ACOG臨床指引-宮頸癌篩查

ACOG臨床指南—ACOG臨床指南——宮頸癌篩查（131號(hào)，2012年11月）在過(guò)去的30年中，由于宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的廣泛應(yīng)用，美國(guó)宮頸癌的發(fā)病率降低了50%以上。1975年，該發(fā)病率為每100,000女性中14.8例發(fā)病。到2008年，降低至100,000女性中6.6例發(fā)病。疾病的死亡率也有類(lèi)似程度的下降，從1975年的每100,000女性中5.55例，降低至2008年每100,000女性中2.38例死亡（1）。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）估計(jì)，2012年美國(guó)將會(huì)有12,170例新發(fā)宮頸癌，4,220例死于該病（2）。宮頸在全世界范圍內(nèi)都很常見(jiàn)，尤其是在未行篩查的國(guó)家，估計(jì)每年有530,000例新發(fā)病例，275,000例患者死于該?。?,4）。宮頸癌篩查進(jìn)入社區(qū)后，宮頸癌的發(fā)生率即出現(xiàn)顯著下降（5,6）。宮頸癌篩查的新技術(shù)在不斷改進(jìn)，根據(jù)結(jié)果給出的臨床建議也不斷更新。此外，不同年齡段女性對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)-獲益情況的考慮也有不同，體現(xiàn)在年齡特異性的篩查推薦方案中。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)、美國(guó)陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)（ASCCP），和美國(guó)臨床病理學(xué)會(huì)（ASCP）新近更新了他們對(duì)宮頸癌篩查的聯(lián)合指南（7），并且美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組更新的建議也已發(fā)行（8）。本文的目的在于對(duì)宮頸癌篩查的最佳證據(jù)做以綜述。背景大多數(shù)宮頸癌發(fā)生于從未篩查或篩查不充分的女性（9,10）。有研究估計(jì)50%的宮頸癌患者從未行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，另有10%在診斷宮頸癌之前的5年內(nèi)未行篩查（11-13）。因此，大約有60%被診斷的宮頸癌是由于篩查不充分導(dǎo)致的。額外的公共健康措施對(duì)于改善篩查途徑非常重要，因?yàn)檫@些婦女經(jīng)常是沒(méi)有保險(xiǎn)或保險(xiǎn)額不足的。盡管對(duì)于有篩查途徑的美國(guó)出生的女性，宮頸癌的發(fā)生率在減少，但移民到美國(guó)的女性，缺乏規(guī)律的健康保健資源或沒(méi)有保險(xiǎn)的女性，患病風(fēng)險(xiǎn)尤為高（14）。宮頸腫瘤的自然病史人乳頭瘤病毒（HPV）分為2類(lèi)——1）致癌性和2）非致癌性。感染致瘤性（及高危）HPV是發(fā)生宮頸鱗狀細(xì)胞癌必要但不充分的條件。因此，僅有很少一部分感染HPV的女性會(huì)發(fā)展為明確的宮頸病變或?qū)m頸癌。目前的宮頸癌癌變模型假設(shè)HPV感染導(dǎo)致一過(guò)性或持續(xù)感染（15,16）。大多數(shù)HPV感染是一過(guò)性的，進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)很小。僅有一少部分感染是持續(xù)性的，但無(wú)論年齡因素，持續(xù)感染1年和2年則預(yù)計(jì)有顯著的后續(xù)發(fā)生宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）3級(jí)或?qū)m頸癌的風(fēng)險(xiǎn)（7,17,18）。對(duì)于決定HPV持續(xù)感染的因素尚無(wú)充分的認(rèn)識(shí)。HPV基因型是目前發(fā)現(xiàn)與持續(xù)感染和病變進(jìn)展，最重要的決定性因素。HPV-16的致癌潛能最高，導(dǎo)致世界范圍內(nèi)約55-60%的宮頸癌。HPV-18的致癌性次之，導(dǎo)致10-15%的宮頸癌。其他的約10種亞型與剩余的宮頸癌相關(guān)（19-21）。已知增加HPV持續(xù)感染機(jī)會(huì)的協(xié)同因素包括吸煙、免疫系統(tǒng)受損、HIV病毒感染（22,23）。在10多歲或20多歲的年輕女性，HPV感染非常常見(jiàn)，隨年齡增長(zhǎng)感染率下降（24-27）。大多數(shù)年輕女性，尤其是小于21歲者，她們的免疫系統(tǒng)能在8個(gè)月內(nèi)有效清除感染，85-90%女性能在平均8-24個(gè)月內(nèi)將病毒負(fù)荷減低至檢測(cè)不到的水平（28-34）。在這些人群中，隨著感染的清除，大多數(shù)宮頸腫瘤也能自然消退（30,32,35-38）。與通常的認(rèn)識(shí)不同，30-65歲的婦女，HPV感染的自然病程不隨年齡改變（39）。對(duì)于30歲及以上女性，無(wú)論年齡，新近獲得HPV感染都有同樣低的持續(xù)存在的可能（39）。然而，大于30歲女性中檢測(cè)出的HPV感染更可能反應(yīng)的是持續(xù)感染。因此，隨年齡增加發(fā)生高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變（HSILs）的幾率升高（39）。已知低度上皮內(nèi)瘤變，或CINI，是HPV急性感染的表現(xiàn)，病變消退轉(zhuǎn)為正常組織的概率很高，故這些病例進(jìn)行期待治療是合適的。目前臨床上對(duì)CIN2的臨床處理有爭(zhēng)議，因?yàn)闇?zhǔn)確診斷有困難，適合的治療方案也不確定。