǎn)產(chǎn)品是否放放行。質(zhì)量評(píng)價(jià)人人員有足夠夠的資質(zhì)和和經(jīng)驗(yàn)41產(chǎn)品質(zhì)量回回顧PQR質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管管理的形式式之一通過(guò)年度質(zhì)質(zhì)量回顧評(píng)評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)水水平是否可可接受，是是否需要特特定的CAPA生產(chǎn)企業(yè)專(zhuān)專(zhuān)人撰寫(xiě)，，企業(yè)QP和MT批批準(zhǔn)，上級(jí)級(jí)QM批準(zhǔn)準(zhǔn)42產(chǎn)品質(zhì)量回回顧報(bào)告主要內(nèi)容生產(chǎn)情況統(tǒng)統(tǒng)計(jì)質(zhì)量綜述原料和包裝裝材料：各各物料接受受、放行和和使用情況況；供應(yīng)商商變更、重重大偏差；；供應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估關(guān)鍵中間控控制IPC和成品檢檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)統(tǒng)計(jì)滅菌前微生生物計(jì)數(shù)結(jié)結(jié)果統(tǒng)計(jì)－－專(zhuān)題報(bào)告告滅菌前微生生物耐熱性性測(cè)試無(wú)菌檢查結(jié)結(jié)果統(tǒng)計(jì)－－專(zhuān)題報(bào)告告，OOS調(diào)查報(bào)告告43產(chǎn)品質(zhì)量回回顧報(bào)告質(zhì)量綜述－－IPC和和成品檢驗(yàn)驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)計(jì)各項(xiàng)理化檢檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)統(tǒng)計(jì)趨勢(shì)分析..\..\Intralipid\annualqualityreview\AppendixesIL20%-QualityData&Charts.xls與上年度數(shù)數(shù)據(jù)比較，，結(jié)論報(bào)廢批次及及偏差綜述述偏差綜述報(bào)報(bào)告，偏差差調(diào)查報(bào)告告工藝和檢驗(yàn)驗(yàn)方法變更更藥品補(bǔ)充申申請(qǐng)上市后穩(wěn)定定性試驗(yàn)（（On-goingstabilitystudy)穩(wěn)定性試驗(yàn)驗(yàn)計(jì)劃和批批號(hào)情況，，階段性結(jié)結(jié)果及趨勢(shì)勢(shì)質(zhì)量相關(guān)投投訴、退貨貨和召回統(tǒng)統(tǒng)計(jì)及分析析44產(chǎn)品質(zhì)量回回顧報(bào)告質(zhì)量綜述上年度糾正正措施落實(shí)實(shí)情況及效效果評(píng)估對(duì)新獲上市市許可證的的特別承諾諾落實(shí)情況況驗(yàn)證關(guān)鍵工藝和和設(shè)備再驗(yàn)驗(yàn)證情況公用工程和和關(guān)鍵介質(zhì)質(zhì)情況空調(diào)凈化系系統(tǒng)及環(huán)境境監(jiān)控結(jié)果果統(tǒng)計(jì)和趨趨勢(shì)分析總體質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、、CAPA建議、結(jié)結(jié)論報(bào)告分發(fā)名名單45偏差調(diào)查－－質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)管理的應(yīng)應(yīng)用偏差處理基基本流程部門(mén)偏差報(bào)報(bào)告QA登記微生物主管管與微生物相相關(guān)微生物調(diào)查查報(bào)告QA偏差報(bào)報(bào)告CAPA程程序產(chǎn)品決定是結(jié)束QA重要偏差確認(rèn)部門(mén)偏偏差報(bào)告CAPA程程序結(jié)束否是否46偏差調(diào)查－－質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)管理的應(yīng)應(yīng)用微生物偏差差調(diào)查報(bào)告告高級(jí)培訓(xùn)\2.pdf47變更控制基本流程提出申請(qǐng)微生物室主主管意見(jiàn)QA總監(jiān)審審查申請(qǐng)是否需要申申報(bào)注冊(cè)部意見(jiàn)見(jiàn)總經(jīng)理部意意見(jiàn)驗(yàn)證主管確確認(rèn)/驗(yàn)證證文件管