觀察者之間對(duì)CIN2診斷有較大程度的差異。CIN2的預(yù)后似乎是低級(jí)別和高級(jí)別病變的混合，而通過(guò)組織學(xué)很難對(duì)此進(jìn)行簡(jiǎn)單的區(qū)分，而不僅僅是一種獨(dú)立的中間病變（40,41）。考慮到CIN2分類(lèi)的局限性，ASCCP和美國(guó)病理學(xué)會(huì)采用了修訂后的2級(jí)組織學(xué)分類(lèi)方法（低度鱗狀上皮內(nèi)瘤變，［LSILs］和高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變［HSIL］），由此取消將CIN2作為獨(dú)立類(lèi)型（42）。在一組對(duì)CIN3未經(jīng)治療的患者中報(bào)道，30年宮頸浸潤(rùn)癌的累積發(fā)生率為30.1%，證明CIN3具有進(jìn)展為癌的顯著風(fēng)險(xiǎn)（43）。在估算恰當(dāng)?shù)暮Y查間隔時(shí)，考慮到疾病進(jìn)展所需的時(shí)間非常重要。大多數(shù)HPV相關(guān)性宮頸腫瘤的進(jìn)展非常緩慢。重度不典型增生進(jìn)展為宮頸浸潤(rùn)癌，平均需要3-7年。因此，對(duì)于這種比較緩慢的病程，適于進(jìn)行頻率較低的檢查。宮頸細(xì)胞學(xué)篩查技術(shù)液基細(xì)胞和傳統(tǒng)方法的宮頸細(xì)胞學(xué)標(biāo)本均可用于篩查。從宮頸移行帶收集脫落細(xì)胞，將其轉(zhuǎn)移至液體儲(chǔ)存液中，在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行處理（液基細(xì)胞技術(shù)），或直接轉(zhuǎn)移至玻片并固定（傳統(tǒng)技術(shù)）。污染的血液、分泌物和潤(rùn)滑劑（包括患者自己用的潤(rùn)滑劑）都可能干擾對(duì)樣本的解釋。至少有一個(gè)生產(chǎn)廠家列出了被證明不含干擾物質(zhì)的潤(rùn)滑劑的清單（44-46）。如果用水性的潤(rùn)滑劑，盡量減少其與宮頸接觸部位的用量，并選擇符合液基細(xì)胞試劑廠家建議的一種潤(rùn)滑劑，這點(diǎn)很重要。陰道窺具上的少量水樣潤(rùn)滑劑不會(huì)降低宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果的質(zhì)量（47-51）。4項(xiàng)已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估潤(rùn)滑劑對(duì)傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)的影響，結(jié)果表明它對(duì)宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果的質(zhì)量沒(méi)有影響（47-51）。直接用于宮頸的大量潤(rùn)滑劑（例如，1-1.5cm的帶狀潤(rùn)滑劑直接覆于宮頸口）會(huì)影響標(biāo)本的準(zhǔn)確性（46），但這不是臨床操作的常規(guī)。一項(xiàng)對(duì)4,068例液基細(xì)胞抹片檢測(cè)的標(biāo)本進(jìn)行回顧性研究，0.4%有不明物質(zhì)導(dǎo)致錯(cuò)誤解釋的結(jié)果，至少有一半可能與使用潤(rùn)滑劑有關(guān)（45）。用液基細(xì)胞方法收集宮頸細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的優(yōu)點(diǎn)是：一個(gè)標(biāo)本可以既做細(xì)胞學(xué)、HPV檢查、檢查是否為意義不明的非典型鱗狀上皮細(xì)胞（ASC-US）、檢測(cè)是否歐淋球菌和衣原體感染。盡管理論上，液基細(xì)胞技術(shù)有諸多優(yōu)點(diǎn)，包括易于解釋、過(guò)濾血和其他碎片、制片不滿(mǎn)意率低，但8項(xiàng)研究和一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析顯示液基細(xì)胞技術(shù)在發(fā)現(xiàn)CIN的敏感性和特異性方面均不必傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)篩查技術(shù)更有優(yōu)勢(shì)（52,53）。細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果報(bào)告的Bethesda系統(tǒng)，在美國(guó)被接受（見(jiàn)框圖1）。從1988年以來(lái)，進(jìn)行過(guò)2次修訂?？驁D1.2001年宮頸細(xì)胞學(xué)報(bào)告Bethesda系統(tǒng)標(biāo)本種類(lèi)：指：傳統(tǒng)檢查（抹片檢查）、液基細(xì)胞制片，或其他。標(biāo)本的質(zhì)量：的合檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)（描述是否有宮頸管/宮頸移行帶成分，以及其他質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如部分可見(jiàn)出血、炎癥等。不符合檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)（指出原因）—樣本被拒收或未經(jīng)處理（指出原因）—樣本被處理并檢測(cè)，但用于評(píng)估上皮異常是不滿(mǎn)意的（指出原因）一般分類(lèi)（可選擇的）。未見(jiàn)上皮內(nèi)病變或惡性病變@其他：見(jiàn)解釋/結(jié)果（如，40歲或以上女性的內(nèi)膜細(xì)胞）?上皮細(xì)胞異常：見(jiàn)解釋/結(jié)果（明確是“鱗狀”或“腺樣”）解釋/結(jié)果?未見(jiàn)上皮內(nèi)病變或惡性病變（如果沒(méi)有腫瘤的細(xì)胞學(xué)證據(jù)，無(wú)論是否有病原菌或其他肺腫瘤異常發(fā)現(xiàn)，需在上述一般分類(lèi)，或解釋/結(jié)果部分，或這兩個(gè)部分中均注明。—病原菌陰道毛滴蟲(chóng)真菌微生物，形態(tài)上符合念珠菌屬菌群改變提示為細(xì)菌性陰道病細(xì)菌形態(tài)符合放線菌屬細(xì)胞改變符合單純皰疹病毒—其他非腫瘤的異常發(fā)現(xiàn)（可有選擇的報(bào)告；不必全部列出）反應(yīng)性細(xì)胞改變，可能與以下相關(guān)：炎癥（包括典型的修復(fù)）放射宮內(nèi)節(jié)育器子宮切除術(shù)后腺細(xì)胞的狀態(tài)萎縮。其他（未全部列出）—內(nèi)膜細(xì)胞（40歲及以上女性）（如果沒(méi)有鱗狀上皮內(nèi)病變時(shí)需指出）。上皮細(xì)胞異常—鱗狀細(xì)胞不典型鱗狀細(xì)胞（ASC）意義不明的（ASCUS）不能除外HSIL（ASC-H）低度鱗狀上皮內(nèi)瘤變（LSIL）（包括：HPV/輕度增生/宮頸上皮內(nèi)瘤變CIN1高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變（HSIL）（包括：中重度增生、原位癌；CIN2和CIN3）可疑浸潤(rùn)（如果懷疑有浸潤(rùn)時(shí)）鱗狀細(xì)胞癌—腺細(xì)胞不典型宮頸管細(xì)胞（不另行說(shuō)明，或在注釋中注明）內(nèi)膜細(xì)胞（不另行說(shuō)明，或在注釋中注明）腺細(xì)胞（不另行說(shuō)明，或在注釋中注明）不典型宮頸管細(xì)胞，傾向腫瘤腺細(xì)胞，傾向腫瘤宮頸管原位腺癌（AIS）腺癌宮頸管子宮內(nèi)膜子宮外未特殊說(shuō)明的。其他惡性腫瘤（需指出）輔助檢查對(duì)檢查方法和報(bào)告結(jié)果進(jìn)行簡(jiǎn)短說(shuō)明，使臨床醫(yī)生方便理解。自動(dòng)閱片如果為自動(dòng)閱片，注明設(shè)備和結(jié)果。交代注意事項(xiàng)和建議建議應(yīng)簡(jiǎn)明，并符合專(zhuān)業(yè)組織發(fā)布的臨床隨訪指南（可包含相關(guān)發(fā)布內(nèi)容的參考資料）ReprintedfromSolomonD,NayarR（editor）.TheBethesdaSystemforReportingCervicalCytology,SecondEdition.NewYork：Springer-Verlag，2004withkindpermissionofSpringerScienceMedia.人乳頭瘤病毒檢測(cè)美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了幾項(xiàng)用于發(fā)現(xiàn)宮頸HPVDNA的檢測(cè)。他們可以檢測(cè)脫落宮頸細(xì)胞中有潛在導(dǎo)致宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)（高危型）的15-18種HPV亞型（54）。其中的13-14種亞型是最常見(jiàn)的高危型。這些試劑盒應(yīng)根據(jù)FDA批準(zhǔn)的適用范圍正確使用，并達(dá)到臨床檢查的標(biāo)準(zhǔn)（55-57）。未獲批準(zhǔn)的檢查不能應(yīng)用。HPV檢測(cè)的適應(yīng)征為：令對(duì)細(xì)胞學(xué)ASCUS的婦女，決定是否需要行陰道鏡（分流檢查）。今對(duì)30-65歲以上女性，與細(xì)胞學(xué)一同進(jìn)行宮頸癌篩查（聯(lián)合篩查）。該檢查僅能用于檢測(cè)高危型HPV病毒。檢測(cè)低危HPV病毒沒(méi)有意義，故不應(yīng)進(jìn)行低危HPV病毒檢測(cè)（58）。本文中關(guān)于HPV檢測(cè)的參考文獻(xiàn)均指高危型HPV。一些主要學(xué)會(huì)的指南還包括一些非適應(yīng)癥的使用，如治療后隨診。這些非適應(yīng)癥使用應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)這些主要學(xué)會(huì)的指南。HPV分型目前有兩項(xiàng)HPV分型檢查經(jīng)過(guò)FDA批準(zhǔn)并投入商業(yè)使用。一項(xiàng)僅針對(duì)HPV-16，另一項(xiàng)針對(duì)HPV-16、18或二者共存。指南支持在30-65歲接受細(xì)胞學(xué)和HPV聯(lián)合篩查的女性中，如果細(xì)胞學(xué)陰性，而HPV高危型檢測(cè)陽(yáng)性，則可以使用HPV分型檢測(cè)，上述兩種檢查均可使用。HPV疫苗目前介紹的疫苗針對(duì)兩種最常見(jiàn)的致癌HPV亞型：HPV-16和18,提前了宮頸癌的基礎(chǔ)預(yù)防。但該疫苗對(duì)HPV-16和18以外的導(dǎo)致約30%宮頸癌的其他亞型，其交叉保護(hù)作用有限（60,61）。疾病控制中4（CDC）的接種咨詢(xún)委員會(huì)（ACIP,advisorycommitteeonimmunizationpractices），和美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（ACOG）推薦，9-26歲女性注射疫苗（62-64）。ACIP建議在女孩可能有HPV暴露的年齡之前注射疫苗。然而，更多的女性愿意年長(zhǎng)一些或在病毒暴露后接受疫苗。據(jù)估計(jì)，在廣泛應(yīng)用疫苗后20年可能將會(huì)出現(xiàn)宮頸癌顯著下降（65）。目前，宮頸癌篩查仍然是保護(hù)婦女免受宮頸癌的最佳途徑。推薦篩查方法暫不考慮HPV疫苗的情況（7）。本文是基于普通人群的宮頸癌篩查指南。