理室室審核文件件注冊(cè)部SFDA微生物主管管確認(rèn)/驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)論QA總監(jiān)批批準(zhǔn)文件分發(fā)提交相關(guān)資資料注冊(cè)批復(fù)文文件是否48工藝變更中中的質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)管理變更：某氨氨基酸注射射液滅菌程程序由旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)滅菌變?yōu)闉椴恍D(zhuǎn)滅滅菌，F(xiàn)0范圍不變變變更理由：：清潔生產(chǎn)產(chǎn)的建議，，可降低破破損率，延延長(zhǎng)設(shè)備使使用壽命微生物主管管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估估缺陷模式為為滅菌不徹徹底原因?yàn)闊岽┐┩覆痪鶆騽蚪ㄗh措施：：通過(guò)驗(yàn)證證保證產(chǎn)品品的F0符符合標(biāo)準(zhǔn)49質(zhì)量總監(jiān)意意見(jiàn)：值得得開(kāi)展驗(yàn)證證，為非注注冊(cè)變更驗(yàn)證經(jīng)理設(shè)計(jì)了完整整的熱穿透透驗(yàn)證方案案，包括不不同裝載條條件和不同同裝量規(guī)格格實(shí)施了驗(yàn)證證，結(jié)論250ml規(guī)格能符符合8≤F0平均－3SD≤F0平均＋3SD≤12，，但500ml規(guī)格格超出此范范圍微生物主管管：確認(rèn)驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果，，250ml規(guī)格質(zhì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)不不增加，500ml規(guī)格風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)增加質(zhì)量總監(jiān)：：批準(zhǔn)250ml規(guī)規(guī)格實(shí)施不不旋轉(zhuǎn)滅菌菌，否決500ml規(guī)格的申申請(qǐng)工藝變更中中的質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)管理50質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管管理指導(dǎo)糾糾正和預(yù)防防措施法定檢查內(nèi)外審計(jì)各類(lèi)偏差投訴穩(wěn)定性考察察PQR其他信息偏差信息CAPA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估高級(jí)培訓(xùn)\3.pdf51偏差：某批批凍干粉針針環(huán)境監(jiān)控控，多人手手套微生物物同時(shí)超糾糾偏限度。。原因和污染染途徑：包裝與滅菌菌：外購(gòu)滅滅菌手套包包裝為每副副裝無(wú)菌復(fù)復(fù)合袋，60副裝紙紙盒、6盒盒裝塑料袋袋和紙箱；；連同紙箱箱輻照滅菌菌使用方式：：塑料袋進(jìn)進(jìn)C級(jí)區(qū)；；C、B級(jí)級(jí)緩沖室內(nèi)內(nèi)取出紙盒盒并乙醇消消毒；打開(kāi)開(kāi)紙盒并乙乙醇消毒復(fù)復(fù)合袋；復(fù)復(fù)合袋移入入B級(jí)更衣衣室風(fēng)險(xiǎn)：紙盒盒不密封，，不能阻止止微生物污污染；乙醇醇消毒不能能有效殺滅滅芽孢質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管管理指導(dǎo)糾糾正和預(yù)防防措施52質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管管理指導(dǎo)糾糾正和預(yù)防防措施糾正（Correction）更換另一批批號(hào)手套并并用殺芽孢孢劑消毒手手套表面評(píng)估手套和和環(huán)境監(jiān)控控結(jié)果－偶偶有檢出增加紫外線線照射復(fù)合合袋表面25分鐘/面，并用用殺芽孢劑劑處理復(fù)合合袋表面5分鐘評(píng)估手套和和環(huán)境監(jiān)控控結(jié)果－恢恢復(fù)正常糾偏措施（（CorrectiveAction)使用進(jìn)口多多層密封包包裝無(wú)菌手手套驗(yàn)證現(xiàn)有手手套加雙層層密封包裝裝后環(huán)氧乙乙烷滅菌效效果預(yù)防措施（（PreventiveAction）53藥品監(jiān)管應(yīng)應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)管理有針對(duì)性地地制定檢查查方案SMFPQR有重點(diǎn)地實(shí)實(shí)施檢查偏差處理報(bào)報(bào)告變更控制驗(yàn)證運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)管理概概念分析判判斷具體問(wèn)問(wèn)題科學(xué)為基礎(chǔ)礎(chǔ)，不一刀刀切54廠房設(shè)施和和設(shè)備設(shè)計(jì)降低污染預(yù)防混淆衛(wèi)生狀況為什么無(wú)菌菌灌裝工藝藝要在B級(jí)級(jí)背景下的的A級(jí)環(huán)境境內(nèi)進(jìn)行？？