權(quán)衡宮頸癌預(yù)防中的獲益及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防宮頸癌是篩查的主要目的，但隨著疾病發(fā)生的降低，在決策過(guò)程中其他方面的考慮變得同等重要。例如，有創(chuàng)診斷操作的效益（如，陰道鏡和活檢），對(duì)可能自然消退的病變過(guò)度治療，會(huì)導(dǎo)致負(fù)面后果，花費(fèi)增加，并有影響生育結(jié)局的可能。對(duì)于參加宮頸癌篩查項(xiàng)目的患者，應(yīng)認(rèn)真考慮HPV感染可能導(dǎo)致的焦慮和名譽(yù)損害（66-68）。臨床問(wèn)題和建議?篩查應(yīng)于何時(shí)開(kāi)始？宮頸癌篩查應(yīng)在21歲開(kāi)始。不考慮是否開(kāi)始性生活或其他行為相關(guān)危險(xiǎn)因素，小于21歲的女性不做篩查（見(jiàn)表1）（7）。不考慮開(kāi)始性生活時(shí)間，建議21歲開(kāi)始篩查的建議，因?yàn)?1歲之間年齡組的女性很少發(fā)生癌，并且缺乏此類(lèi)篩查有效的資料（69,70）。僅有0.1%的宮頸癌病例在20歲以前發(fā)?。?）,也就是15-19歲的女性中，每年每1,000,000人中有大約1-2例宮頸癌（1,71）。此外，美國(guó)和英國(guó)的研究表明年輕女性篩查不能降低其宮頸癌的發(fā)生率。（69,72）。表1.宮頸癌的篩查方法：美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)、美國(guó)陰道鏡和宮頸病理協(xié)會(huì)、美國(guó)臨床病理協(xié)會(huì)聯(lián)合建議人群 篩查方法的建議 說(shuō)明21歲以下女性無(wú)需篩查21-29歲女性每3年一次細(xì)胞學(xué)30-65歲女性 每5年一次細(xì)胞學(xué)和HPV不推薦單獨(dú)HPV檢測(cè)聯(lián)合檢測(cè)每3年一次細(xì)胞學(xué)65歲以上女性此前篩查充分陰性，則無(wú)既往有CIN2、CIN3需篩查 或AIS，應(yīng)繼續(xù)常規(guī)的該年齡段的篩查，至少進(jìn)行20年全子宮切除術(shù)無(wú)需篩查 針對(duì)沒(méi)有宮頸，且在后女性既往20年中無(wú)后女性CIN2,、CIN3、AIS和宮頸癌病史者接受HPV疫苗依照各年齡段的建議(與的女性 未接受免疫的婦女相同)縮寫(xiě)：CIN,宮頸上皮內(nèi)瘤變；HPV,人乳頭瘤病毒。ModifiedfromSaslowD,SolomonD,LawsonHW,KillackeyM,KulasingamSL,CainJ,etal.AmericanCancerSociety,AmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology,andAmericanSocietyforClinicalPathologyscreeningguidelinesforthepreventionandearlydetectionofcervicalcancer.CACancerJClin.2012;62(3):147-72.年輕女性通常在初次陰道性交后短期內(nèi)獲得HPV感染(30-33,72,73)。幾乎所有人在1-2年內(nèi)免疫清除病毒，并不引起腫瘤改變(23,30,34-38)。青少年患癌很罕見(jiàn)，但上皮內(nèi)瘤變不罕見(jiàn)。對(duì)10,090例12-18歲女性進(jìn)行宮頸抹片檢查，422例標(biāo)本報(bào)告LSIL(5.7%)，僅55例標(biāo)本為HSIL(0.7%)(74)。較推薦的時(shí)間提前開(kāi)始篩查可能會(huì)增加焦慮、患病率和花費(fèi)，并導(dǎo)致過(guò)度隨診。要特別注意對(duì)青少年帶上性傳播疾病或潛在癌前病變的標(biāo)簽所導(dǎo)致的情緒反應(yīng)，因?yàn)榍嗌倌昶谑歉叨戎匾曌晕倚蜗蠛蛣傞_(kāi)始性活動(dòng)的時(shí)期。有研究表明既往行切除瘤灶手術(shù)的女性發(fā)生早產(chǎn)的幾率明顯升高（75）。但一項(xiàng)全面綜述和薈萃分析顯示，只有與既往無(wú)異常宮頸細(xì)胞學(xué)結(jié)果和陰道鏡檢查陰性的人相比，接受該手術(shù)的女性早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)才有顯著增加（76）。對(duì)于年輕女性應(yīng)避免不必要的宮頸切除，盡管長(zhǎng)期以來(lái)被接受的LEEP和妊娠不良結(jié)局有關(guān)的結(jié)論已經(jīng)受到挑戰(zhàn)。生育衛(wèi)生保健開(kāi)始不應(yīng)基于宮頸癌篩查。對(duì)于小于21歲女性宮頸癌的重要預(yù)防策略包括，HPV疫苗和減少性傳播疾病暴露的安全性行為咨詢(xún)。?篩查應(yīng)做何種檢查？21-29歲女性應(yīng)行細(xì)胞學(xué)檢查，每3年篩查一次。30歲以下女性不必行聯(lián)合檢查。30-65歲。推薦每5年行細(xì)胞學(xué)和HPV聯(lián)合檢查一次。每3年單獨(dú)行細(xì)胞學(xué)檢查也是可行的。用傳統(tǒng)或液基細(xì)胞方法篩查均可（7）。上述篩查建議不針對(duì)宮頸癌患者、HIV感染者、免疫抑制者，以及宮內(nèi)乙烯雌酚暴露者。HPV檢測(cè)較細(xì)胞學(xué)檢查更敏感，但特異性較低（77）。不建議對(duì)＜30歲女性進(jìn)行聯(lián)合篩查，因?yàn)檫@個(gè)年齡組性活躍的女性高危型HPV感染率高，但宮頸癌的發(fā)生率很低（78））。對(duì)改組人群使用聯(lián)合篩查將會(huì)發(fā)現(xiàn)大量一過(guò)性沒(méi)有致癌性的HPV感染。對(duì)小于30歲人群，與單獨(dú)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)篩查比較，進(jìn)行聯(lián)合篩查敏感性增加，特異性降低，將導(dǎo)致更多的檢查，但對(duì)降低癌癥發(fā)生沒(méi)有幫助（79）。