無(wú)菌灌裝區(qū)區(qū)能安排最最終滅菌產(chǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)產(chǎn)嗎？制袋和灌裝裝能分別在在兩個(gè)廠內(nèi)內(nèi)進(jìn)行嗎？？55非最終滅菌菌的無(wú)菌制制劑的質(zhì)量量風(fēng)險(xiǎn)無(wú)菌保證水水平灌裝容器數(shù)數(shù)不低于3000，，結(jié)果應(yīng)當(dāng)當(dāng)是沒(méi)有微微生物生長(zhǎng)長(zhǎng)（WHO1992)95%置信信限下，污污染概率小小于0.1%（歐盟盟1997，2003）灌裝容器數(shù)數(shù)5000以下時(shí)，，結(jié)果應(yīng)當(dāng)當(dāng)是沒(méi)有微微生物生長(zhǎng)長(zhǎng)（美國(guó)FDA）無(wú)菌保證取取決于包裝材料和和生產(chǎn)設(shè)備備的滅菌（（污染概概率10-6)藥液除菌過(guò)過(guò)濾（微微生物截留留率107/cm2）無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)環(huán)境無(wú)菌操作人人員、無(wú)菌菌灌裝工藝藝布局及過(guò)過(guò)程生產(chǎn)環(huán)境和和無(wú)菌操作作是造成高高污染率的的關(guān)鍵因素素56非最終滅菌菌無(wú)菌藥品品環(huán)境的特特殊性特殊的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)，決定了了環(huán)境的特特殊要求創(chuàng)造、維持持無(wú)菌生產(chǎn)產(chǎn)環(huán)境，并并有效屏蔽蔽人員活動(dòng)動(dòng)產(chǎn)生的污污染環(huán)境潔凈標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)和HVAC系統(tǒng)統(tǒng)設(shè)計(jì)都以以此為目標(biāo)標(biāo)57國(guó)際上無(wú)菌菌生產(chǎn)潔凈凈度要求的的演變WHOGMP1992（（靜態(tài)））潔凈級(jí)別空氣懸浮粒子最大允許數(shù)/m3浮游菌限度0.5-5μm>5μmCFU/m3A(層流臺(tái))35000<1B350005C3500002000100D35000002000050058WHOGMP2002

級(jí)別靜態(tài)動(dòng)態(tài)最大允許粒子數(shù)/m3最大允許粒子數(shù)/m30.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定59WHOGMP1992層流系統(tǒng)應(yīng)應(yīng)均勻送風(fēng)風(fēng)，水平風(fēng)風(fēng)速約0.45m/s，垂直直風(fēng)速約0.3m/s，但具具體數(shù)值應(yīng)應(yīng)據(jù)設(shè)備類(lèi)類(lèi)型而定。。為達(dá)到B、、C和D級(jí)級(jí)區(qū)的要求求，每一房房間的換氣氣次數(shù)一般般應(yīng)不低于于20次/小時(shí)，而而且應(yīng)有良良好的氣流流型式和合合適的過(guò)濾濾器(高效效空氣粒子子過(guò)濾器)。最終滅菌注注射劑的灌灌裝應(yīng)在C級(jí)背景環(huán)環(huán)境局部層層流A級(jí)條條件下進(jìn)行行。非最終滅菌產(chǎn)產(chǎn)品無(wú)菌過(guò)濾濾后，產(chǎn)品必必須在無(wú)菌條條件下的A級(jí)級(jí)/B級(jí)背背景，或B級(jí)級(jí)/C級(jí)背景景進(jìn)行處理和和灌裝。