30歲以上女性如果細(xì)胞學(xué)和HPVDNA檢測(cè)均為陰性，那么在后續(xù)4-6年中發(fā)展為CIN2或CIN3的風(fēng)險(xiǎn)極低（80）。其風(fēng)險(xiǎn)較僅有細(xì)胞學(xué)陰性結(jié)果的女性低很多（77）。有3項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)對(duì)30-65歲女性進(jìn)行聯(lián)合篩查和單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查進(jìn)行了比較（81-83）。每一項(xiàng)試驗(yàn)的方案復(fù)雜，在評(píng)價(jià)HPV陽(yáng)性患者的方法上也有差別。在每一項(xiàng)試驗(yàn)中，第一輪檢測(cè)使用聯(lián)合篩查組發(fā)現(xiàn)高級(jí)別不典型增生的比例較高，而第二輪中后續(xù)單獨(dú)應(yīng)用細(xì)胞學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)低比例的癌。第一項(xiàng)試驗(yàn)表明在第二輪篩查中CIN3和癌檢出明顯降低，第2項(xiàng)試驗(yàn)表明第二輪篩查CIN3和癌的檢出率有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著下降，從0.03%至0%（81,82）。第三項(xiàng)研究未報(bào)道癌癥檢出比例的差異（83）。單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)宮頸腺癌的檢出情況不如宮頸鱗癌（84）。聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于發(fā)現(xiàn)宮頸腺癌及其癌前病變要由于單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查（85,86）。教育患者宮頸癌篩查的原理、局限、以及延長(zhǎng)篩查間隔的合理性，是非常重要的。?對(duì)21-29歲女性宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的最佳頻率是多久？?jī)H有少數(shù)研究專(zhuān)門(mén)針對(duì)21-29歲女性的篩查間隔進(jìn)行探討。一項(xiàng)模擬研究觀察20歲女性篩查10年以上的結(jié)局，預(yù)測(cè)如果這些女性每3年而不是每年篩查一次，她們接受的陰道鏡操作會(huì)減少一半，而終身的患癌風(fēng)險(xiǎn)僅有很小差異（0.69%vs0.33%）（66）。其他比較每隔1年、2年、3年篩查關(guān)系的文章與上述結(jié)論相似（87）。與每3年篩查一次相比，每2年一次相關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)幾乎沒(méi)有差異（每100,000位女性37例Vs每100,000位女性39例），但后者進(jìn)行更多陰道鏡操作（每100,000位女性176例Vs每100,000位女性134例）。英國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，20-39歲女性在其末次陰性結(jié)果的檢查后，間隔2年或3年篩查，其宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有差異（88）。每年篩查以投入巨大的花費(fèi)進(jìn)行檢查操作和治療，而僅使宮頸癌預(yù)防有微小提升，因此不應(yīng)采用。2年和3年篩查間隔在降低宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)方面相似，因此采用3年間隔方案需要的檢查更少，因此對(duì)于21-29歲女性應(yīng)每隔3年篩查一次。?對(duì)30-65歲女性宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的最佳頻率是多久？對(duì)30-65歲女性，建議每5年進(jìn)行一次聯(lián)合篩查。如果單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查，傳統(tǒng)或液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)均可，每3年一次。每年篩查不必進(jìn)行。與單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查相比，聯(lián)合篩查大的敏感性增加，可以發(fā)現(xiàn)更多CIN3（7,80）。然而特異性降低導(dǎo)致需要更多的隨訪檢查。到目前為止，每3年一次細(xì)胞學(xué)篩查所獲得癌癥發(fā)生率的減少仍是保健的標(biāo)準(zhǔn)方案，被認(rèn)為是可行的。與之相比，每5年一次的聯(lián)合篩查能輕微降低癌癥發(fā)病率，而篩查次數(shù)更少，隨診陰道鏡檢查更少。一項(xiàng)對(duì)7個(gè)歐洲研究的匯總分析報(bào)道，聯(lián)合篩查陰性之后6年，CIN3或癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為0.28%，而細(xì)胞學(xué)陰性3年后該風(fēng)險(xiǎn)為0.51%（80）。一項(xiàng)人群研究報(bào)道，331,818例接受聯(lián)合篩查的女性，在聯(lián)合篩查結(jié)果陰性后5年，宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)為0.016%，細(xì)胞學(xué)篩查陰性后3年，患癌率為0.018%（85）。美國(guó)衛(wèi)生保健研究和治療機(jī)構(gòu)（AgencyforhealthcareResearchandQuality）曾進(jìn)行癌癥、死亡和創(chuàng)傷的模型研究（經(jīng)陰道鏡評(píng)價(jià)）（87）。大范圍假設(shè)中設(shè)立3種獨(dú)立模型，每5年聯(lián)合篩查與每3年細(xì)胞學(xué)篩查相比，癌癥患者數(shù)、癌相關(guān)的死亡數(shù)、和陰道鏡檢查次數(shù)均相似，或更少（每1,000人終身癌癥患者6.23-7.39Vs5.98-8.97；死亡數(shù)1.10-1.3Vs0.95-1.55；626-907Vs416-1,090）。單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查可以作為聯(lián)合篩查的替代方案，在65歲之前，每3年一次持續(xù)進(jìn)行。過(guò)去數(shù)十年的研究顯示，組織的每年一次細(xì)胞學(xué)檢查的宮頸癌篩查項(xiàng)目，并沒(méi)有比間隔2年，或3年獲得更多的益處（88-91）。與在年輕女性中的發(fā)現(xiàn)一樣，模型研究顯示1年和3年間隔的篩查均產(chǎn)生低的宮頸癌發(fā)生率（66,87）。每3年一次的篩查其患癌率稍高，但相伴的陰道鏡操作的次數(shù)明顯較少。決策分析表明每3年一次細(xì)胞學(xué)篩查和每5年一次聯(lián)合篩查能在獲益和篩查負(fù)擔(dān)之間獲得最佳平衡（87）。ACS、ASCCP和ASCP共識(shí)會(huì)議回顧發(fā)現(xiàn)，在任何一個(gè)年齡組，前次細(xì)胞學(xué)檢查陰性建議其更改隨診間隔的高質(zhì)量資料尚不充分（7）。一項(xiàng)配伍的病例對(duì)照研究計(jì)算不同篩查間隔的浸潤(rùn)性宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，報(bào)告該風(fēng)險(xiǎn)不隨既往異常細(xì)胞檢查結(jié)果病史，或既往篩查正常結(jié)果的數(shù)目而改變（92）。?對(duì)某些特殊人群是否推薦其他篩查方案？觀察性研究發(fā)現(xiàn)，CIN與某些危險(xiǎn)因素相關(guān)。有下列危險(xiǎn)因素的女性可能需要更頻繁的宮頸細(xì)胞學(xué)篩查:aIV感染女性O(shè)免疫抑制女性（例如接受實(shí)體器官抑制患者）■宮內(nèi)暴露于乙烯雌酚的女性。既往曾因CIN2、CIN3或癌治療的患者美國(guó)CDC建議感染HIV女性應(yīng)在診斷HIV感染后第一年做2次細(xì)胞學(xué)篩查，之后每年一次（93）。CDC還建議，即使患者小于21歲，一但明確HIV感染即應(yīng)開(kāi)始細(xì)胞學(xué)篩查。這與ACS、ASCCP和ASCP的聯(lián)合指南有所不同。尚無(wú)研究或主要學(xué)會(huì)建議指導(dǎo)由于其他原因處于免疫抑制狀態(tài)女性的宮頸癌篩查方案。對(duì)這些患者常規(guī)行細(xì)胞學(xué)檢查，HPV檢測(cè)的特點(diǎn)尚不明確。對(duì)改組人群，從21歲開(kāi)始每年一次細(xì)胞學(xué)檢查應(yīng)該是合理的。既往曾因CIN2或以上病變治療的女性，在治療后的至少20年中，都有病變持續(xù)或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)薈萃分析表明有CIN2或以上病變治療病史的患者，在治療后20年內(nèi)發(fā)生浸潤(rùn)性宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加2.8倍（94）。由于該風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)于既往有CIN2或以上病變病史的患者，應(yīng)在最初治療后的20年中，堅(jiān)持進(jìn)行按年齡分組的常規(guī)篩查，即使超過(guò)65歲之后，仍應(yīng)繼續(xù)（7,58）。?多大年齡應(yīng)該停止篩查？對(duì)于既往篩查充分陰性且沒(méi)有CIN2或以上病史的患者，65歲以后應(yīng)停止各種形式的篩查。既往篩查結(jié)果充分陰性被定義為，在過(guò)去10年間，連續(xù)3次細(xì)胞學(xué)陰性，或2次聯(lián)合篩查陰性，最近的一次檢查在5年之內(nèi)。有CIN2、CIN3和AIS病史的女性，應(yīng)該在CIN2、CIN3和AIS自然消退或妥善治療后20年內(nèi)，持續(xù)進(jìn)行篩查，即便已經(jīng)超過(guò)65歲。65歲及以上的女性也會(huì)罹患宮頸癌，美國(guó)這個(gè)年齡段的女性在人群中占14.1%，宮頸癌的新發(fā)病例占19.5%（1,95）。與年輕女性一樣，大多數(shù)宮頸癌發(fā)生于未曾接受篩查或篩查不充分的婦女（96）。由于HPV感染后發(fā)生宮頸癌的中位時(shí)間為15-25年，對(duì)這個(gè)年齡段的女性篩查僅能預(yù)防極少數(shù)宮頸癌病例。模型研究表明，每3年一次細(xì)胞學(xué)篩查直到65歲，所繼續(xù)每3年一次篩查直到90歲，每1,000位婦女中能預(yù)防約1.6例癌癥和0.5例癌癥死亡（87）。如此微小的收獲將需要相當(dāng)?shù)拇鷥r(jià)，包括所需陰道鏡操作的增加。由于該年齡段婦女新感染病毒進(jìn)而進(jìn)展為癌的風(fēng)險(xiǎn)很小，故沒(méi)有必要進(jìn)行篩查，即便對(duì)有新性伴侶的女性也同樣。此外，該年齡組由于上皮細(xì)胞萎縮（一般為絕經(jīng)后）會(huì)另篩查變得復(fù)雜，容易導(dǎo)致假陽(yáng)性的細(xì)胞學(xué)篩查結(jié)果。