Aftersterilefiltration,theproductmustbehandledanddispensedintocontainersunderasepticconditionsinagradeAorBareawithagradeBorCbackgroundrespectively.60WHOGMP2002（動(dòng)態(tài)））級(jí)別b空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時(shí)c接觸碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A3333B10555C1005025－D20010050－61WHOGMP2002層流系統(tǒng)在其其工作區(qū)應(yīng)均均勻送風(fēng)，風(fēng)風(fēng)速為0.4520％m/s(指導(dǎo)值)B級(jí)區(qū)：指無(wú)無(wú)菌配制和灌灌裝中A級(jí)區(qū)區(qū)所處的背景景環(huán)境為了達(dá)到B、、C、D級(jí)區(qū)區(qū)的要求，換換氣次數(shù)應(yīng)根根據(jù)房間的大大小、室內(nèi)的的設(shè)備和操作作人員的數(shù)量量來(lái)決定。每每一潔凈室通通常至少每小小時(shí)換氣20次，氣流形形式良好，并并配有合適的的高效過(guò)濾器器。無(wú)菌制備的產(chǎn)產(chǎn)品的處理和和灌裝以及對(duì)對(duì)外暴露的無(wú)無(wú)菌設(shè)備的處處理，應(yīng)在B級(jí)區(qū)內(nèi)局部部A級(jí)條件下下進(jìn)行。62歐盟GMP（（1997,2003)空氣微粒標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)與WHOGMP相相同2002級(jí)別b空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時(shí)c接觸碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A1111B10555C1005025－D20010050－63歐盟GMP（（1997,2003)層流系統(tǒng)在其其工作區(qū)應(yīng)均均勻送風(fēng)，風(fēng)風(fēng)速為0.4520％m/s(指導(dǎo)值)B級(jí)區(qū)：指無(wú)無(wú)菌配制和灌灌裝中A級(jí)區(qū)區(qū)所處的背景景環(huán)境為了達(dá)到B、、C、D級(jí)區(qū)區(qū)的要求，換換氣次數(shù)應(yīng)根根據(jù)房間的大大小、室內(nèi)的的設(shè)備和操作作人員的數(shù)量量來(lái)決定。A,B,C區(qū)區(qū)應(yīng)配有合適適終端過(guò)濾器器，如高效過(guò)過(guò)濾器。2003版比比1997版版增加了A級(jí)級(jí)區(qū)連續(xù)空氣氣微粒監(jiān)測(cè)的的要求，并建建議對(duì)B級(jí)區(qū)區(qū)也進(jìn)行連續(xù)續(xù)監(jiān)測(cè)。64FDA無(wú)菌生生產(chǎn)指南2004只有動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，無(wú)靜態(tài)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)65FDA2004無(wú)菌操作區(qū)為為ISO5與無(wú)菌操作區(qū)區(qū)直接相鄰的的環(huán)境至少為為ISO7。。（等同于動(dòng)動(dòng)態(tài)的B級(jí)））66趨勢(shì)B級(jí)區(qū)污染風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)太高－否否定了B級(jí)環(huán)環(huán)境動(dòng)態(tài)下能能實(shí)現(xiàn)無(wú)菌，，進(jìn)行無(wú)菌操操作的概念對(duì)無(wú)菌操作的的保護(hù)的要求求越來(lái)越強(qiáng)化化動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)監(jiān)控取代靜態(tài)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)充分認(rèn)識(shí)到：：非最終滅菌菌產(chǎn)品的無(wú)菌菌保證很大程程度上取決于于無(wú)菌操作區(qū)區(qū)污染微生物物的概率，而而該概率受其其外圍環(huán)境微微生物污染狀狀況的影響對(duì)最終滅菌產(chǎn)產(chǎn)品的環(huán)境要要求弱化歐洲制袋/灌灌裝連續(xù)化LVP已不要要求A級(jí)保護(hù)護(hù)67結(jié)論歐美對(duì)核心區(qū)區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)監(jiān)控要求基本本相同，WHO的標(biāo)準(zhǔn)略略低。良好的外圍環(huán)環(huán)境對(duì)保證核核心區(qū)低污染染概率有重要要意義，從