一項(xiàng)研究指出，對(duì)于絕經(jīng)后女性，異常宮頸細(xì)胞學(xué)結(jié)果的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值非常低（97）。大多數(shù)陽(yáng)性的抹片結(jié)果未假陽(yáng)性，容易導(dǎo)致增加其他處理、焦慮和花費(fèi)。?對(duì)于全子宮切除術(shù)后的女性，合適應(yīng)停止篩查？對(duì)于已行全子宮切除，且既往沒(méi)有CIN2或異常病史的女性，常規(guī)的細(xì)胞學(xué)和HPV檢測(cè)應(yīng)停止；無(wú)論何種原因，都無(wú)需重新開(kāi)始。原發(fā)的陰道癌是最罕見(jiàn)的婦科惡性腫瘤（98）。已切除子宮且沒(méi)有CIN2及以上病變病史的患者發(fā)生陰道癌的風(fēng)險(xiǎn)很低。改組人群中，細(xì)胞學(xué)篩查發(fā)現(xiàn)異常的機(jī)會(huì)很小，該檢查的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值很低。一個(gè)匯總了19項(xiàng)研究資料的系統(tǒng)回顧研究，包括6,543例切除子宮且宮頸無(wú)CIN的患者，另有5,037例切除子宮患者有CIN3（99）。隨訪過(guò)程中，無(wú)CIN切除子宮的女性中，1.8%陰道細(xì)胞學(xué)篩查結(jié)果異常，活檢發(fā)現(xiàn)0.12%有陰道上皮內(nèi)瘤變。無(wú)癌癥病例。因?yàn)殛幍腊┑陌l(fā)生率很低，改組女性繼續(xù)行陰道細(xì)胞學(xué)檢查沒(méi)有效益，還會(huì)導(dǎo)致不便、焦慮和過(guò)度治療?；颊咴谇谐訉m前有重度上皮內(nèi)瘤樣病變者，術(shù)后多年，在陰道殘端可出現(xiàn)上皮內(nèi)瘤變復(fù)發(fā)，或發(fā)生癌（100,101）。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧針對(duì)既往CIN3的一組女性，14.1%病例中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞學(xué)異常結(jié)果，但活檢發(fā)現(xiàn)陰道上皮內(nèi)瘤變卻很少（1.7%）；僅有一例癌被報(bào)道，在子宮切除術(shù)后3年診斷（99）?；颊呷缫研腥訉m切除，但既往20年有CIN2或以上病變病史或曾患宮頸癌，則應(yīng)繼續(xù)篩查。HPV檢測(cè)在該人群中的作為尚不清楚。對(duì)仍保留宮頸或既往后CIN2及以上病變病史女性，建議其繼續(xù)篩查20年（59）。因此，在最初的治療后監(jiān)測(cè)后20年，每3年一次單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查，對(duì)子宮切除的患者是合理的。?單獨(dú)HPV檢測(cè)能否用作宮頸癌篩查？HPV檢測(cè)不能單獨(dú)被用于宮頸癌篩查。有幾項(xiàng)研究給出了初步數(shù)據(jù)，但隨訪資料尚不充分（86,102,103）。這些研究的第一輪資料顯示與單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查比較，單獨(dú)HPV檢測(cè)有一些益處，尤其是能提高CIN3檢出的敏感性。但其最主要的局限即，對(duì)于如何進(jìn)一步評(píng)價(jià)眾多得到HPV檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果，目前上不明確（7）。如果解決了這個(gè)缺陷，初始HPV篩查可能在未來(lái)更加重要，特別是因?yàn)榻诘南到y(tǒng)性回顧和大樣本的基于人群的觀察研究均提示，聯(lián)合篩查較單獨(dú)HPV檢測(cè)可能只有很少的優(yōu)勢(shì)（78,85）。?聯(lián)合檢查中細(xì)胞學(xué)ASCUS和HPV陰性女性，如何處理？聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果為細(xì)胞學(xué)ASCUS、HPV陰性的女性，CIN3的風(fēng)險(xiǎn)很低，建議從即刻起按其年齡段繼續(xù)常規(guī)篩查（表2）。該建議也是對(duì)2006ASCCP指南中關(guān)于宮頸癌篩查異常結(jié)果處理部分的修訂（59）。ASCUS的處理一直都存在諸多疑問(wèn)。常常一旦診斷即被處理，但事實(shí)上該結(jié)果代表診斷的不確定，混合了有鱗狀上皮內(nèi)瘤變患者及其他無(wú)病變的人群。HPV檢測(cè)是分流細(xì)胞學(xué)ASCUS的有效方法。HPV陰性人群，癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)非常低。在一項(xiàng)大樣本研究中，入組患者有ASCUS和HPV陰性者，CIN3的風(fēng)險(xiǎn)為0.28%（104）。在一項(xiàng)縱向隨訪研究中，CIN35年的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為0.54%（85）。而單獨(dú)細(xì)胞學(xué)陰性女性5年CIN3的風(fēng)險(xiǎn)為0.36%。?聯(lián)合篩查中細(xì)胞學(xué)陰性HPV陽(yáng)性女性，如何處理？聯(lián)合篩查中的一個(gè)重要問(wèn)題就是對(duì)細(xì)胞學(xué)陰性但HPV陽(yáng)性人群的咨詢(xún)和治療。最近的一項(xiàng)研究報(bào)道，30歲以上女性出現(xiàn)該結(jié)果者占3.7%（85）。這組人中嚴(yán)重病變的風(fēng)險(xiǎn)很小。對(duì)進(jìn)行了1-16年的隨訪的11項(xiàng)前瞻性研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)，改組人群12個(gè)月發(fā)生CIN3的風(fēng)險(xiǎn)為0.8-4.1%（7）。癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)低，故對(duì)改組人群進(jìn)行陰道鏡檢查診斷是一種欠佳的選擇。30歲或以上女性，如細(xì)胞學(xué)陰性HPV陽(yáng)性，應(yīng)依照下列兩種途徑之一進(jìn)行處理：.12個(gè)月內(nèi)重復(fù)聯(lián)合檢測(cè)。如果重復(fù)的細(xì)胞學(xué)檢查為L(zhǎng)SIL或更高級(jí)病變，或HPV仍為陽(yáng)性，應(yīng)建議患者行陰道鏡。反之，患者應(yīng)回到常規(guī)篩查程序（圖1）。.即刻行針對(duì)HPV16，或HPV16/18的HPV分型檢測(cè)。HPV16或HPV16/18陽(yáng)性患者應(yīng)轉(zhuǎn)診直接行陰道鏡。HPV16或HPV16/18檢測(cè)陰性者，應(yīng)在12個(gè)月時(shí)重復(fù)聯(lián)合篩查，對(duì)其結(jié)果的處理如上（圖2）。表2.篩查結(jié)果處理：宮頸癌的篩查方法：美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)、美國(guó)陰道鏡和宮頸病理協(xié)會(huì)、美國(guó)臨床病理協(xié)會(huì)聯(lián)合建議篩查方法 結(jié)果 處理細(xì)胞學(xué)篩查細(xì)胞學(xué)陰性或ASCUS3年時(shí)重復(fù)篩查和HPV陰性其他情況 參照ASCCP指南聯(lián)合篩查細(xì)胞學(xué)陰性、HPV陰性5年重復(fù)篩查或ASCUS和HPV陰性細(xì)胞學(xué)陰性或HPV陽(yáng)選項(xiàng)1：12月聯(lián)合篩查隨診選項(xiàng)2：HPV16或HPV16/18分型檢測(cè)?如HPV16或HPV16/18陽(yáng)性，建議陰道鏡；?如HPV16或HPV16/18陰性，12月聯(lián)合篩查隨診其他情況參照ASCCP指南其他情況5年時(shí)常規(guī)聯(lián)合檢查w陰道鏡口圖1.聯(lián)合檢查中細(xì)胞學(xué)陰性、HPV陽(yáng)性患者的處理——選擇之1。(SaslowD,SolomonD,LawsonHW,KillackeyM,KulasingamSL,CainJ,etal.AmericanCancerSociety,AmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology,andAmericanSocietyforClinicalPathologyscreeningguidelinesforthepreventionandearlydetectionofcervicalcancer.CACancerJClin.2012;62(3):147-72.)縮寫(xiě)：ASCUS指意義未明的非典型鱗狀上皮細(xì)胞；HPV，人乳頭瘤病毒；1$工，低度上皮內(nèi)瘤變。

圖2.細(xì)胞學(xué)陰性和HPV陽(yáng)性結(jié)果的處理——選擇之2。((SaslowD,SolomonD,LawsonHW,KillackeyM,KulasingamSL,CainJ,etal.AmericanCancerSociety,AmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology,andAmericanSocietyforClinicalPathologyscreeningguidelinesforthepreventionandearlydetectionofcervicalcancer.CACancerJClin.2012;62(3):147-72.)沒(méi)有研究直接對(duì)比HPV陽(yáng)性細(xì)胞學(xué)陰性患者的不同處理方法。隊(duì)列研究結(jié)果為重復(fù)聯(lián)合試驗(yàn)提供了合理性，其結(jié)果表明大多數(shù)一過(guò)性感染將在12個(gè)月內(nèi)被清除。一項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道，HPV陽(yáng)性細(xì)胞學(xué)陰性患者中，60%清除感染的中位時(shí)間為6個(gè)月（25）。一項(xiàng)獨(dú)立的隊(duì)列研究報(bào)道67%患者在1年內(nèi)清除HPV（29）。對(duì)于1年仍持續(xù)HPV感染的而患者，在30個(gè)月內(nèi)會(huì)有21%發(fā)展為CIN2或更高級(jí)別的病變。1年重復(fù)聯(lián)合檢查，則大多數(shù)一過(guò)性感染HPV并沒(méi)有致癌高危因素的患者能有足夠的時(shí)間清除HPV感染，并確定一小部分人為癌前病變高?；颊撸栊嘘幍犁R檢查。FDA批準(zhǔn)被用于聯(lián)合篩查的高危型HPV檢測(cè)不能區(qū)分患者存在13-14種亞型中的那些亞型。FDA批準(zhǔn)的試驗(yàn)可以特異性區(qū)分HPV16或HPV16/18。這些檢測(cè)能被用于確定，聯(lián)合篩查陽(yáng)性患者的HPV是否是16或18亞型。如果發(fā)現(xiàn)HPV16或18,數(shù)年內(nèi)CIN3的風(fēng)險(xiǎn)接近10%，如此風(fēng)險(xiǎn)足以需要進(jìn)行陰道鏡評(píng)價(jià)（18,105,106）。這些檢查在HPV陽(yáng)性細(xì)胞學(xué)陰性的患者可以作為處理的一種選擇，如果陽(yáng)性，建議患者立即行陰道鏡。如果結(jié)果陰性，1年后重復(fù)聯(lián)合篩查（因?yàn)槠渌麃喰筒《舅碌娘L(fēng)險(xiǎn)仍然存在），其結(jié)果的處理見(jiàn)圖2（107）。?注射HPV疫苗后應(yīng)改變宮頸癌篩查的方案嗎？